Metabolismo de lípidos

Lic. Sburlati, LauraLic. Castiñeyras, Sofía

RepasemosRepasemosEstructura de los lípidosEstructura de los lípidos

COLESTEROLCOLESTEROL

COLESTEROL ÉSTERCOLESTEROL ÉSTER

HO

OOCC(CH(CH22))nn

OO

HH33CC

Estructura de los LípidosEstructura de los Lípidos

CC

CC OO

HH

HH

CC

HH

TRIGLICÉRIDOSTRIGLICÉRIDOS

CC1414-C-C2222 C C88-C-C1212, <C, <C88

PUFA en posición PUFA en posición

CC

CC OO

HH

HH

CC

HH

OO

OO

CC (CH(CH22))nn

OO

CHCH33

CC (CH(CH22))nn

OO

CHCH33

PP O RO R

OO

FOSFOLÍPIDOSFOSFOLÍPIDOS

HHHH

HH HH

OO

OO

OO

CC (CH(CH22))nn

OO

CHCH33

CC (CH(CH22))nn

OO

CHCH33

CC (CH(CH22))nn

OO

CHCH33

R = colina, serina, R = colina, serina, etanolamina, inositoletanolamina, inositol

Digestión y Absorción de los Lípidos

Eventos LuminalesEventos Luminales Eventos MucososEventos Mucosos

EmulsificaciónEmulsificación

LipólisisLipólisis

SolubilizaciónSolubilizaciónMicelarMicelar

DifusiónDifusión

CaptaciónCaptación

ResíntesisResíntesislipídicalipídica

Formación deFormación dequilomicromesquilomicromes

Secreción a linfaSecreción a linfa

• BOCA : Lipasa lingual (hidroliza AG de cadena corta en posición 3)

• ESTÓMAGO: Lipasa Gástrica (hidroliza AG de cadena corta y media en posición 3)(importante en niños)

Lipasa lingual

• INTESTINO DELGADO Secretina Secreción de electrolitos y líquidos pancreáticos

Colecistoquinina Contracción Vesícula biliar BILIS Páncreas Secreción de Enzimas

Lipasa Pancreática

Sales biliares

Enzimas digestivas del ID

- lipasa : Ataca uniones éster de posición 1 y 3 de los AG dejando monoglicéridos esterificados en 2.

Isomerasa : Convierte el 2-MAG en 1-MAG.

Fosfolipasa A2: Actúa sobre el C2 del glicerofosfolípido.

Colesterolesterasa: Actúa sobre ésteres de colesterol.

Función de las sales biliares

• Actúan como detergentes

• Disminuyen la tensión superficial emulsión de grasas formación de partículas coloidales MICELAS

• Favorecen la acción de la lipasa

• Favorecen la absorción de vitaminas

• Acción colerética (estimulan la producción de bilis)

Síntesis de triglicéridos en el enterocitoSíntesis de triglicéridos en el enterocito

AG LIBRESAG LIBRES MONOGLICÉRIDOS MONOGLICÉRIDOS

Acil-CoAAcil-CoA MG y DGMG y DG

aciltransferasasaciltransferasas

Glicerol-PGlicerol-P

ÁcidoÁcidoFosfatíficoFosfatífico DGDG TRIGLICÉRIDOSTRIGLICÉRIDOS

Acil-CoAAcil-CoAsintasasintasa

Mientras la vía AGL-MG ocurre post-ingesta en Mientras la vía AGL-MG ocurre post-ingesta en el RE liso, la vía del ácido fosfatídico pre- el RE liso, la vía del ácido fosfatídico pre- domina en ayuno en el RE rugosodomina en ayuno en el RE rugoso

GlucosaGlucosaLISO-FLLISO-FL

Síntesis de fosfolípidos y ésteresSíntesis de fosfolípidos y ésteresde colesterol en el enterocitode colesterol en el enterocito

