lic. y prof. cs biol – lic. biotecnologÍa qca. biolÓgica programa analitico y/o de examen...
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LIC. Y PROF. CS BIOL – LIC. BIOTECNOLOGÍA LIC. Y PROF. CS BIOL – LIC. BIOTECNOLOGÍA QCA. BIOLÓGICA QCA. BIOLÓGICA
PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN
Bolilla 6Bolilla 6 METABOLISMO DE LÍPIDOS I•Cuerpos cetónicos.
Bolilla 7Bolilla 7 METABOLISMO DE LÍPIDOS II
•Metabolismo de lípidos II. •Biosíntesis de ácidos grasos saturados. Regulación. Requerimiento energético. Elongación de ácidos grasos.
•Desaturación de ácidos grasos. Acidos grasos esenciales. •Biosíntesis de triacilglicéridos, fosfoglicéridos: precursores y enzimas. •Metabolismo del colesterol. Regulación. Excreción.
CUERPOS CETONICOSCUERPOS CETONICOS
ACETONA ACETOACETATO
D-3-HIDROXIBUTIRATO
•¿Dónde se sintetizan? En mitocondrias de hígado
•¿A partir de qué precursor? A partir de Acetil-CoA
•¿Qué tipo de moléculas son?
CETOGÉNESIS¿Qué es la CetogénesisCetogénesis? ?
Es el proceso de síntesis de los Cuerpos Cetónicos
Es una vía alternativa catabólica para degradar los restos acetilos (Acetil-CoA) provenientes de la degradación de los ácidos grasos
(Mitocondrias) (Hígado)
CETOGENESISCETOGENESIS
¿Cuándo ocurre? De manera permanente en concentraciones bajas
Cuando hay Acetil-CoA disponible proveniente de la degradación de los Ac. Grasos
Para que Acetil-CoA sea oxidado en el Ciclo de Krebs es necesaria la presencia de Oxalacetato (1er intermediario del ciclo de Krebs)
Si la cantidad de Oxalacetato es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas en la síntesis de los Cuerpos Cetónicos: Acetona, Acetoacetato y 3-Hidroxi-butirato
¿Puede haber una sobre-producción (altas concentraciones de Cuerpos
Cetónicos)?En situaciones metabólicas especiales -ayuno prolongado
-diabetes mal controlada-dieta muy rica en grasas
Debido a una excesiva producción de Acetil-CoA e insuficiente Oxalacetato en el Ciclo de Krebs
¿Qué destino tienen los Cuerpos Cetónicos?
Son transportados por sangre a tejidos extrahepáticos : cerebro, corazón, músculo Allí son utilizados como fuente de energía: se degradan en mitocondrias dando Acetil-CoA que se oxida por Ciclo de Krebs
CETOGENESISCETOGENESIS
UTILIZACIÓN DE UTILIZACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOSCUERPOS CETÓNICOS
Utilización de D-3-Hidroxibutirato como combustible
Ocurre en tejidos extrahepáticos(cerebro, músculo, corazón)
El hígado es el principal productor de C. Cetónicos pero es incapaz de usarlos como combustible
Ciclo deKrebs
Ausente en hígado
Formación y exportación de Formación y exportación de Cuerpos Cetónicos Cuerpos Cetónicos
desde el Hígadodesde el Hígado
Diabetes no tratada dieta estrictaayuno
Gluconeogénesis
Ciclo de krebs
Cetogénesis
Acetoacetato y de D-3-Hidroxibutirato en sangre
pH sanguíneoprovoca
ACIDOSIS ó CETOSIS
LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008)
Cuerpos CetónicosCuerpos Cetónicosen el Ayunoen el Ayuno
LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008)
Los Cuerpos Cetónicos Los Cuerpos Cetónicos como fuente de energía como fuente de energía
para el cerebropara el cerebro
Relación con el estado Relación con el estado nutricionalnutricional
LIC. Y PROF. CS BIOL – LIC. BIOTECNOLOGÍA LIC. Y PROF. CS BIOL – LIC. BIOTECNOLOGÍA QCA. BIOLÓGICA QCA. BIOLÓGICA
PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN
Bolilla 7Bolilla 7 METABOLISMO DE LÍPIDOS II
•Metabolismo de lípidos II. •Biosíntesis de ácidos grasos saturados. Regulación. Requerimiento energético. Elongación de ácidos grasos.
•Desaturación de ácidos grasos. Acidos grasos esenciales. •Biosíntesis de triacilglicéridos, fosfoglicéridos: precursores y enzimas. •Metabolismo del colesterol. Regulación. Excreción.
CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH
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8 ACETIL-CoA
DEGRADACIÓN DE ACIDOS GRASOS DEGRADACIÓN DE ACIDOS GRASOS Esquema general de la -oxidación de
Ac. PalmíticoRepasemos……Repasemos……
1º Vuelta de -oxidación de ácido palmítico (16C)
Repasemos……Repasemos……
Repasemos……Repasemos……
Degradación de Acidos GrasosDegradación de Acidos GrasosInterrelación con Interrelación con el Ciclo de Krebsel Ciclo de Krebsy Cadena Respiratoriay Cadena Respiratoria
1)- -Oxidación del AG y formación de Acetil-CoA
2)-Los restos acetilos se oxidanen el Ciclo de Krebs
3)- Los NADH y FADH2 se oxidan en la Cadena Respiratoria generando ATP
SÍNTESIS DEGRADACIÓN
Activa Tras comidas, situación post-prandial
Ayuno y ejercicio prolongado
Principales tejidos implicados Hígado y tejido adiposo Músculo e hígado
Zona Citosol MitocondriaProducto de 2C Acetil-CoA Acetil-CoA
Transportador de Ácido Graso activo Unido a ACP Unido a CoA
Enzimas Complejo multienzimático Ácido Graso Sintasa
Probablemente no asociadas
Oxidante NADPH NAD+ y FAD
Control alostéricoEl citrato activa la acetil-
CoA carboxilasa, el palmitoil-CoA la inhibe.
Malonil-CoA inhibe la carnitina-acil-transferasa
I
Control hormonal
La insulina activa la acetil-CoA carboxilasa, la
adrenalina y el glucagón la inhiben.
La adrenalina y el glucagón activan la lipasa,
la insulina la inhibe
Producto Palmitato. Acetil CoA
Repasemos……Repasemos……
La Acetil-CoA proveniente de hidratos de carbono y aminoácidos es utilizada para la síntesis de ácidos grasos
Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito (TAG)
Cuando la ingesta supera las necesidades celulares
Biosíntesis de ácidos grasos (palmítico) Biosíntesis de ácidos grasos (palmítico) Características generales Características generales
La biosíntesis de ácidos grasos (lipogénesis) de hasta 16 átomos de C tiene lugar en el CITOSOL
Es un proceso endergónico: Utiliza ATP
Consume equivalentes de reducción : NADPH (de Vía de las Pentosas)
Es muy activa en hígado, gl. mamaria en lactancia, tejido adiposo
Comienza a sintetizarse a partir del C 16 y finaliza en C1
Interviene un complejo multienzimático: Acido graso sintasa
• Los intermediarios que se forman están unidos a una proteína portadora de acilos (PTA)
• Los ácidos grasos se sintetizan a partir de acetil-CoA proveniente principalmente de H. de C y en menor proporción aminoácidos.
• La Acetil-CoA que se produce en mitocondria debe estar disponible en citosol
• La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA.
• El citrato es el compuesto que permite disponer de Acetil-CoA en citosol
• Se realiza por adición sucesiva de fragmentos de 2 C• La elongaciónelongación de Ac. Grasos preexistentes se realiza en el
sistema microsomal del RE liso y, en menor medida, en las mitocondriasmitocondrias
Citrato sintasa Citrato
liasa
Transferencia de grupos acetilode mitocondria a citosol
PrecursoresPrecursores
Acetil-CoA y Malonil-CoAAcetil-CoA y Malonil-CoA
EtapasEtapas
I) Formación de Malonil-CoA por la Acetil-CoA carboxilasa (ACC)
II) Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la Ácido graso sintasa (AGS)
SÍNTESIS SÍNTESIS DE NOVO DE NOVO DE ÁCIDOS GRASOSDE ÁCIDOS GRASOS
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• Ocurre una carboxilación que utiliza HCO3- como
fuente de CO2.
• Interviene la enzima acetil-CoA carboxilasa que usa biotina como coenzima.
• Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac. Grasos.
