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FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA UNIVERSITÀ DI PALERMO

MALATTIE INFETTIVE

prof. ssa Titone prof. Scarlata

dott. ssa Colomba

Floriana Leone Salvatore Provenzano

Anno accademico 2007-2008

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C. I. DI MALATTIE INFETTIVE

Con il termine di malattie infettive si intende un insieme di malattie causate che sono sempre

trasmissibili ma non necessariamente contagiose. La trasmissibilità è la possibilità di contrarre la malattia

qualora l'agente eziologico prende contatto con un soggetto. La contagiosità è una proprietà determinata dalla

capacità del soggetto infetto di eliminare il microorganismo agente eziologico della malattia all'esterno. Ad

esempio un ascesso cerebrale ad eziologia virale è una malattia infettiva, perchè è trasmissibile qualora si

inoculi in un soggetto sano l'aspirato di un ascesso, ma non è contagiosa per via naturale.

Trasmissibilità → Artificiale

Contagiosità → Naturale

MALATTIE ESANTEMATICHE

Si intendono come malattie esantematiche tutte quelle malattie che hanno come principale caratteristica

clinica la presenza di un esantema cutaneo. Non necessariamente un esantema è segno di malattia infettiva

(es. farmaci).

Dal punto di vista patogenetico un esantema può essere da:

- Azione diretta: Virale, batterica, tossinica, tromboembolica (da batteri).

- Azione Indiretta: Immunitaria: Immunocomplessi circolanti, immunità ritardata (IV tipo)

Un primo elemento che ci permette di differenziare una lesione di tipo diretto da una di tipo indiretto è il

tempo di insorgenza: una lesione di tipo diretto compare sempre insieme agli altri sintomi della malattia,

mentre una di tipo indiretto, poiché il sistema immunitario impiega circa 10 giorni per montare una risposta,

compare spesso a seguito degli altri sintomi e può essere segno di avvenuta o prossima guarigione. Tuttavia

esistono comunque delle eccezioni, ad esempio nel caso di un'allergia.

Dal punto di vista morfologico, invece, gli esantemi si distinguono in:

Lesioni dermiche:

- Macula: Iperemia semplice

- Macula papula: Iperemia con infiltrazione di cellule flogistiche

- Petecchia: Danni capillari

Lesioni epidermiche:

- Vescicola varicellosa: Degenerazione vacuolare e necrosi vescicolare

- Vescicola erpetica: Edema inter ed intracellulare con acantolisi

- Bolla: Estensione in volume delle vescicole

- Pustola: Essudazione ed accumulo di leucociti

Uno degli elementi che ci permettono di distinguere se una lesione è generata da uno stravaso ematico è

la manovra diascopica: allo stiramento della cute con le dita la lesione scompare se non c'è stravaso

ematico, mentre rimane rossastra se c'è stravaso.

Il tipo di vescicola dipende dal tipo di agente infettivo:

Maculo-papulare Vescicolare Emorragico

- Morbillo - Rosolia - Esantema subitum - Megaloeritema - Scarlattina

- Febbre bottonosa

- Varicella-Zoster - Herpes - Coxsackie - Vaiolo

- Meningococcosi - Sepsi da Pseudomonas

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MORBILLO

E' provocato dal virus del morbillo, che è patogeno solo per l'uomo. Della stessa famiglia fa parte il virus

del cimurro, patogeno solo per il cane, per il quale esiste un vaccino. Sede di infezione sono le mucose e la

congiuntiva. A seguito della prima replicazione si ha una viremia primaria e il virus infetta le cellule reticolo

endoteliali. Dopo che il virus si replica in queste cellule si ha una viremia secondaria, intensa, al seguito della

quale i virus si localizzano agli altri organi e si ha la stimolazione dell'immunità T-mediata. La citolisi

provocata dal sistema immunitario alle cellule infette provoca l'insorgenza della risposta flogistica e la

comparsa dei sintomi.

Dopo 8-10 giorni dal contagio il primo sintomo è il triplice catarro, congiuntivite, rinite, faringite..., fase

in cui il soggetto è contagioso, l'esantema compare solo dopo 2-4 giorni dalla comparsa dei primi sintomi

(tempo necessario per montare la risposta anticorpale) ed è segno di guarigione. La patologia è più grave per

gli immunodepressi, che non riescono a distruggere i sincizi di cellule infette (effetto citopatico) e

sviluppano patologie da infiltrazioni da cellule giganti. L'esantema è quindi segno di buona immunità! Verso

il 5°-6° giorno dall'insorgenza dell‟esantema si ha una desquamazione forforacea. L'esantema è di tipo

maculo papuloso, confluente, ad evoluzione cranio-caudale (compare prima al volto, poi al tronco).

Complicanze:

Pneumopatia interstiziale (immunodepressi)

Broncopolmonite

Polmonite a cellule giganti (grave deficit immunitario)

Porpora trombocitopenica

Encefalite virale (insorgenza in corrispondenza dell'esantema)

Nevrassite post-esantematica (demielinizzazione a genesi immunitaria)

Panencefalite subacuta sclerosante (Dopo anni dall'evento infettivo)

La diagnosi differenziale tra le complicanze nervose va fatta, a parità di segni neurologici, in base al tempo

di insorgenza, rispettivamente intrainfettivo, post-infettivo e post infettivo a distanza di anni.

Il vaccino contro il morbillo si fa al 14° mese, dopo la perdita della protezione da anticorpi materni, che

potrebbero neutralizzare il vaccino stesso prima che la risposta anticorpale sia montata.

ROSOLIA

La rosolia si differenzia dal morbillo perché in questa l'esantema compare con l'insorgenza dei primi

sintomi, in particolare della febbre, si ha inoltre artralgia, tumefazione dei linfonodi nucali. La sede primaria

di infezione è la faringe. Può anche essere asintomatica e in tal caso per evidenziare l'avvenuta infezione si

ricorre alla ricerca di anticorpi IgG (soprattutto nelle donne in gravidanza). La diagnosi tuttavia risulta spesso

assai difficile.

MORBILLO ROSOLIA

Febbre, catarro, congiuntivite Malessere, astenia

Esantema Esantema e febbre

Un altro elemento utile nella diagnosi differenziale è la presenza, nel morbillo, di placche biancastre

sulla mucosa geniena (segno di Koplik).

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Un esantema nel lattante di pochi mesi (che è protetto dagli anticorpi materni contro morbillo e

rosolia) di solito è causato dalla cosiddetta VI malattia, ad eziologia virale. La sintomatologia tipica è la

comparsa di febbre alta per 3 giorni e compare di un eritema dopo lo sfebbramento.

Altra malattia esantematica è provocata dall'infezione di Parvovirus B-19 (V malattia), che si

manifesta con un esantema localizzato alle guance, senza catarro o rinite tipici del morbillo.

RICKETTSIOSI

E' una patologia diffusa nell'area mediterranea, Italia compresa. In Sicilia si contano circa 400

casi/anno. La forma principale è la febbre bottonosa del Mediterraneo, provocata da R. conorii. Il vettore è la

zecca di cane. L'uomo rappresenta solo un ospite occasionale. Le rickettsiae sono parassiti endocellulari

obbligati, pertanto vanno ricercati in colture cellulari.

Dopo il morso della zecca, i batteri si replicano all'interno delle cellule dell'endotelio capillare

cutaneo, provocando una vasculite sistemica e il conseguente esantema (da danno diretto).

Clinicamente si manifesta con:

Febbre alta

Cefalea

Artralgia

Presenza di “tache noire” (sede del morso della zecca, frequente nelle zone calde e umide)

Adenite satellite

L'esantema è di tipo maculo papuloso, con presenza di infiltrato (nodoso), è diffuso alla cute ed è a

progressione caudo-craniale. Anche se scompare alla diascopia, ha la caratteristica di essere infiltrato (ciò

spiega la denominazione “bottonosa”). Esistono tuttavia alcuni quadri atipici:

Esantema differente

Esantema assente (Diagnosi sierologica e ricerca della tache noire)

Assenza di febbre (Presenza di esantema e tache noire)

La diagnosi sierologica va effettuata tenendo in considerazione i tempi di insorgenza dei sintomi e va

comunque ripetuta dopo 2 settimane.

Terapia:

Tetracicline

Macrolidi

Cloramfenicolo

INFEZIONI STREPTOCOCCICHE

Il principale responsabile di questo tipo di infezioni è lo S. pyogenes, unico rappresentante del

gruppo A, beta-emolitico. Le infezioni di cui è responsabile sono:

Suppurative:

- Faringiti

- Cutanee (impetigine, erisipela, cellulite, fascite necrotizzante)

Tossiniche:

- Scarlattina

- Shock tossico

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Settiche:

- Osteomeliti

- Meningiti

- Endocarditi

Una delle complicanze frequenti è la febbre reumatica.

SCARLATTINA

Questa patologia si contrae dopo infezione da S. pyogenes produttore di tossina eritrogenica, di cui esistono

3 sierotipi. Si trasmette per via respiratoria. L'incubazione è di 2-4 giorni e la sintomatologia ha un esordio

brusco caratterizzato da febbre, cefalea, manifestazioni dell'apparato gastroenterico (vomito, dolore

addominale), faringodinia importante e la lingua ha morfologia “a fragola bianca”, per interessamento delle

papille gustative. L'esantema è micro papulomaculare e compare alla radice degli arti per poi progredire

verso il tronco. Al volto assume un aspetto a maschera, risparmiando naso e bocca. Progressivamente la

lingua assume una morfologia “a fragola rossa” a causa della diesepitelizzazione. Compaiono delle strie

rossastre a livello delle pieghe flessorie delle grandi articolazioni a causa dell'emorragia provocata dalla

tossina eritrogenica. La febbre dura 4 giorni e alla risoluzione si ha desquamazione furfuracea a livello della

cute del tronco.