AG LIBRES COLESTEROLAG LIBRES COLESTEROL

Acil-CoAAcil-CoA CEasaCEasa

ACAT ACAT

FOSFOLÍPIDOSFOSFOLÍPIDOS

ÉSTERES DE ÉSTERES DE COLESTEROLCOLESTEROL

Acil-CoAAcil-CoAsintasasintasa

LISO-FLLISO-FL

LFATLFAT

Estas son las vías predominantes post-ingesta Estas son las vías predominantes post-ingesta de alimentosde alimentos

Formación de quilomicrones yFormación de quilomicrones ytraspaso a la linfatraspaso a la linfa

Lipoproteínas de mayor tamaño y menor densidadLipoproteínas de mayor tamaño y menor densidadcompuestas de lípidos de absorción intestinalcompuestas de lípidos de absorción intestinal

Composición:Composición: 98% lípidos98% lípidos, resto proteínas, resto proteínasTriglicéridos 88%>>> FL, ColE, ColLTriglicéridos 88%>>> FL, ColE, ColL Apolipoprot.: B48, A-I, A-IV, CII, EApolipoprot.: B48, A-I, A-IV, CII, E

Síntesis en RE rugoso golgi ves. secretoras Síntesis en RE rugoso golgi ves. secretoras Secreción a intersticio y paso a linfáticos Secreción a intersticio y paso a linfáticos intestinales conducto torácico sangreintestinales conducto torácico sangre

TriglicéridosTriglicéridos

DiglicéridosDiglicéridos

LipasasLipasas

AG LibresAG LibresLUMENLUMENINTESTINALINTESTINAL

ENTEROCITOENTEROCITO

LINFALINFA

Captación de ácidos grasos libresCaptación de ácidos grasos libresy monoglicéridos por el epitelio intestinaly monoglicéridos por el epitelio intestinal

DIFUSIONDIFUSIONPASIVAPASIVA

TRANSPORTETRANSPORTEACTIVOACTIVO

QUILOMICRONESQUILOMICRONESTriglicéridosTriglicéridos

Captación intestinal de colesterolCaptación intestinal de colesterol

DIETADIETAÉsteres de Ésteres de colesterolcolesterol

QUILOMICRONESQUILOMICRONES

BILISBILIS

ColesterolColesterol

ColesterolColesterol

ColesterolColesterol

ENTEROCITOENTEROCITO

HECESHECES

LINFALINFAABCsABCs

13

DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LIPIDOS DE LA DIETA

1) Las sales biliares emulsionan las Grasas formando micelas.

4) Los TAG son incorporados con colesterol y Apolipoproteínas en los QUILOMICRONES.

5) Los QUILOMICRONES viajan por el Sistema Linfático y el Torrente sanguíneo hacia los Tejidos.

6) La Lipoproteínlipasa activada por apo-C en los capilares convierten los TAG en AG y Glicerol.

7) Los AG entran a la célula.

8) Los AG son Oxidados como combustible o re-esterificados para almacenamiento.

2) Lipasas intestinales degradan los Triglicéridos

3) Los Ácidos Grasos y otros productos de la digestión son tomados por la mucosa intestinal y convertidos en TAG.

ESTRUCTURA DE UN QUILOMICRON

Apolipoproteinas

FosfolípidosTriglicéridos yEsteres de colesterol

Colesterol

TAG TAG

TAG

Músculo cardiaco y esquelético, glándula mamaria lactante y tejido adiposo ; enzima lipoproteína lipasa

Convierte los triacilgliceroles de los quilomicrones en ácidos grasos y glicerol

La lipoproteína lipasa se activa cuando se une a la apoproteina de los quilomicrones

El glicerol no puede ser utilizado por el adipocito no tienes la enzima glicerol quinasa

El hígado ; convierte el glicerol en glicerol-3-fosfato por la enzima glicerol quinasa

El adipocito obtiene el glicerol -3-fosfato de la DHAP (intermediario glucolítico)

Biosíntesis de triglicéridos

Glicerol quinasa

Acil transferasa

Fosfatasa

Acil transferasa

Acil transferasa

Biosíntesis de ácidos grasos

La biosíntesis de ácidos grasos (lipogénesis) tiene lugar en el CITOSOL.