Etapa I) Formación de Malonil-CoA
REACCION Y REGULACIÓN DE ACETIL-CoA CARBOXILASA
Acetil-CoA
Acetil-CoA carboxilasa
Malonil-CoA
++ H+
Acetil-CoA carboxilasa
Biotina (Vit B7)
Monómero Forma filamentosa
Citrato
InactivaActiva
Ac.G. de cadena larga
ATP ADP + Pi HCO3
-
P P
P
P
Los C15 y C16 del Ac.Palmítico provienen de ACETIL-CoA y los restantes de MALONIL-CoA
CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH
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Acetil-CoA Malonil-CoA
COMIENZO Y PROCEDENCIA DE LOS CARBONOS DEL ACIDO GRASO
Procedencia de Acetil CoA , Enzimas y Poder reductor
• CITRATO
• CITRATO LIASA
• Acetil-CoA CARBOXILASA
• ACIDO GRASO SINTASA
• NADPHVía de las Pentosas
Enzima málica
Complejo multienzimático
ACETIL-CoA MALONIL-CoA
ATP
ACIL-CoACITRATO
ACETIL-CoA
Oxalacetato+
ATP ADP + Pi
Síntesis de malonil-CoA
• Síntesis de ac. grasos de hasta 16 C
• La AGS esta formada por 2 subunidades, multifuncionales, cada una con 3 dominios (I, II, III)
• El complejo incluye 7 enzimas
II) Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la
Ácido graso sintasa (AGS)
Cisteína
Subunidad I4´Fosfo panteteína
Subunidad II
Esquema Complejo Ácido Graso Sintasa
Enoil reductasa
DeshidratasaAcetil
Transacilasa
Cetoacil sintasa
Malonil Transacilasa
ACP
TioesterasaCetoacil reductasa
SH
4´Fosfo panteteína
SH
SH
Enoil reductasa
Cetoacil reductasa
Cetoacil sintasa
Acetil Transacilasa Malonil
Transacilasa
ACP
Tio
este
rasa
Deshidratasa
Cisteína
SH
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II) Reacciones de la II) Reacciones de la Acido graso sintasa (AGS)Acido graso sintasa (AGS)
• Síntesis de ac. grasos de hasta 16 C.• La AGS esta formada por 2 subunidades, cada una
con 3 dominios:Dominio 1: ingreso de sustratos
y unidad de condensación. Contiene 3
enzimas:- Acetil
transferasa (AT)- Malonil
transferasa (MT)- Enzima
condensante (KS) con un resto de
cisteína (Cys-SH).Dominio 2: unidad de reducción.
Contiene 3 enzimas:
- Cetoacil reductasa (KR)
- Hidroxiacil deshidratasa (HD)
- Enoil reductasa (ER)
Posee la porción transportadora de acilos ACP.
Dominio 3: liberación de ácidos grasos. Posee la enzima:
- Tioesterasa o Deacilasa.
Una subunidad de AGS
Formación de ACETIL-EnzimaCondensante(EC)
1°) Adición del grupo acetilo
Acetil-CoA Acetil-EC
Acetil transacilasa
HS-EC CoA-SH
S-EC
Acetil-CoA + HS-EC Acetil-EC + CoA Acetil transferasa
CONDENSACIÓN DEL ACETILO DE EC CON MALONILO DE ACP
El carboxilo del malonilo se separa como CO2.
El acetilo se separa de la enzima condensante y se une al carbono metileno del malonil-ACP.
Acetil-EC + Malonil-ACP Acetoacetil-ACP + HS-EC +CO2
Enzima condensante (EC)
O ‖-- OOC-H2C-C- S-ACP
Malonil-ACP
O ‖H3C-C- S-EC +
Acetil-EC
O O ‖ ‖CH3 -C- CH2 –C-S-ACP + HS-EC
Acetoacetil-S-ACP
CO2
EC
PRIMERA REDUCCION
Acetoacetil-ACP + NADPH + H+
D-3-OH-butiril-ACP + NADP+
-Cetoacil-reductasa
CH3 -C- CH2 –C-SACP
O O ll ll
CH3 -C- CH2 –C-SACP
OH O l ll
ETAPA DE DESHIDRATACION
D-3-OH-butiril-ACP
2 -butenoil-ACP + H2O
3-OH-acil deshidratasa
CH3 -C- CH2 –C-SACP
OH O l ll
CH3 –CH=CH –C-SACP
O ll
H2O
SEGUNDA REDUCCION
2 butenoil-ACP + NADPH + H+
Butiril-ACP + NADP+
Enoil-ACPreductasaCH3 –CH=CH –C-SACP
O ll
CH3 –CH2 – CH2 - C – SACP
O ll
1° Reducción-cetoacil-ACP
reductasa
D-3-OH-butiril-ACP
Condensación
Ez. condensante
Acetocetoacil-ACP
D-3-OH-butiril-ACP3-OH-acil-ACP deshidratasa
2 butenoil-ACP
2 butenoil-ACPEnoil-ACP reductasa
Butiril-ACP
1º CICLO
Acetocetoacil-ACPAcetil-EC + Malonil-ACP
HS-EC + CO2
Deshidratación
2° Reducción
NADPH
NADPH