SEPSI MENINGOCOCCICA

Il prototipo della malattia più frequente infettiva emorragica è la sepsi meningococcica. C‟è l‟azione

diretta o indiretta del germe sui piccoli vasi cutanei e viscerali. Il meningococco è la neisseria meningitidis è

una forma acuta gravissima che deve essere assolutamente riconosciuta, in altri casi può colpire soggetti

senza dare sintomatologia, in altri può colpire soggetti a rischio e in questo caso si tratta di Pseudomonas

Aeruginosa.

La forma che dobbiamo sospettare è quella meningococcica. Il primo sospetto clinico ce l‟ha il medico di

base, lo specialista perché comincia con sintomi la cui evoluzione di pende dal momento e dalla rapidità

della diagnosi e dalla terapia. È una forma clinica della malattia meningococcica.

La neisseria meningitidis può dare sepsi emorragica acuta, ma anche meningite purulenta (la malattia è la

stessa ma con localizzazioni ed espressioni diverse).

La meningite purulenta (infiammazione delle meningi pia madre e aracnoide) è provocata solo dal

meningococco? Non ma anche da Haemophilus influenza e streptococco pneumoniae. Quando si parla di

meningite, dobbiamo chiedere l‟agente eziologico! Perché nella meningite da meningococco si parla di un

caso emergenziale, mentre quella da streptococco pneumoniae è un influenza epidemica e non ha bisogno di

interventi nella popolazione che è stata a contatto col malato. Ci sono meningiti da virus e per queste non

vanno applicate misure di prevenzione per i soggetti venuti a contatto col malato. Il vero evento che deve

spaventare per un diverso comportamento di prevenzione è la meningite meningococcica e per tutte le forme

cliniche che dà il meningococco.

Circolazione del liquido cerebro spinale

Dove si forma il liquor? Nei plessi corioidei! Si trovano soprattutto nel pavimento del quarto ventricolo.

Hanno una funzione di filtro selettivo, filtro attivo. Il liquor è un filtraggio attivo del plasma ed è un processo

dinamico: tanto se ne forma, tanto se ne riassorbe. Si forma la maggior parte nel quarto ventricolo e poi passa

attraverso il forame di Monrow e arriva al terzo ventricolo. Da qui va in una parte stretta: l‟acquedotto di

Silvio, arriva nel quarto ventricolo, una parte va nel canale midollare e in parte supera il restringimento (foro

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di Magendì) e va nella cisterna fino allo spazio sub aracnoideo che avvolge l‟encefalo (costituito da pia

madre e dall‟aracnoide e dalla dura madre). È riassorbito a livello delle granulazione del Pacchioni.

Ha una funzione meccanica perché fa galleggiare l‟encefalo e attutisce traumi e movimenti della testa. Ma ha

anche una funzione protettiva, tossica e immunologica. L‟encefalo è vascolarizzato anche da vasi encefalici

molto stretti in cui l‟endotelio è costituito da giunzioni strette e l‟astrocita tappa un eventuale passaggio. Il

sistema cerebrale profondo e più superficiale è un compartimento chiuso bene protetto ma non ha sufficienti

strutture immunologiche che permettono la risposta ad eventi immunologici: se i germi superano la barriera,

a questo non corrisponde anche il passaggio di anticorpi, perché il liquor è un ambiente sterile. Quindi, basta

una piccola “carica di contatto”, perché il germi possano moltiplicarsi e creare un processo flogistico.

Evento infettivo MENINGITE: è caratterizzato all‟inizio da coroidite: è il primo momento di flogosi; la

flogosi altera la barriera per cui il germe si riversa all‟interno delle cavità encefaliche. Le alterazioni della

barriera non permettono più una filtrazione selettiva. C‟è iperidrosi: aumento di liquor, un turnover più

rallentato; questo provoca una sindrome di ipertensione endocranica perché la teca cranica è inestensibile:

l‟encefalo è compresso o dal liquor infetto, ma anche da un‟emorragia cerebrale. Si ha radicolite.

Sintomi e segni:

Vomito indipendente dai pasti: il centro del vomito (nel bulbo) è quello stimolato a bassa soglia.

Cefalea

Febbre alta

Ipertensione endocranica

Papilledema: non è un segno strumentale che si ha all‟inizio della meningite, è un segno tardivo

(dopo 10 gg).

Segni di radicolite: l‟infiammazione e l‟iperidrosi riguarda il manicotto delle meningi che avvolge le

radici dei nervi e il pz assume particolari posizioni antalgiche di difesa. (opistotono).

Rigidità della colonna

Atteggiamento a canne di fucile

Dermografismo rosso persistente

Altre caratteristiche della meningite possono essere:

MENINGO ENCEFALITE

L‟ipertensione endocranica compromette il parenchima cerebrale per alterazione della perfusione e si

forma un edema cerebrale e ci possono essere segni di accompagnamento che riguardano la corteccia:

Alterazioni dello stato di coscienza

Crisi convulsive

ENCEFALITE

Il processo flogistico è specificatamente cerebrale

EZIOLOGIA DELLE MENINGITI

Batteriche: liquor torbido

- Pneumococco

- N. Meningitidis

- H. Influenzae di tipo B

- Stafilococco

- Pseudomonas

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Virali: liquor limpido

- Virus della Parotide

- Herpes simplex virus

- Enterovirus

- CMV

La differenza tra meningiti batteriche e virali si può fare se per es. si sa che il pz ha una parotite. A volte

prima comincia la fase meningea e poi comincia l‟infiammazione delle parotidi. Si chiede se in famiglia o in

ufficio o in ambienti frequentati ci sono stati casi di parotite.

DIAGNOSI DI CERTEZZA

Prelievo del liquor perché è qui che avviene il processo infettivo

ECCEZIONI:

Alcune meningiti batteriche possono presentare liquor limpido:

- Micobacterium Tubercolosis

- Brucella spp.

- Lysteria monocytomegenes

Caratteristiche del liquor

Aspetto Normale Meningiti batteriche Meningiti virali

Aspetto Acqua di rocca Torbido Limpido Pressione 10-15 cm di H2O +++ ++ N° cellule 2-3 mm3 >1000 (N:90%) 100-400 (L: 90%)

Sostanze riducenti La metà della glicemia Ipoglicorrachia Ipoglicorrachia Proteine 10-30 mg/dl

Esame microbiologico:

esame batterioscopico → morfologia e colorazione Gram (streptococco è gram+, neisseria è gram-)

ricerca di Ag liquorali (Meningococco, S. pneumoniae, H. Influenzae); alcuni soggetti hanno fatto

antibiotici si possono avere culture negative, ma gli antigeni sono positivi.

esame colturale → antibiogramma

tecniche di biologia molecolare (PCR): fatta per le meningiti virali

MENINGITE MENINGOCOCCICA

Neisseria Meningitidis

Diplococco, gram negativo a chicco di caffè

Scarsamente resistente all‟ambiente esterno

Unico ospite: uomo

Si coltiva in terreni di coltura addizionati con sangue cotto (agar cioccolato in atmosfera umida al

5% di O)

Si distingue in 13 sierogruppi (A, B, C, D…)in base al polisaccaride capsulare ed ogni siero gruppo

si suddivide in sierotipi (almeno 12) in base agli antigeni somatici

Fattori principali di virulenza: pili, capsula polisaccaridica, lipopolisaccaride, secrezione di proteasi

IgA specifiche

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Quadri clinici di N. Meningitidis in ordine di importanza e gravità (ci sono forma diverse ma la malattia

è sempre la stessa, il fattore di patogenicità è sempre lo stesso!! Fondamentale è essere tempestivi nella

terapia)

1. Faringite

2. Meningite purulenta

3. Sepsi acuta emorragica

4. Meningite purulenta + sepsi acuta emorragica

5. Sepsi iperacuta

6. Meningoencefalite

Fonte di contagio: uomo malato ma soprattutto il soggetto portatore asintomatico rinofaringeo

contagio interumano diretto per inalazione

di goccioline di secreti infetti

CONTATTO

Adesione all'epitelio colonnare non clialto del rinofaringe e moltiplicazione (portatore asintomatico

rinofarngeo)

FLOGOSI

mucosa e sottomucosa

passaggio in circolo

FARINGITE: non

sempre clinicamente

espressa

Batteriemia

Meningite purulenta Sepsi acuta emorragica

Possono verificarsi come forme separate o come fenomeno unito

Meningoencefalite fulminante

Sepsi iperacuta

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SEPSI E SHOCK

BATTERIEMIA: non ci interessa il malato.

Condizione denunciata dalla presenza di batteri vitali nel sangue documentabile per mezzo dell‟emocoltura.

Non necessariamente si associa alla comparsa di sintomatologia.

Può essere transitoria, intermittente (l‟agente infettivo presente nel sangue parte da un focus infettivo che in

modo intermittente ha gittate batteriche nel sangue), continua (il focus infettivo è a diretto contatto con il

circolo ematico: quindi nel versante intravascolare (endocardite)).

SEPSI: è una definizione clinica, senza fare prelievo posso definire il pz da sintomi e segni come settico.

Risposta infiammatoria sistemica ad un‟infezione. Non faccio un esame emocolturale anche perché spesso

questo può risultare negativo.

Devono essere presenti almeno 2 delle seguenti condizioni che configurano la SIRS (Systemic Infiammatory

Response Syndrome):

1. T° > 38°C o 36°C

2. FC > 90° batteri/min

3. FB 20 atti/min o PaCO2 < 32 mmHg

4. GB > 12.000/mm3 o > 10% forme immature/mm3

La sepsi è una SIRS ad eziologia infettiva!