Es un proceso endergónico: Utiliza ATP

Consume equivalentes de reducción : NADPH

Es muy activa en hígado, glándula mamaria

Interviene un complejo multienzimático: Ácido graso sintasa

Los ácidos grasos se sintetizan a partir de acetil-CoA proveniente principalmente de H. de C y en menor proporción aminoácidos.

La Acetil-CoA que se produce en mitocondria debe estar disponible en citosol

La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA.

El citrato es el compuesto que permite disponer de Acetil-CoA en citosol

REACCION Y REGULACIÓN DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA

Acetil-CoA

Acetil-CoA carboxilasa

Malonil-CoA

+ + H+

Acetil-CoA carboxilasa

biotina

Dímero Forma filamentosa

Citrato

InactivaActiva

Ac.G. de cadena larga

Ocurre una carboxilación que utiliza HCO3- como fuente de CO2.

Interviene la enzima acetil-CoA carboxilasa que usa biotina como coenzima.

Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac. Grasos.

ATP ADP + Pi

HCO3-

22

ESQUEMA GENERAL DE LA BIOSÍNTESIS DE PALMITATO

MALONIL CoA PALMITOIL CoA

23

Transferasa –Transferasa-Sintetasa-Reductasa- Deshidratasa-Reductasa-

Esterasa

NADPH2NADPH2

VÍA DE LAS PENTOSAS

elongación

SISTEMA DE LA ÁCIDO GRASO SINTETASA

COMPLEJO: ADICIÓN SUCESIVA DE 2C AL EXTREMO CARBOXILO DEL ACILO EN CRECIMIENTO

CADA ADICIÓN REQUIERE MALONIL-COA Y LA LIBERACIÓN DE CO2 ESTA DECARBOXILACION PROVEE LA ENERGÍA PARA LA UNION C-C.

COMPLEJO: ADICIÓN SUCESIVA DE 2C AL EXTREMO CARBOXILO DEL ACILO EN CRECIMIENTO

CADA ADICIÓN REQUIERE MALONIL-COA Y LA LIBERACIÓN DE CO2 ESTA DECARBOXILACION PROVEE LA ENERGÍA PARA LA UNION C-C.

ESQUEMA DE LA REGULACION DE LA BIOSINTESIS

Citrato

Acetil-CoA

Malonil-CoA

Palmitoil-CoA

Citrato liasa

Acetil-CoA carboxilasa

- Glucagón, Adrenalina

+

+

Insulina

Carnitina Aciltransferasa I

-

BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS MONOINSATURADOS

Estearil-CoA (18)C

Oleil-CoA (18:1 9)C

Palmitoil-CoA (16)C

Palmitoleil-CoA (16:1 9)C

AGM se sintetizan en el REL

Intervienen desaturasas

Se forma una doble ligadura entre el C9 y el C10

O2 2H2O

NADPH NADP

O2 2H2O

NADPH NADP

Hidrólisis de TAG en acidos Hidrólisis de TAG en acidos grasos libres y glicerol.grasos libres y glicerol.

Enzima LHSEnzima LHS

Tejido AdiposoTejido Adiposo

GlicerolGlicerolAc. grasoAc. graso

Ac. Graso + AlbúminaAc. Graso + Albúmina

LIPASA HORMONO-SENSIBLE: LIPASA HORMONO-SENSIBLE: regulaciónregulación

• En el ayunoayuno, el glucagon promueve la actividad de la lipasa hormono sensible (LHS), al igual que la adrenalina hace lo propio en la contracción muscularcontracción muscular.