NADP+
NADP+
PROTEÍNA TRANSPORTADORA DE ACILOS (PTA ó ACP)
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ESQUEMA GENERAL DE LA BIOSÍNTESIS DE PALMITATO
Butiril-EC + Malonil-ACP
-cetoacil-ACP6 C 2º CICLO
Balance de la Biosíntesis
8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 13 H+
Palmitato +8 CoA-SH + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H2O
Biosíntesis de malonil-CoAReacción de:
Acetil-CoA carboxilasa
La síntesis de AG es costosa en ATPy poder reductor (NADPH + H+)
REGULACION DE LA BIOSINTESIS de Ac. GRASOS
Citrato
Acetil-CoA
Malonil-CoA
Palmitoil-CoA
Citrato liasa
Acetil-CoA carboxilasa
- Glucagón, Adrenalina
++
Insulina
Carnitina Aciltransferasa I(Degradación de
Agrasos)
-
Ac. Grasos de cadena larga-
ELONGACION DE LOS ACIDOS GRASOS(de más de 16 C)
CH3 –(CH2)n- CO –SCoA
CH3 –(CH2)n+2- CO -SCoA
Acetil-CoA Malonil-CoAmitocondriamicrosoma
Elongación por adición de restos de 2 C tomando como precursores Acetil-CoA ó Malonil-CoA
BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS MONOINSATURADOS
Estearil-CoA (18)C
Oleil-CoA (18:1 9)C
Palmitoil-CoA (16)C
Palmitoleil-CoA (16:1 9)C
AG Monoinsaturados se sintetizan en el RELiso
Intervienen desaturasas
Se forma una doble ligadura entre el C9 y el C10
O2 2H2O
NADPH NADP
O2 2H2O
NADPH NADP
Relación entre el Metabolismo de los H. de C. y la Biosíntesis de Acidos Grasos
CITOSOL
GLICOLISIS SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Carbohidratos
Piruvato
Piruvato
Cuerposcetónicos
Cetogénesis
oxidación
MITOCONDRIA
Acetil-CoA Acetil-CoA
CitratoCitratoCitrato
Oxalacetato
Acidos grasos
Acil-CoA
Acil-CarnitinaAcil-CoA
SÍNTESIS Ac. Grasos DEGRADACIÓN Ac. Grasos
Activa Tras comidas, situación post-prandial
Ayuno y ejercicio prolongado
Principales tejidos implicados Hígado y tejido adiposo Músculo e hígado
Zona Citosol Mitocondria
Donante/ producto de 2C Acetil-CoA Acetil-CoATransportador del
Ácido Graso activoUnido a ACP Unido a CoA
Enzimas Complejo multienzimático Ácido Graso Sintasa Probablemente no asociadas
Oxidante / reductor NADPH NAD+ y FAD
Control alostéricoEl citrato activa la acetil-
CoA carboxilasa, el palmitoil-CoA la inhibe.
Malonil-CoA inhibe la carnitina-acil-transferasa I
Control hormonal
La insulina activa la acetil-CoA carboxilasa, la
adrenalina y el glucagón la inhiben.
La adrenalina y el glucagón activan la lipasa, la insulina
la inhibe
Producto Palmitato. Acetil CoA
Bibliografia Bibliografia
1- BLANCO A., “Química Biológica”, Ed. El Ateneo, 8a edic., Bs. As. (2007).2- LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008).3- Docentes de Química Biológica, “QUIMICA BIOLOGICA Orientada a Ciencias de los Alimentos”, Nueva Editorial Universitaria de la Universidad Nacional de San Luis.4- LIM M.Y., “ Lo esencial en Metabolismo y Nutrición”, Ed. Elsevier, 3ra. ed., Barcelona (2010).
CUERPOS CETONICOS
ACETONA ACETOACETATO D--HIDROXIBUTIRATO
•Se sintetizan en mitocondrias de hígado a partir de Acetil-CoA
•El proceso se denomina Cetogénesis Cetogénesis y ocurre en situaciones metabólicas especiales (ayuno, diabetes)
• Son utilizados como fuente de energía por tejidos extrahepáticos (cerebro,corazón,C.Supr.)
CETOGENESIS
Acetil-CoA Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
HMG-CoA
Acetoacetato Acetil-CoA
HMG-CoA liasa
HMG-CoA sintasa
tiolasa
-Hidroxibutirato
Acetona CO2
CETOLISIS
D--Hidroxibutirato
Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
Acetoacetato
Succinil-CoA
tiolasa
-hidroxibutirato deshidrogenasa
3-Cetoacil-CoA transferasa
Succinato