SEPSI SEVERA

Sepsi associata a disfunzione d0prgano, ipoperfusione, ipotensione.

L‟ipoperfusione e le alterazioni della perdizione possono includere acidosi lattica, oliguria e alterazioni acute

dello stato mentale.

Lo shock è imminente (si nella sepsi meningococcica acuta).

SHOCK SETTICO

Ai sintomi della sepsi si aggiunge l‟ipotensione (PAS < 90 mmHg o riduzione dei valori basali > 40 mmHg).

Shock settico iniziale o shock caldo

L‟ipotensione risponde all‟esapandsioone della volemia

Shock settico tardivo o shock freddo

Tutti gli agenti infettivi (virus, miceti e protozoi) possono passare nel sangue e provocare shock settico,

primi fra tutti i Gram -.

L‟eziologia è condizionata dalla sede di impianto dell‟infezione e dai fattori predisponenti.

La frequenza dei microrganismi varia a secondo delle cause predisponenti:

ferite chirurgiche, tossicodipendenza, neutropenia

infezioni urinarie, cateteri vescicali

insorgenza nosocomiale, immunodeficit

Batteriemia Sepsi Sepsi grave Shock settico

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Fisiopatologia dello shock settico:

La vasodilatazione e l‟aumentata vaso permeabilità indotte dalle citochine infiammatorie caratterizzano la

fase delle SHOCK CALDO contraddistinto da:

riduzione di RVP

aumento della gittata cardiaca

aumento della frequenza cardiaca

Il pz ha le estremità calde, sono ben irrorare per la vasodilatazione del circolo. È una fase reversibile grazie

alla somministrazione di liquidi.

impianto e replicazione dell‟agente infettivo al livello di un focalaio primitivo (focolaio

sspsinogeno o porta di ingresso)

disseminazione per via ematica

liberazione di fattori microbici che scatenano

la risposta infiammatoria sistemica

LPS

cellule monocito macrofagico

liberazione di citochine proingiammatorie

DANNO ENDOTELIALE

attivazione della coagulazione

CID e coagulopatia da consumo

SHOCK

citochine infiammatorie

iper-permabilità

vasale

formazione di mircroemboli per

adesione di PMN e PLI

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Il passaggio alla fase dello SHOCK FREDDO è contraddistinto da:

depressione dell‟output cardiaco: il cuore che ha cercato di sopperire alle esigenza periferiche prima

o poi sarà depresso per azione delle citochine infiammatorie che per azione del LPS

aumento delle resistenza vasali periferiche (effetto simpatico compensatorio)

ipoperfusione periferica, ipossia e acidosi tissutale

l‟ipotensione on risponde più all‟espansione della volemia e richiede l‟0impiego di vasopressori a

dosi elevate.

A livello del microcircolo nella fase dello shock freddo:

vasocostrizione metarteriolare → riduzione nel letto capillare → anossia ischemica → ulteriore liberazione

di sostanze vasoattive → vasocostrizione del segmento venoso post-capillare → ristagno di sangtu enel letto

capillare → anossia stagnante.

COLLASSO CIRCOLATORIO – SHOCK IRREVERSIBILE

Sepsi patologica

Ipossia

Ridotta perfusione

Acidosi

Rene: necrosi acuta tubulare

Polmone: ARDS

Fegato: necrosi

Cervello: ischemia emorragica

Surreni: emorragia

Intestino: ischemia, ulcera

QUADRO CLINICO DI SESPSI

Il pz tipico presenta:

febbre con brividi

prostrazione

tachicardia

polipnea

Se non trattato il quadro clinico del pz evolve verso lo shock caldo:

PA normale grazie al cuore che compensa

Polso ampio e scoccante

Estremità calde

Diuresi normale

Se non trattato evolve verso lo shock freddo:

Ipotensione. Polso piccolo, molle e frequente

Toni cardiaci deboli, ovattati, ritmo di galoppo

Oliguria, ittero, conduzione mentale

Cute fredda, cianotica con macchie livide

Manifestazioni emorragiche da CID

Il pz con sepsi meningococcica acuta ha i sintomi prima citati, manifestazioni emorragiche cutanee di ausilio

per la diagnosi.

Danno tissutale

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SEPSI EMORRAGICA

ACUTA IPERACUTA

1.Microemboli batterica massivo rilascio di LPS

endotelite Danno endoteliale diffuso → shock

endovasculite obliterante

2.liberazione di endotossina

- azione tossica sulla parete vasale

- CID

Sepsi meningococcica

Esordio acuto: febbre, brividi, malessere generale, prostrazione

Dopo poche ore: comparsa si petecchie ed ecchimosi di colore rosso vinoso → grigio nerastra → escare →

ulcere → necrosi

SEPSI MENINGOCOCCICA IPERACUTA

Quadro clinico

Esordio acuto e drammatico

- Febbre alta

- Vomito

- Cefalea

Stato di prostrazione profonda

Segni:

- Cute pallida e fredda

- Cianosi dei prolabi e delle estremità

- Chiazze di colore rosso violaceo e livido pallido alle parti più declivi

- Polso piccolo, molle, frequente

- Crollo della PAS

Petecchie

Soffusioni

emorragiche

necrosi

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17 mar. 08

TUBERCOLOSI

OSM: la tubercolosi è oggi considerata un problema mondiale di enormi proporzioni.

Si stima che ogni anno nel mondo si verificano circa 8 milioni di nuovi casi,

nei paesi in via di sviluppo oltre il 50% della popolazione adulta è infettata da M. Tubercolosis.

Oggi è importante avere la visione nel mondo dell‟andamento di una malattia infettiva per la

globalizzazione, le immigrazioni, i facili spostamenti aerei e tutto ciò che c‟è nelle altre parti del mondo si

può spostare. Essenziale perché queste condizioni si spostino è che ci siano condizioni climatiche (il germe

per es. della malaria può sopravvivere in uno specifico ambiente).

FATTORI RESPONSABILI DEL TREND EPIDEMIOLOGICO DELLA TB

Cosa ha determinato la ripresa di questo fenomeno?

1. Diffusione dell’infezione da HIV: dagli anni ‟50 si è scoperta questa infezione il cui prototipo è

l‟immunodepressione. Se si prendono le curve epidemiologiche si è visto che dagli anni „80, „90 c‟è

stato aumento dei casi di TB. L0infezione tubercolare è forse l‟unica malattia opportunistica, trova

nell‟HIV la possibilità di dare malattia. Il soggeto con HIV può trasmettere il suo virus, ha diverse

infezioni opportunistiche che il normale soggetto non ha, in più ha spesso infezione tubercolare. Di

tutte queste infezioni opportunistiche, bisogna temere la trasmissione e quindi il contagio da parte

del micobatterio. Quando abbiamo davanti un soggetto con HIV, non bisogna temere l‟epatite o altre

malattie, l‟unica che bisogna temere è la tubercolosi: la diffusione aerea è facile che si verifiche in

un rapporto continuato. Un germe che normalmente non dà alcuna sintomatologia clinica e che fa

parte della nostra flora endogena diventa nei soggetti immunodepressi un patogeno.

2. Immigrazione da parsi ad alta endemia di TB: ci sono paesi ad alta endemia di TB cioè c‟è un

gran numero di casi di TB. Questi paesi sono per es. l‟Europa dell‟Est, l‟africa, la Romania, ex

Unione Sovietica. L‟immissione di questi bacilli è massiva da questi pz ad alta endemia al nostro

paese a bassa endemia.

3. Aumento di tossicodipendenti e “senza tetto”: legata allo stato di denutrizione, allo stato sociale.

Che c‟entra la tossicodipendenza con la TB? In genere la tossicodipendenza si associa a condizione

di “senza tetto” e ad una condizione di immunodepressione.

4. Resistenza farmacologica: si sono create resistenze ai farmaci. Inizialmente di tubercolosi si

moriva, quando si scoprì il primo farmaco antitubercolare fu la streptomicina. Ci sono bacilli

tubercolare che hanno resistenza acquisita a questi farmaci. Se si identifica un caso e lo si vuole

curare per evitare il contagio, e il farmaco non funziona, la circolazione di questo germe aumenta

5. Programmi di controllo meno efficaci

La maggioranza delle infezioni non dà malattia. La malattia infatti è la manifestazione clinica della malattia.

L‟infezione può essere clinicamente asintomatica.

MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS COMPLEX

Nella fase di contagio vanno isolate per difendere la comunità.

Specie:

- 1. Hominis

- 2. Bovis

- 3. Africanum

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MOTT: Mycobacterium Other Than Tubercolosis

- Impropriamente definiti “atipici”

- Ubiquitari (suolo, polvere, acque, animali domestici e selvatici, alimenti)

- Distinzione in 4 gruppi sulla base di caratteristiche colturali

- Nell‟immunocompetente assenza di sintomatologia

Caratteristiche microbiologiche del M. Tubercolosis:

Parassita obbligato dell‟uomo, di altri primati e di animali domestici a contatto con l‟uomo (cane e

gatto)

L‟uomo è l‟unico serbatoio

Crescita lenta con un tempo di replicazione di 15-20 ore; la crescita viene stimolata da un‟alta PO2

(in vivo, rene e polmone)

Le colonie in coltura sono visibili dopo almeno 4-6 settimane

Sensibile:

- Al calore, soprattutto umido (in autoclave a 120°C viene ucciso in pochi minuti; N.B. la bollitura

calasinga non sterilizza)

- Scarsamente sensibile ai comuni disinfettanti (alcool, formolo, tintura di iodio,ammonio

quaternario) specie se inglobato in materiali organici

Resistente:

- agli acidi

- all‟essiccamento

MODALITÀ DI TRASMISSIONE

via aerogena: il primo focolaio che si forma è il polmone

fonte:

adulti con TB cavitaria

adolescenti con TB cavitaria

endotracheale e polmone

disseminata

alimentare

fonte ambientale

placentare

perinatale

PATOGENESI TBC

I macrofagi alveolari1 naturalmente attivati distruggono la maggior parte dei bacilli → richiamo dal sangue

di altri macrofagi non attivati dentro cui i bacilli sopravvivono e si moltiplicano (crescita logaritmica2) →

dopo circa 3 settimane si realizza una risposta cellulo-mediata che si avvale di:

linfociti helper (CD4+) di tipo Th1 o “infiammatori” → attivano parte dei macrofagi che distruggono

i bacilli in essi contenuti

linfociti citotossici (CD8+) che mediano una ipersensibilità di tipo ritardato (si valuta con il Tine

Test. Spesso conviene ripetere il test più di una volta per vedere se c‟è stata evoluzione nel tempo e

quindi al comparsa di anticorpi.)