• En la saciedadsaciedad, la insulina induce la fosfodiesterasa disminuyendo los niveles de AMPc, de allí que su actividad sea antilipolíticaantilipolítica. 27

28

Utilizacion del GlicerolUtilizacion del Glicerol Ácido GrasoÁcido Graso

Vía glucolíticaVía glucolíticaVía glucolíticaVía glucolíticaGluconeogénesisGluconeogénesisGluconeogénesisGluconeogénesis

Beta OxidaciónBeta Oxidación

BETA-OXIDACIÓN:BETA-OXIDACIÓN:

• DEFINICIÓN:• Es la degradación de los ácidos grasos

con la finalidad de obtener energía química…

• LOCALIZACIÓN TISULAR:

• Hígado, riñón, tejido adiposo, músculo esquelético; corazón; suprarrenales.

• LOCALIZACIÓN CELULAR:

• Matriz mitocondrial.30

31

B- OXIDACIÓNB- OXIDACIÓN

CONSTA DE 3 PASOS:CONSTA DE 3 PASOS:

B- OXIDACIÓNB- OXIDACIÓN

CONSTA DE 3 PASOS:CONSTA DE 3 PASOS:

BETA OXIDACIÓN:BETA OXIDACIÓN:

1.1. ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO:ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO:

Membrana externa mitocondrial

CO.OH + ATP + CoA.SH

CO.S.CoA + AMP + PPi 2 Pi

1.1. ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO:ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO:

Membrana externa mitocondrial

CO.OH + ATP + CoA.SH

CO.S.CoA + AMP + PPi 2 Pi

32

TíoquinasaTíoquinasa

HH22OOAcil CoAAcil CoA PirofosfatasaPirofosfatasa

IRREVERSIBLEIRREVERSIBLE

33

CITOSOLCITOSOL MEMBRANA MEMBRANA INTERNAINTERNA

MATRIZMATRIZ

II IIIICarnitina Carnitina acil acil transferasatransferasa

ACIL-S-ACIL-S-CoACoA

ACIL-S-ACIL-S-CoACoA

CoA-SHCoA-SH CoA-SHCoA-SH

2. ENTRADA DEL ÁCIDO GRASO ACTIVADO A LA 2. ENTRADA DEL ÁCIDO GRASO ACTIVADO A LA MITOCONDRIA:MITOCONDRIA:

Malonil CoAMalonil CoA

--

34

3. β-oxidación3. β-oxidación

Los ácidos grasos son procesados Los ácidos grasos son procesados

por 5 etapas cíclicas.por 5 etapas cíclicas.

Se remueven 2 carbonos por cicloSe remueven 2 carbonos por ciclo

Se produce una molécula de Acetil-Se produce una molécula de Acetil-CoA en cada ciclo.CoA en cada ciclo.

El acetil-CoA producido entra en el El acetil-CoA producido entra en el ciclo de Krebs para producir energía. ciclo de Krebs para producir energía.

3. β-oxidación3. β-oxidación

Los ácidos grasos son procesados Los ácidos grasos son procesados

por 5 etapas cíclicas.por 5 etapas cíclicas.

Se remueven 2 carbonos por cicloSe remueven 2 carbonos por ciclo

Se produce una molécula de Acetil-Se produce una molécula de Acetil-CoA en cada ciclo.CoA en cada ciclo.

El acetil-CoA producido entra en el El acetil-CoA producido entra en el ciclo de Krebs para producir energía. ciclo de Krebs para producir energía.

3. BETA OXIDACIÓN:3. BETA OXIDACIÓN: BALANCE ENERGÉTICO DEL PALMITATOBALANCE ENERGÉTICO DEL PALMITATO

36

¿Cuántos ATP se ganan por oxidación ¿Cuántos ATP se ganan por oxidación del palmitato (16 C)?:del palmitato (16 C)?:

• Son necesarias 7 vueltas para oxidar completamente al ácido graso;

• Por cada vuelta al ciclo se ganan 5 ATPs por reoxidación, en cadena respiratoria, del NADH y del FADH2 ;

• Como se dan 7 vueltas para la degradación, en total se ganan 35 ATPs;

• Se obtienen 8 moléculas de acetil CoA;• Por cada molécula de acetil CoA que entra

al CTC, se ganan 12 ATPs (8 x 12= 96);