1 Rappresentano la prima barriera immunologica. La maggior parte di carica di contagio è eliminata. Se tutta la carica di

contagio viene eliminata non si ha l‟infezione, non c‟è sintomatologia ed è quello che più frequentemente si verifica. I

bambini piccoli che hanno avuto poche infezioni e quindi poche esperienze infettive, si ammalano anche con una carica

infettiva molto bassa. 2 I bacilli entrano nei tessuti, trovano i recettori e avviene una crescita logaritmica.

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I linfociti CD8+ distruggono i macrofagi non attivati: da un lato questo provoca la liberazione dei bacilli, e

dall‟altro la liberazione di prodotti tossici. Questi ultimi si liberano nel polmone e attivano una necrosi

caseosa che è la caratteristica istopatologica delle infezioni tubercolari.

La formazione di necrosi caseosa crea un ambiente sfavorevole alla crescita di MT (riduzione di O2,

presenza di acidi grassi ed enzimi ad azione inibente).

Indice tubercolinico

L‟OMS indica raggiunto il controllo della malattia quando la percentuale di soggetti cui positivi alla

tubercolina non supera a 14 anni l‟1% mentre individua nella positività del 5% a a 6 anni il livello di guardia

STORIA NATURALE

3 fasi:

1. Infezione primaria

- Contatto con MT

- Attecchimento

- Fenomeni flogistici/necrotici

- Sensibilizzazione

2. Malattia primaria

- Complesso primario polmonare TBC caratterizzato da:

o alveolite

o linfangite

o linfadenite

ci può essere guarigione spontanea, può riguardare piccole zone di polmone, il soggetto si è

immunizzato. Siccome ci sono stati fenomeni flogistici ci saranno noduli calcifici a livello

polmonare.

3. Ci può essere diffusione e → TBC post-primaria precoce

- Per via linfatica: in altre zone del polmone (+++ lobo superiore) → focolaio di Simon

- Per via ematica: altri organi e apparati → miliare: polmone, extrapolmonare (SNC, rene, osso)

4. TBC post primaria tardiva: riaccensione dei focolai TBC polmonari o extrapolmonari formatisi

nelle fasi precedenti e rimasti silenti per molti anni (MT murati vivi, ma vitali)

Quadri clinici:

Malattia TB primaria polmonare → complesso primario polmonare

Alveolite

Linfangite → RX +/- evidenti

Linfadenite

calcificazione: alcuni MT

metabolicamente inattivi possono

resifuare all‟interno delle lesioni –

“ibernazione” – “bacilli murati vivi”

possibile risveglio → riattivazione

dell‟infezione latente

riassorbimento Liquefazione

I MT ritrovano le condizioni per

moltiplicarsi

Espanzione della lesione

Diffusione MT localmente e nel torrente

ematico

17

SINTOMATOLOGIA:

febbricola

sudorazione notturna

astenia, inappetenza

± sintomi da ipersensibilità:

eritema nodoso

scissurite pleurica

pericardite

Malattia post-primaria precoce → miliare polmonare → RX

(dopo 3-4 mesi) → sintomi precedenti per grave compromissione delle condizioni

generali

Scarsa reattività immunologica dell‟ospite (anergia)

Pleurite

Meningite

Linfadenite superficiale (scrofola) monolaterale non dolente non aderente non tendente alla colliquazione

Renale

Ossea

Malattia post-primaria tardiva (adulto o adolescente )→ TB d‟organo

FORME D’ORGANO

TBC renale:

- eliminazione BK nelle urine

- interessamento secondario vescica e genitali

- disuria, piuria acida, ematuria

TBC ossea:

- spondilite (malattia di Pott)

- deformazione colonna

- ascesso ossifluenti

DIAGNOSI

clinica

- possibile contatto con soggetti bacilli feri

- presenza di segni e sintomi compatibili con TB in assenza di altre patologie (febbricola, astenia,

dimagrimento, sudorazione..)

- radiografia e/0 TAC toracica compatibili con TB

- intradermoreazione alla tubercolina

microbiologica

- campioni: aspirato gastrico, escreato, urine, materiale organico o sterile

- microscopia positiva per bacilli acido-alcool resistenti

- coltura positiva

- PCR positiva

istopatologica

Intradermoreazione Secondo Mantoux

la lettura deve essere effettuata dopo 48-72 ore.

La reazione positiva: comparsa di una zona di indurimento circondata da eritema, del diametro ≥ 6mm.

Reticolo di Mya: deposito di fibrina. Fa fare diagnosi di TB.

18

POLMONITE

Processo infiammatorio acuto o subacuto del polmone che interessa gli spazi alveolari,

o il tessuto interstiziale o entrambi contemporaneamente.

Può essere causata da fenomeni allergici, agenti fisici o chimici, agenti infettivi.

La polmonite di per sé si considera come una infezione del parenchima polmonare e complicanze di

un‟infezione che in genere parte dalle alte vie.

Le polminiti sono evenienze piuttosto rare: si verificano quando i meccanismi di difesa (a livello del

nasofaringe: filtrazione naso-faringea, saliva, aparato muco-ciliare, flora residente, IgA secretorie…,

dell‟epiglottide, delle vie aeree inferiori e alveoli) non funzionano come dovrebbero.

Classificazione:

Criterio eziologico Criterio istopatologico Criterio epidemiologico

Polmoniti: - virali - batteriche - micotiche

- protozoarie - elmintiche

Polmoniti prevaletemente - alveolari - interstiziali

Polmoniti - dei neonato - del giovano adulto - dell‟anziano

- di comunità - ospedaliere

POLMONITI PREVALENTEMENTE ALVEOLARI

Eziologia esclusivamente batterica

Polmonite alveolare = polmonite batterica = polmonite alveolare

Spreptococcus pneumoniae

Staphylococcus aureus

Hemophilus influenzae

Streptococcus pyogenes

Enterobacteriaceae

Escherchia coli

Kelbsiella pneumoniae

Enterobacter spp.

Serratia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Patogenesi:

Colonizzazione delle vie aeree superiori + cofattori (infezioni virali, fumo di sigarette, abuso di alcool,

manovre strumentali sull‟apparato respiratorio, perdita di coscienza, malattie sistemiche, inalazione di aria

secca, polveri, gas irritanti, perfrigerazioni) → propagazione intracanalicolare → impianto e replicazione a

livello alveolare.

Più raramente la porta di ingresso è ematica: un embolo settico a partenza da un focolaio sepsigeno può

raggiungere il polmone.

Soggetto sano

Immunocompromesso,

anziani, alcolisti

19

POLMONITE PNEUMOCOCCICA (prevalentemente alveolare)

Quadro anatomo-patologico:

I stadio

Predomina la congestione e l‟edema: gli alveoli contengono abbondante essudato ricco di proteine e fibrina

II stadio

L‟essudato diventa francamente emorragico per la fuoriuscita di globuli rossi dai capillari iperemici e

permeabilizzati; caratteristico è l‟aspetto rossastro e l‟aumento di consistenza del focolaio

III stadio

IV stadio

Quadro clinico – esame obiettivo

Sintomi:

esordio brusco

febbre alta

malessere, aspetto generale sofferente

tosse produttiva

dolore toracico esacerbato dagli atti respiratori e dalla tosse

tachipnea (antalgica)

dilatazione pinne nasali

dispnea (nei focolai ad estensione lobare o sub-lobare)

cianosi

Segni:

ipomobilità dell‟emitorace colpito

aumento del fremito vocale tattile

lieve ipofonesi

rantoli crepitanti inspiratori (crepitatio indux)

ottusità alla percussione, soffio bronchiale all‟auscultazione

rantoli crepitanti inspiratori (crepitatio redux)

Esami di laboratorio:

leucocitosi neutrofila

aumento indici di flogosi (VES, PCR, ecc…)

Rx: addensamento ad estensione segmentaria o lobare

POLMONITI PREVALENTEMENTE INTERSTIZIALI

Eziologia → polmoniti virali = polmonite interstiziale = polmoniti virali

Agenti eziologici di polmonite interstiziale

Virus Batteri Miceti

Primitive

Virus influenzali

Virus parainfluenzali Adenovirus VRS Secondarie a malattie: morbillo varicella

parotite HSV-1

Micoplasma Clamydia pneumoniae

Clamydia pittaci Clamydia trachomatis Coxiella burnetii

Pnemumocystis jiroveci Histoplasma capsulatum

Cryptococcus neoformans Aspergillus spp. Candida spp.

20

Quadro anatomo-patologico

Infiltrato parenchimale prevalentemente localizzato all‟interstizio con scarsa partecipazione dell‟epitelio

alveolare. Lume alveolare risparmiato, alveoli ventilati.