• Son necesarias 7 vueltas para oxidar completamente al ácido graso;

• Por cada vuelta al ciclo se ganan 5 ATPs por reoxidación, en cadena respiratoria, del NADH y del FADH2 ;

• Como se dan 7 vueltas para la degradación, en total se ganan 35 ATPs;

• Se obtienen 8 moléculas de acetil CoA;• Por cada molécula de acetil CoA que entra

al CTC, se ganan 12 ATPs (8 x 12= 96); 37

BALANCE ENERGÉTICO DE LA BALANCE ENERGÉTICO DE LA BETA-OXIDACIÓN:BETA-OXIDACIÓN:

• 35 ATP (7 ciclos) + 8 Acetil-CoA

• 8 x 12 = 96 ATP (CTC) Total: 131 ATP;

• 131 – 2 ATP (gastado en la activación

del ácido graso) = 129 ATPs;

La oxidación del palmitato,

generará 129 moléculas de ATP

por la beta oxidación 38

La oxidación del palmitato, generará 129 La oxidación del palmitato, generará 129 moléculas de ATP por la beta oxidación…moléculas de ATP por la beta oxidación…

Diferencias de sintesis y degradacion de acidos grasos

Degradación• Se produce en matriz

mitocondrial.

• Enzimas degradativas no asociadas

• El acil Coa, se acorta en unidades de 2 carbonos que se liberan con acetil CoA

Síntesis• Se produce en el citosol

• Enzimas de sintesis agrupadas en el complejo Acido graso sintetasa.

• Se sintetiza a partir de AcetilCoA, provenientes del malonil CoA.

39

40

Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil-Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil-CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs.CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs.

Para esto es necesaria la presencia de Para esto es necesaria la presencia de oxalacetatooxalacetato (1er (1er

intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este

es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas

mediante una vía alternativa en la que se producen mediante una vía alternativa en la que se producen

“Cuerpos Cetónicos”“Cuerpos Cetónicos”

Estos compuestos se forman principalmente en el Estos compuestos se forman principalmente en el

hígadohígado, a partir de acetil-CoA mediante una serie de , a partir de acetil-CoA mediante una serie de

etapas.etapas.

Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil-Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil-CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs.CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs.

Para esto es necesaria la presencia de Para esto es necesaria la presencia de oxalacetatooxalacetato (1er (1er

intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este

es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas

mediante una vía alternativa en la que se producen mediante una vía alternativa en la que se producen

“Cuerpos Cetónicos”“Cuerpos Cetónicos”

Estos compuestos se forman principalmente en el Estos compuestos se forman principalmente en el

hígadohígado, a partir de acetil-CoA mediante una serie de , a partir de acetil-CoA mediante una serie de

etapas.etapas.

ACETIL COAACETIL COA

CITRATOCITRATO

ISOCITRATOISOCITRATO

ALFA-CETO ALFA-CETO GLUTARATOGLUTARATO

SUCCINIL COASUCCINIL COA

SUCCINATOSUCCINATO

FUMARATOFUMARATO

OXALACETATOOXALACETATO

CICLO DE CICLO DE KREBSKREBS

MALATOMALATO

GLUCOSAGLUCOSA

CUERPOS CUERPOS CETÓNICOSCETÓNICOS

NADHNADH22

Cuerpos Cetónicos• 1 Formación del acetoacetil-CoA:

– Se unen 2 moléculas de Acetil-CoA– Enzima: Tiolasa– Producto: Acetoacetil-CoA

• Formación del 3-OH-3-metilglutaril-CoA– Reacciona el acetoacetil-CoA con otro Acetil-CoA.– Enzima:3-OH-3-metilglutaril-CoA sintasa– Producto: 3-OH-3-metilglutaril-CoA

• 1 Formación del acetoacetil-CoA:– Se unen 2 moléculas de Acetil-CoA– Enzima: Tiolasa– Producto: Acetoacetil-CoA