Quadro clinico – esame obiettivo

Sintomi: Sintomi simil-influenzale: malessere generale, astenia, anoressia, cefalea, artromialgie

Febbre

Tosse scarsamente produttiva

Assenza di segni di insufficienza respiratoria

Segni: tipica paucità semeiologica

Quadro radiologico:

quadro reticolo-nodulare diffuso

addensamento monolaterale a vetro smerigliato

Esami di laboratorio: emocromo → numero dei leucociti normale o diminuito

VES normale

POLMONITE DA MYCOPLASMA PNEUMONIAE

Famiglia: Mycoplasmataceae

Genere: micoplasma

Specie: micoplasma pneumoniae

Schizomicete mobile, privo di parete cellulare rigida → pleomorfo, insensibile agli antibiotici che agiscono

sulla parete

Fattori di patogenicità:

Strutture superficiali di adesione: proteina Pl (sita ad un‟estremità)

Glicoproteine di membrana ad azione ciliostatica

Produzione di acqua ossigenata e superossido → effetto tossico sulle cellule dell‟epitelio respiratorio

→ smascheramento di antigeni profondi simili ad antigeni di M. pneumoniae → produzione di

anticorpi cross-reagenti → manifestazione autoimmuni.

Quadro anatomopatologico

Flogosi prevalentemente localizzata a livello del tessuto connettivo interstiziale

Alveoli secondariamente interessati alla flogosi interstiziale

Quadro clinico - obiettivo

Sovrapponibile a quello delle polmoniti virali

Nel 50% dei casi al polmonite si associa alla presenza di sintomi a carico delle alte vie aeree (rinorrea,

faringodimia, otalgia)

Quadro radiologico

Caratteristico infiltrato…

Manifestazioni extra-polmonari

Ematologiche

Muscolo-scheletriche

…

Dissociazione

clinico - strumentale

21

Diagnosi indiretta:

ricerca di IgM i IgG anti-mycoplasma

Diagnosi diretta

isolamento del microorganismo dall‟espettorato (PCR)

Polmonite tipica

(Alveolare, batterica)

Polmonite atipica

(Interstiziale, virale)

Esordio improvviso Esordio progressivo Tosse produttiva Tosse secca

Espettorato purulento Espettorato scarso Dolore toracico Bruciore retrostenale Febbre elevata Modica febbre

Leucocitosi Non leucocitosi

DIAGNOSI EZIOLOGICA DI POLMONITE

L‟agente patogeno va ricercato su:

- Escreato (contaminato però da tutti i commensali delle alte vie)

- Bronco aspirato e liquido di lavaggio bronco-alveolare

- Liquido pleurico

Procedure diagnostiche impiegate:

- Esame microscopico diretto

- Esame colturale

- Ricerca Ab specifici (per Mycoplasma)

- Metodiche biomolecolari (PCR)

Nella pratica clinica:

una diagnosi eziologica sufficientemente attendibile può essere posta considerando:

- Il criterio epidemiologico

- Il quadro clinico

- Il reperto radiologico

- I dati di laboratorio

31 mar. 08

22

Prof. Scarlata

ITER DIAGNOSTICO IN INFETTIVOLOGIA

1. Orientamento epidemiologico

2. Orientamento clinico

3. Esami di laboratorio routinari

- Emocromo VES, PCR (proteina C reattiva)

- Es. urine, transaminasi e pochi altri secondo i casi

Leucociti > 1° anno di età

>9000 → leucocitosi

5-9000 → n° globuli nella norma

< 5000 → leucopenia

Formula leucocitaria

Normale

N 50-75 % >Neutrofilia

L 20-35% >Linfocitosi

M 2-8% >Monocitosi

LUC 1-5% “

E 2-4% >Eosinofilia

B 0-1% >Basofilia

Principali malattie da infezione e variazione della formula leucocitaria:

Stafilococchi

Streptococchi Pneumococchi Hib

Leucocitosi neutrofila

Pertosse

Polmonite da micoplasma

Leucocitosi con linfocitosi

Tifo Leucopenia + linfocitosi

Virus in genere Febbre bottonosa Brucellosi

GB N o leucopenia con linfocitosi

Mononucleosi Leucocitosi + linfocitosi (LUC > 10%)

Sindromi simil-mononucleosiche Leucocitosi + linfocitosi (LUC > 5%)

Leishmaniosi viscerale Pan citopenia

Infezioni elmintiche tissutali Eosinofilia

Infezioni elmintiche intestinali Eosinofili normali o poco aumentati

4. Diagnosi microbiologica indiretta

- Evocazione ICM (intradermoreazione)

- Ricerca Ab specifici

Agglutinazione (Ig totali)

IFI (IgM – IgG)

ELISA (IgM – IgG)

Significatività del titolo: E‟ il titolo minimo di positività. Causa la parentela antigenica tra il

microrganismo su cui indaghiamo e altri microrganismi, una sierodiagnosi può essere

falsamente positiva a basso titolo; pertanto ad esempio per la S. Wright la positività è

significativa solo se > 1:80.

23

Non risentono del pregresso trattamento antibiotico, né di errori nel trasporto ecc…

IgM marcatori di infezione in atto?

Quali problemi:

Attenti alla metodica

Latenza sierologica e durata dell‟incubazione: Se ho un sospetto di brucellosi e con la metodica di

Wreight il pz è negativo, io posso mettere da parte il sospetto clinico. È diverso nel caso della

Rickettsiosi perché gli anticorpi possono comparire più tardivamente in quanto il periodo di

incubazione è breve. Nella Leishmaniosi il periodo di incubazione è di mesi, anche un anno:

all‟inizio della sintomatologia non si troveranno più IgM ma già IgG.

Soggetti cattivi/ lunghi produttori di IgM: importante nella Toxoplasmosi → ci possono essere

gravide con IgM positive ma che hanno avuto la Toxoplasmosi molti anni prima.

I falsi positivi: Ab anti-IgM e cross-reazioni (vedi prima)

Marcatori alternativi di infezioni in atto: IgA e IgG non avidity

Talvolta è necessario utilizzare diverse metodiche per arrivare alla conclusione.

5. Diagnosi microbiologica diretta (ricerca dell’agente eziologico)

- Esame microscopico diretto (raramente dirimente – NO virus)

- Esame colturale (problematico per virus e protozoi)

- Ricerca di antigeni microbici

- PCR

Un trattamento antibiotico pregresso riduce la carica batterica in misura tale da impedire lo sviluppo sui

terreni di coltura.

IPERTRANSAMINASEMIA ED EPATITI

Le epatiti danno quasi sempre aumento delle transaminasi con (in genere ma non sempre inversione delle

transaminasi (le ALT più delle AST…). I valori delle transaminasi preoccupano quando si supera più di una

volta e mezzo il valore normale (> 60 U.I.).

A cosa possono essere dovute le transaminasi aumentate?

Malattie da accumulo: steatosi epatica (più frequente causa di ipertransaminasemia), malattie rare del

metabolismo (glicogenosi, mucopolisaccaridosi…)

Colestasi3 (atresia, calcoli, neoplasie, infezione delle vie biliari)

Patologie anossico-ischemiche (infarto4)

Distrofie muscolari

Epatite non infettiva

- Epatiti allergiche

- Epatiti tossiche (epatite alcolica, da farmaci, droghe, veleni vegetali come i funghi)

- Epatiti autoimmuni (di tipo 1 o 2 che può associarsi ad infezione da HCV)

Epatite infettiva

- Virus epatotropi maggiori5 (A, B, C, D, E)

- Virus epatotropi minori6 (EBV, CMV, HHV6…)

- Virus occasionalmente epatotropi (tutti i virus viremici)

- Batteri

- Protozoi

Epatiti virali a trasmissione fecale-orale (diretta/indiretta: quella diretta avviene dal soggetto infetto che

trasmette l‟infezione al soggetto suscettibile. Quella indiretta avviene a distanza.)

3 La bile rifluisce verso l‟epatocita e determina sofferenza dell‟epatocita stesso.

4 Le transaminasi sono prodotte dal muscolo oltre che dall‟epatocita

5 Danno una compromissione esclusivamente epatica

6 Danno un danno epatico minore, sono preponderanti i segni extra-epatici

24

Incubazione 2-6 settimane

HAV: pircornaviridae → ++ non cronicizza

HEV: caliciviridae → + non cronicizza

Epatiti virali a trasmissione parenterale (classica7/inapparente

8/verticale

9)

Incubazione 2-6 mesi

HBV (hepadnaviridae) → ++ cronicizzazione 10%10

HDV (v.satellite) → cronicizzazione 90%

HCV (flaviviridae)→ + cronicizzazione 2/3

Forme cliniche di EPATITE VIRALE ACUTA

Forma anitterica

Forma itterica

Periodo prodromico:

F. dispeptica

F. similinfluenzale

con o senza modica febbre

ittero11

1. f. classica

2. f. colestatica (bilirubina > 15 mg): si ha prurito intenso

3. f. con insufficienza epatica: ci possono essere casi di epatiti virali con un aumento enorme

di transaminasi, ma senza insuff. epatica. In presenza di insufficienza epatica si riducono

fattori della coagulazione, si altera il livello di ammonio (c‟è iperammonemia), si ha

riduzione dell‟albumina. Perché il soggetto muore? Il primo segno clinico è la

compromissione del sensorio inizialmente si ha agitazione psicomotoria e poi

obnubilamento del sensorio fino al coma. Il deficit dei fattori della coagulazione è di entità

tale da non poter essere migliorato con la trasfusione e la morte ha luogo per emorragie

viscerali.

*Il portatore sano ha transaminasi persistentemente normali.

Per l‟epatite virale A e B esistono dei vaccini, che non esistono per l‟epatite C.

7 Attraverso le trasfusione, lo scambio di siringhe

8 Dovuta a tatuaggi, cure odontoiatriche, uso promiscuo di lamette di unghie, spazzolini da denti…

9 Trasmissione dalla madre al feto. Può avvenire durante la gravidanza, durante il parto o l‟allattamento.

10 È un dato medio, tra il 9 che ha il nato infetto e il 5% del soggetto adulto.

11 All‟inizio si evidenza a livello delle sclere. Quando la bilirubina supera i 3 mg allora l‟ittero diventa di tipo sclero –

cutaneo . L‟iperbilirubinemia è mista, con prevalenza dalla quota diretta. L‟ittero dura alcune settimane e poi regredisce

lentamente.

evoluzione epatite virale acuta

guarigione clinica oppure ricaduta entro i 6

mesi (A,B, C, D,E)

infezione cronica (>6 mesi)

- portatore sano*

- epatite cronica che può portarea cirrosi o epatocarcinoma

25

L‟epatite B si cronicizza in funzione della ridotta risposta immunitaria che on consente la clearance del virus,

per l‟epatite C dipende dalla capacità del virus di mutare e di sfuggire al riconoscimento da parte degli

anticorpi.

Diagnostica dell’HAV

IgM anti HAV IgG anti HAV Diagnosi

+ Infezioni in atto

+ Infezione pregressa o vaccinazione

Diagnostica HBV

HBsAg HBeAg Anti HBc

IgM IgG

Anti HBe Anti HBs GPT

>1,5 N

Diagnosi

+ + + - - - +++++ Epatite acuta

+ +/- + - -/+ - --+---- Epatite cronica (>6 mesi)

+ - - + + - ------- Portatore sano

- - - + - + ------- Pregressa infezione

- - - - - + ------- Pregressa vaccinazione

(protezione se antiHBs > 10 U.I.)

Epatite cronica: le transaminasi sono alte spesso bascullanti e quindi bisogna fare frequentemente dosaggi.

Se c‟è danno epatico ci sono IgG, se non c‟è danno epatico ci sono IgM. Se non c‟è l‟HbsAg positivo il

soggetto non ha infezione da HBV.

Il portatore ha transaminasi normali ma ha il virus.

Diagnostica HCV:

Anticorpi (totali) anti HCV HCV-RNA GPT > 1,5 N Diagnosi

+ + ------ Portatore sano

+* + ++++++ Epatite acuta

+ + --+--- Epatite cronica (> 6m.)

+ - ------ Infezione pregressa o nato da

anti HCV +

*assenti nella finestra sierologica (fino a 6 settimane dal contagio) e nel grave immunodepresso.

26

INFEZIONI ERPETICHE

I virus erpetici → peculiarità

Dopo l’infezione primaria, il virus permane in uno stato di latenza (o meglio di replicazione controllata) in

determinate cellule dell‟organismo, potendosi successivamente riattivare in seguito a vati stimoli (ricorrenze

erpetiche) con sintomi simili o affatto diversi rispetto a quelli dell‟infezione primaria.

Durante la latenza, spesso per tutta la vita, il genoma virale rimane nel nucleo cellulare in forma episomica.

Questo determina notevoli potenzialità oncogene.

EBV Mononucleosi infettiva CMV TOXOPLASMA HIV Plasmodi

Altri virus erpetici Altri virus

Sindromi Simil mononucleosiche

EPSTEIN-BARR

Ha come target 3 elementi cellulari:

1. Linfociti B

2. Cellule dell‟epitelio naso faringeo

3. Cellule dell‟epitelio del collo dell‟utero

Vie di trasmissione

Via aerogena (droplets: picole gocce di saliva visibili ad occhio nudo -> bacio o contatto ravvicinato)

Trasfusioni di sangue

Trapianto di midollo

Sessuale?

PATOGENESI MONONUCLEOSI

Il virus penetra nelle cellule epiteliali del faringe → qui c‟è produzione di proteine analoghe a IL-10 che

favoriscono la espansione delle cellule dell‟immunità umorale e la soppressione dei linfociti T Helper →

questo fa sì che il virus penetri nei linf. B moltiplicandosi

A questo punto si ha produzione di anticorpi eterofili ed auto-anticorpi con attivazione dei linfociti T

citotossici (cioè i linfociti atipici dello striscio o i LUC dell‟emocromo) → questi linfociti provocano

l‟eliminazione delle cellule infettate in maniera produttiva (cells orofaringee infette e quei linf. B infetti che

esprimono LMP sulla membrana) non sono eliminati i linf. B che esprimono sulla loro membrana cellulare

EBNA-1.

ASPETTI CLINICI

Età prescolare → Forma FLU-LIKE Faringite

Età scolare……. periodo di incubazione medio di oltre 1 mese → Mononucleosi infettiva Giovane adulto

Possibili complicanze anche

severe

27

Infezione da EBV in presenza di cofattori di “malignità” congeniti o acquisiti

Africa nera → Linfoma di Burkitt Estremo oriente → Ca Nasofaringeo Anomalie X-linked (S. di Duncan) → Linfoproliferazione incontrollata HIV e in genere depressione ICM → Linfoproliferazione incontrollata

Mononucleosi infettiva tipica

Febbre continuo – remittente per 7-20 gg

Linfadenopatia sistemica (linfonodi cervicali + + +)

Splenomegalia

Faringo-tonsillite (spesso pseudo membranosa)

Ipertransaminasemia con a senza epatomegalia

Complicanze e forme d’organo

Rash (dopo terapia con derivati della Penicillina)

Epatite

Pneumopatia

Compromissione del SNC

Anemia/piastrinopenia/leucopenia

Rottura della milza

Sindrome emofagocitica

DIAGNOSI

Indagini di laboratorio aspecifiche

Leucocitosi con mononucleosi

Mononucleati atipici > 10-20% (cellule di Downey 1-2-3)

GPT > 60 U.I.

Indagini sierologiche

Monotest12: bambini → generalmente NEGATIVO

adulti → nel 90% dei casi POSITIVO

IgM anti EBV-VCA → presenti

Ab anti EBNA13 → presenti alla fine del ciclo litico

TERAPIA

La terapia è sintomatica. Nei casi in cui l‟ingrossamento dei linfonodi crea difficoltà a deglutire, alla

fonazione e alla respirazione e la milza è dolente e si teme la sua rottura, si fa una terapia cortisonica

associata ad una copertura antibiotica.

12

I soggetti con mononucleosi infettiva sviluppano anticorpi verso eritrociti di altri animali. 13

Anticorpi che compaiono a termine del ciclo litico dell‟infezione. Questi Ab servono per accertare che la

mononucleosi infettiva sia cessata. Capita spesso di osservare persone che dopo anni dalla mononucleosi hanno

transaminasi elevate: allora dobiamo stabilire se il virus è cronicizzato o le transaminasi nn hanno a che vedere con

l‟infezione del virus. Se ci sono gli Ab anti EBNA significa che la fase litica è cessata e che quindi le transaminasi non

sono dovute a questo.

Correlazione incerta con:

morbo di Hidgkin

altri linfomi B/T

sindrome da fatica

28

7 apr. 08

Prof. Titone

AIDS

L‟AIDS è la sindrome da immunodeficienza acquisita. È una malattia infettiva contagiosa, provocata da un

particolare virus denominato HIV.

Quando ci si è infettati, non ci sono più rimedi contro il virus. Questo virus, infatti, una volta acquisito,

rimane nel nostro corpo, nelle nostre cellule e per tutta la vita possiamo contagiare altre persone. Questa

malattia si è diffusa in tempi passati a macchia d‟olio.

Comporta una lenta ma progressiva ed inevitabile distruzione del sistema immunitario dell‟uomo rendendolo

suscettibile a gravi infezioni e tumori e causandone infine la morte.

Distinguiamo l‟AIDS da altre malattie infettive che si impiantano in soggetti con immunodeficienza

congenita, in questo caso l‟immunodeficienza è acquisita.

Può essere trasmessa dalla madre al feto e in questo caso di sovrappone il concetto di Congenito.

DEFINIZIONE

Malattia infettiva contagiosa

- Grave deficit immunologico

- Comparsa di infezioni opportunistiche

Manifestazioni neurologiche e neoplasie inusuali

Eziologia: virus HIV della sottofamiglia Lentivirinae, sono noti 2 sierotipi (1 e 2)

Cenni storici

Riconosciuta come nuova entità clinica nel 1981 negli USA, in seguito ad un numero sorprendentemente

elevato di casi di polmonite da P. carinii e di tumori non usuali (sarcomi di Kaposi).

1983/1984: isolamento dell‟agente eziologico (laboratorio di virologia dell‟istituto Pasteur e National

Cancer Institute).

Come è cominciata la diffusione?

Il virus si diffuse negli anni „50 nell‟habitat equatoriale dove il virus dell‟ HIV era un virus endemico. Virus

nella scimmia verde: si pensa che ci sia stato un salto di specie dalla scimmia verde all‟uomo.

Poi si diffuse ai Caraibi e poi negli anni ‟70 nell‟America Centrale (California) e negli anni ‟80 si riempie

l‟America del Nord. Dopo 30 anni che il virus era stato conosciuto entra in Europa (i paesi più colpiti sono la

Francia, la Spagna, e infine l‟Italia). Ci si accorse che negli anni fine 70, la zona di San Francisco era molto

colpita e soprattutto i maschi omosessuali infettati da P. carinii. Questo fungo era bene conosciuto già dai

primi del „900, questo germe di cui non si capiva se era batterio o virus o micete, colpiva in particola modo i

prematuri che morivano per la polmonite provocata dal germe che fu considerato come un fungo atipico

perché era sensibile ad alcuni antibiotici e non agli antifungini e quindi si comportava come sensibilità al

batterio (Trimethoprim). Questo germe ci definiva come un germe opportunista e che nei soggetti sani non

dava patologia. La patologia si aveva solo nel grave prematuro e immunodepresso.