• Formación del 3-OH-3-metilglutaril-CoA– Reacciona el acetoacetil-CoA con otro Acetil-CoA.– Enzima:3-OH-3-metilglutaril-CoA sintasa– Producto: 3-OH-3-metilglutaril-CoA

42

Cuerpos CetónicosB-hidroxibutirato, Acetoacetato,Acetona. 2 acetil CoA Acetoacetil CoA

+ Acetil CoA

3-hidroxi-3-metilglutarilCoA (HMGCoA)

Acetil Coa Acetoacetato

43

AcetoacetatoAcetoacetato

B-hidroxibutiratoB-hidroxibutirato

AcetonaAcetona

44

El Hígado es el principal productor ya que El Hígado es el principal productor ya que posee todas las enzimas necesarias. Es posee todas las enzimas necesarias. Es incapaz de usarlos como combustible.incapaz de usarlos como combustible.

Los órganos que los usan son: Los órganos que los usan son: cerebrocerebro, , músculomúsculo esqueléticoesquelético, , corazóncorazón y otros. y otros.

Solo se usan como fuente de energía en Solo se usan como fuente de energía en situaciones metabólicas especiales. Ej: situaciones metabólicas especiales. Ej: Diabetes, ayuno prolongado.Diabetes, ayuno prolongado.

El aumento de estos provocaEl aumento de estos provoca Acidosis MetabólicaAcidosis Metabólica

Utilización de los cuerpos cetónicosUtilización de los cuerpos cetónicos

454545

Formación y exportación de cuerpos Formación y exportación de cuerpos cetónicos (hígado)cetónicos (hígado)

Los Los cuerpos cetónicos cuerpos cetónicos se forman y exportan se forman y exportan desde el Hígado.desde el Hígado.

En condiciones de baja energía, el oxalacetato En condiciones de baja energía, el oxalacetato se deriva hacia la se deriva hacia la GluconeogénesisGluconeogénesis,, para para liberar glucosa a la sangre.liberar glucosa a la sangre.

El El ciclo de Krebsciclo de Krebs trabaja muy lentamente en el trabaja muy lentamente en el HígadoHígado..

Acetoacetato y Acetoacetato y --hidroxibutirato exportados hidroxibutirato exportados como energía para: corazón, como energía para: corazón, músculo, riñón y cerebro.músculo, riñón y cerebro.

Glucosa exportada Glucosa exportada como combustible como combustible para cerebro y otros para cerebro y otros tejidos.tejidos.

46

CETÓLISIS:CETÓLISIS:

DEFINICIÓN:DEFINICIÓN:

Es la degradación de cuerpos cetónicos, Es la degradación de cuerpos cetónicos, con fines energéticos…con fines energéticos…

LOCALIZACIÓN TISULAR:LOCALIZACIÓN TISULAR:

Músculo esquelético, cardíaco y riñónMúsculo esquelético, cardíaco y riñón

SNC adaptación en inaniciónSNC adaptación en inanición

LOCALIZACIÓN CELULAR;LOCALIZACIÓN CELULAR;

MATRIZ MITOCONDRIALMATRIZ MITOCONDRIAL

METABOLISMO DEL AYUNOMETABOLISMO DEL AYUNO::

• Durante las dos primeras semanas de ayuno, el músculo utiliza los ácidos grasos del adiposo y los cuerpos cetónicos del hígado como combustibles.

• Durante las dos primeras semanas de ayuno, el músculo utiliza los ácidos grasos del adiposo y los cuerpos cetónicos del hígado como combustibles.

METABOLISMO DEL AYUNOMETABOLISMO DEL AYUNO::

• Después de tres semanas, el músculo reduce el consumo de cuerpos cetónicos y oxida ácidos grasos en forma exclusiva.

• De esta manera, aumenta la concentración de cuerpos cetónicos en sangre que son aprovechados por el cerebro...

• Después de tres semanas, el músculo reduce el consumo de cuerpos cetónicos y oxida ácidos grasos en forma exclusiva.

• De esta manera, aumenta la concentración de cuerpos cetónicos en sangre que son aprovechados por el cerebro...