15 anni fa si notò che il virus si era diffuso anche in Asia.

Epidemiologia

Tre principali pattern di diffusione di HIV che tengono conto anche della modalità di contagio:

Pattern 1: paesi industrializzati: iniziale diffusione ad alto rischio (omosessuali, prostitute) poi lento e

crescente diffusione nella popolazione sessualmente attiva.

Pattern 2: Africa equatoriale e Caraibi: ampia diffusione nella popolazione generale con prevalente

trasmissione eterosessuale e materno-fetale.

Pattern 3: paesi asiatici, Nord Africa, Est europeo: diffusione inizialmente limitata (tardivo ingresso del

virus) negli ultimi anni assimilazione di pattern 1.

29

HIV eziologia

Famiglia: retroviridae

Sottofamiglie: oncovirinae lentivirinae spumavirinae

Sottotipi: HIV-1 e HIV-2. Di questi ci sono numerosi cippi (indicati con le lettere dell‟alfabeto… il nostro è

il genotipo B).

La capacità del virus di moltiplicarsi in continuazione predispone a mutazioni che possono essere mutazioni

punti formi, o più importanti che cambiano il genotipo e anche il fenotipo: un individuo che si infetta con

HIV-1 genotipo B, durante la replicazione ci possono essere errori a livello dei geni strutturali che

determinano un cambiamento del fenotipo. La popolazione virale può essere eterogenea di virus dell‟HIV

che presenta caratterizzazione fenotipiche differenti (è questo che fa la differenza tra un malato e un altro: ci

sono malati in cui il virus si replica velocemente (rapid progress) e quelli in cui il virus si replica più

lentamente (long progress).

HIV-1: associato alla malattia in Africa centrale, Europa, usa e nella maggior parte degli altri parsi

HIV-2: associato alla malattia in Africa occidentale, ma si sta diffondendo in Europa.

Caratteristiche di HIV

Lungo periodo di incubazione, il periodo di invasione è cortissimo

Tropismo apparato emopoietico e nervoso

Sopprime i meccanismi immunitari

Va incontro a mutazioni genetiche

Acquisisce resistenza i farmaci antiretrovirali

Determina un‟infezione cronica

TRASMISSIONE

Via ematica: attraverso la trasfusione di sangue e emoderivati avvero con l‟inoculazione di minime quantità

di materiale ematico contenuto in aghi e siringhe infette. L‟emoderivato è per definizione proveniente da un

pool di persone che concentrano le Ig.

Via sessuale: ivi concludendo sia i rapporto di tipo omosessuale14 maschile che eterosessuale. Il virus si

trova nel liquido seminale, nelle secrezioni cervico – vaginali, nelle mucose e se ci sono infezione nelle

mucose (Clamidia, herpes genitale) questi aprono ulteriormente la barriera ad un contagio.

Via verticale: propria della gravida HIV positiva che riconosce nell‟ultimo periodo della gestazione, nel

parto e come già accennato nell‟allattamento i momenti di maggiore probabilità di trasmissione

dell‟infezione, sia per passaggio a parte del virus del filtro placentare che per contatto tra i liquidi biologici

della madre e del feto nel periodo perinatale. Il latte della madre è risultato per alcuni virus che proteggono

contro la diarrea. Siccome la percentuale del passaggio del virus dalla madre al feto se la madre non è stata

trattata è del 50%, nei paesi del terzo mondo, si preferisce far allattare alla madre il proprio figlio perché

questo conferisce cmq protezione contro altre infezioni che provocano diarrea e che risultano più mortali.

Il virus a doppio filamento di RNA ha nel suo involucro 1 glicoproteina (GP41 e GP-120) deputati

all‟aggancio con recettori specifici sulla cellula ospite. Queste proteine si agganciano nella cellula ospite e

questo recettore è il CD4+. Tutte le cellule che hanno recettore CD4+ sono i linfociti T, monociti, macrofagi,

cellule retiniche, intestinali… ma bisogna anche considerare anche un altro elemento importante: e cellule

oltre ad essere CD4+ devono anche avere un altro corecettore. La microglia non ha CD4+ eppure l‟HIV può

entrare all‟interno di queste cellule. Le cellule bersaglio sono sparse in tutto l‟organismo, ma soprattutto sono

interessate le cellule dell‟apparato emopoietico.

14

La mucosa rettale è ricca di macrofagi e cellule che captano il virus.

30

Una volta che il virus è aderito, si fonde ed entra il doppio filamento di RNA all‟interno della cellula,

lasciando al di fuori il capside. Molti farmaci agiscono bloccando questo aggancio e quindi non dovrebbero

neanche permettere l‟infezione. Tuttavia nel corso del tempo, i virus sono mutati e hanno sviluppato dei

meccanismi propri che permettono loro di sfuggire al meccanismo dei farmaci. Tramite la trascrittasi inversa

si forma l‟RNA in DNA vironico. Molti farmaci inibiscono la trascrittasi inversa.

La parte integrata si chiama PROVIRUS. L‟integrasi permette l‟integrazione del genoma del virus all‟interno

del DNA della cellula umana. Alcuni farmaci agiscono contro l‟integrasi.

A questo punto, in base a geni regolatori che sono geni pattern che esaltano la replicazione mentre altri

invece la reprimono, c‟è una maggiore o minore velocità di replicazione in base all‟espressività di questi

geni. Il pro virus torna in RNA virionico, si riveste dell‟involucro che aveva perso quando era entrato grazie

ad enzimi che si chiamano “proteasi” ed esce per gemmazione dalla cellula. Questi pz si trattano con diversi

antivirali, alcuni che agiscono bloccando la prima fase oppure associandoli a quelli contro le proteasi.

Il sistema immunitario risponde a questa infezione. C‟è un‟attività dei linf. T citotossici. I macrofagi possono

essere lisati facendo fuoriuscire i pro virus; oppure gli anticorpi possono determinare lisi delle cellule che

contengono il virus. Quando il virus penetra all‟interno del linf. Questo attiva altri linfociti formando sincizi

cellulari, in questo modo la cellula sinciziale va incontro a lisi.

Recettore: CD4+

Corecettore: CCR5 o CXCR4

Il legame dell‟inviluppo virale (GP120) al corecettore CCR5 o CXCR4

Attraverso test biomolecolari è possibile stabile i l tropismo di HIV nei confronti dei corecettori, il virus può

penetrare all‟interno delle cellule utilizzano l‟mo o l‟altro corecettore o entrambi.

Fase acuta dell’infezione: da 1 a 3 settimane; 2 – 4 mesi.

Il virus immediatamente arriva nel sangue e all‟inizio c‟è il periodo di incubazione (assenza di

sieropositività: periodo finestra). Dopo 4 mesi circa, comincia la produzione di Ab che dosiamo nel sangue

(tramite un test ELISA dosiamo di Ab neutralizzanti nei confronti di varie proteine virali). Questo test, se

positivo deve essere riconfermato perché ha sensibilità altissima e ci possono essere false positività. Il test di

conferma si fa con il Western Blot, per avere la sicurezza che quegli anticorpi siano realmente diretti contro

proteine virali di HIV.

Fase acuta dell‟infezione: 4 ore dal contatto.

Si fa una profilassi secondario con farmaci antiretrovirali entro 4 ore, se si è venuti a contatto con qualcosa o

qualcuno infetto. L‟importanza è la precocità dell‟intervento. Si può inizialmente valutare la carica virale

prima di cominciare la terapia. Durante la fase acuta la sede raggiunta immediatamente è rappresentata dai

linfonodi. Dopo il primo mese si ha una risposta immunitaria cellulo-mediata da parte di linfociti T

citotossici, che si attaccano agli epitopi della cellula infettata e ne provoca la lisi. Si forma, quindi, un

immunocomplesso: Ab – Virus – Complemento . Fenomeno TRAPPING: i virioni sono intrappolati dalle

cellule dendritiche.

Nella seconda fase c‟è una latenza clinica: fase della replicazione controllata o fase della sieropositività.

Gli Ab sono confermati e sono molto alti. Questo soggetto progressivamente ha una viremia che sembra

scomparire alla coltura, ma alla PCR facendo l‟amplificazione del genoma si può vedere quante copie di

virus il soggetto possiede, cioè la carica virale.

Nella prima fase la malattia si monitora con:

1. i linfociti T. Si conta il loro numero e si vedrà che pian piano il numero scende. Il primo marker per

seguire l‟infezione oltre al numero dei linfociti è

31

2. la carica virale. Più azzeriamo la carica virale più a lungo dura la cronicizzazione della malattia.

Numero di copie di RNA virale (se aumenta quest‟ultima, la terapia non va bene).

3. Segni clinici

Quindi:

dato clinico + dati di laboratorio

Nel 30% dei casi ci si può accorgere dell0infezione attraverso la SINDROME SIMIL-MONONCLEOSICA:

febbre, linfocitosi, splenomegalia.

Se i test di infezione in atto per Epsteein Barr è negativo, bisogna chiedere il test per GIV. Quando la viremia

si abbassa, il ruolo dei linfonodi è importantissimo.

III fase: fase di cronicizzazione → latenza: severa compromissione cellulo-mediata e umorale. Più virus c‟è,

più organi sono colpiti.

SINTOMATOLOGIA

Povera, aspecifica

MANIFESTAZIONI CLINICHE

Sintomi legati alla replicazione del virus nelle cellule recettive

Sintomi legati all‟infezioni opportunistiche

Sintomi legati alla diretta replicazione del virus:

- linfoadenenopatia generalizzata persistente: si può verificare anche nella fase precoce dell‟infezione

- sarcoma di Kaposi: linfomi non Hodking

- sintomi neurologici: AIDS: demenzia complex

Meningite acuta asettica

Meningite a HIV-correlata

La clinica spesso è associata al numero dei linfociti CD4.

Si può avere riattivazione di tutti i virus erpetici, di infezione tubercolare, funghi. linfomi non Hodking,

sarcoma di Kaposi, Toxoplasmosi cerebrale, Criptococcosi… quindi , quando l‟infezione aumenta,

aumentano alche le probabilità di infezioni da parte di germi opportunistiche: si terapia antibiotica di

prevenzione.

32

21/4/2008 Prof. Scarlata

PATOLOGIA DA CMV

CMV è un virus erpetico appartenente ai beta HV, che dopo infezione può andare in latenza e riattivarsi.

Le modalità di trasmissione sono diverse: via aerogena, via sessuale, via emotrasfusione (non viene

ricercato nelle sacche di sangue donato), via trapianto, via materno fetale (in seguito ad infezione primaria o

riattivazione o reinfezione in gravidanza).

Gli anticorpi che si formano in seguito all'infezione primaria non proteggono il paziente da riattivazione e da

reinfenzione, con conseguente eliminazione virale costante e trasmissione orizzontale e verticale.

L'infezione primaria è in genere asintomatica ma se l'infezione è per via ematogena o il soggetto è

immunodepresso si può avere una espressione clinica:

sindrome similmononucleosica

epatite pneumopatia interstiziale poliradicoloneurite

Dopo l'infezione primaria il virus persiste in macrofagi e cellule endoteliali ed è eliminato a lungo anche per

anni, per via aerea, sessuale, ematica etc... Rimane latente nei monociti per tutta la vita, induce la formazione

di anticorpi circolanti e la sieropositività è stimata nel 50-80% della popolazione e secondo uno studio

palermitano 73% nelle donne partorienti. Pur non essendo protettivi, limitano la replicazione virale tramite

ADCC. Una problematica importante è la patologia da CMV in pazienti HIV+, che è spesso sostenuta da

riattivazioni e solo raramente da infezione primaria. La patologia si instaura quando la quota di CD4+ è

inferiore a 50/ml. Si esprime come esofagite, encefalite virale, enterocolite, polmonite. Manca l'epatite

perchè questa è espressione di un sistema immunitario competente. Il CMV è anche una delle principali

complicanze infettive in soggetti trapiantati, soprattutto di rene. Si infetta il ricevente sieronegativo per

CMV, che riceve il virus dall'organo trapiantato o dalle emotrasfusioni, oppure il trapiantato sieropositivo

può avere una riattivazione di una infezione pregressa a seguito della terapia con immunosoppressori.

Sembra anche che la riattivazione sia favorita dalla possibile reazione di rigetto. In questi soggetti

sieronegativi si fa pertanto profilassi con Ig anti-CMV 3 a cavallo del trapianto, ed eventuale terapia con

farmaci antivirali. La complicanza più frequente è la polmonite, che presenta una mortalità elevata, fino al

20%. Altre complicanze sono l'esofagite, l'enterite, la colite, l'epatite.

INFEZIONE CONGENITA

Non si sa con quale percentuale la madre trasmette l'infezione al feto, ma si sa quali sono le conseguenze:

aborto (infezione precoce), nel 90% dei casi il neonato è normale (infezione neonatale silente) di cui il 15%

presenta sequele uditive, il 10% presenta malattia neonatale da CMV (se la madre è immunocompromessa)

caratterizzata da calcificazione endocraniche, petecchie, epatosplenomegalia, ittero, microcefalia, deficit

uditivo o visivo, anemia emolitica, polmonite interstiziale, coriorenite. Il 90% di questi ha conseguenze

neurosensoriali, cognitive, uditive, visive. La diagnosi nel neonato si fa tramite ricerca di IgM (prodotte dal

neonato perchè le materne non passano la placenta), monitoraggio IgG (se sono solo materne diminuiscono

progressivamente, se sono anche del neonato prima diminuiscono, poi aumentano), tramite la ricerca diretta

del virus ma entro le prime 3 settimane (nelle urine o nei leucociti per essere sicuri che il neonato si è

infettato per via verticale).

Gli esami di laboratorio e strumentali ci dimostrano alterazioni:

emocromo: ipopiastrinemia aumento transaminasi misurazione e TC cranio

rachiecentesi

33

visita oculistica

studio audiologico E' altrettanto importante fare diagnosi differenziale: questa è possibile grazie al dosaggio delle IgM: se sono

positive si ha infezione in atto o recente. Sistemi più specifici e sensibili sono quelli biologici tipo la PCR,

immunoblotting, ibridazione in situ, anche se questa può essere falsa positiva in caso di viremia transitoria.

LEISHMANIOSI VISCERALE

Ogni anno nel mondo si verificano 500,000 nuovi casi di L. viscerale (LV), e quasi tutti sono nei paesi in via

di sviluppo. Quando non trattata è quasi sempre letale. Nel mondo esistono 5 focolai endemici di LV. Le L.

sono protozoi dimorfi con uno stadio aflagellato (amastigote) negli ospite vertebrati, uno stadio con flagello

(promastigote) che fuoriesce dal corpo basale in condizione di temperature basse come nel terreno di coltura

e negli insetti, che hanno la temperatura ambientale. Il vettore nel bacino del Mediterraneo è il flebotomo

(lutzomya in America), che è un piccolo insetto alato che si caratterizza per un volo silenzioso e saltellante.

La puntura è immediatamente dolorosa. Esistono differenti tipi di L. caratterizzate da dermotropismo che

provocano la L. Cutanea (LC) o specie che superano la barriera cutanea provocano la LV. Il flebotomo

inocula i promastigoti nell'uomo, questi giungono nei monociti e diventano amastigoti. Gli amastigoti

raggiungono un nuovo flebotomo dopo puntura e nella cavità celomatica ridiventano promastigoti, che

infettano un altro uomo solamente quando questi hanno raggiunto le ghiandole salivari. I ceppi dermotropi

hanno scarsa invasività in quanto vengono distrutti dal killing dei macrofagi cutanei, ed in caso di passaggio

accidentale al circolo i ceppi di L. cutanea sono molto sensibili alla lisi della via alternativa del

complemento. Soltanto negli immunodepressi occasionalmente i ceppi di LC possono determinare LV. I

ceppi viscerotropi invece resistono al killing dei macrofagi cutanei, penetrano in circolo e vengono fagocitati

dai macrofagi viscerali, che non sono inizialmente in grado di eliminarli perchè le L. esprimono proteine che

inibiscono il killing dei macrofagi. Successivamente i macrofagi processano gli antigeni e li espongono con

molecole di MHC-II, inducendo la maturazione di linfociti T specifici. Inizialmente vengono attivati TH2,

che stimolano la produzione di anticorpi da parte delle cellule B: il paziente è ammalato, presenta titoli

elevati di Ab, e ha una depressione transitoria alle intradermoreazioni come la Mantoux e la stessa

leishmanina. Si ha una ipergammaglobulinemia policlonale conseguenza della grande produzione di

anticorpi. Nella terza fase si ha anche la maturazione dell'immunità TH1, viene stimolata l'aggressione del

macrofago infetto e contemporaneamente attivano il killing macrofagico, favorendo la distruzione delle L. A

questo punto il danno viscerale inizierà a regredire, la produzione di anticorpi cala e l'immunità cellulo-

mediata si riprende. Il soggetto guarisce.

I 5 focolai di LV sono: America del Sud, Mediterraneo, India, Cina, Corno d'Africa. Le caratteristiche sono

diverse a seconda dei ceppi prevalenti. Nel Mediterraneo l'agente eziologico è la L. infantum. La regione con

maggiore frequenza è la Campania, seguita dalla Sicilia (40 casi x anno). In 1/3 dei casi i pazienti sono

soggetti con coinfezione HIV. La trasmissione si ha dal cane tramite il phlebotomus perniciosus. Se il

flebotomo punge l'uomo non si infetta perchè l'uomo ha poche L. circolanti, mentre il cane,

contemporaneamente alla LV ha anche una forma compromissione cutanea le cui lesioni sono ricchissime di

L..

Il periodo di incubazione è molto lungo e varia da 10 settimane a 10 mesi. Questa lunghezza del periodo

di incubazione fa si che la LV possa presentarsi in tutto l'anno anche se il flebotomo vive nei mesi caldi.

I segni e i sintomi sono:

febbre assolutamente irregolare pallore progressivo per anemia da ridotta produzione midollare

epatosplenomegalia con aumento di consistenza della milza lesioni cutanee (presenti in India e Africa, non nel Mediterraneo) Cachessia terminale

34

Pancitopenia

Ipergammaglobulinemia La LV era prima una malattie dell'età prescolare, mentre oggi anche se la malattia è meno frequente si ha in

tutte le età, poiché il contagio in età giovane è molto meno frequente e quindi gli adulti sono più suscettibili

perchè non hanno ricevuto l'immunità da giovani.

La diagnosi si fa con la ricerca di IgG anti-L. con l'immunofluorescenza, con l'osservazione di amastigoti in

campioni di aspirato midollare, con coltivazione in terreno Tobie-Evans a 22-26°, su cui fare eventualmente

tipizzazione zimodemica (in base agli enzimi).

La terapia della LV si fa con:

sali pentavalenti di antimonio

amfotericina B + lipidi (ambisome) 3 mg/Kg/die per sei giorni, in caso di ricadute un secondo ciclo di 10 giorni. Negli HIV+ si fa un ciclo di sei giorni e quindi una volta a settimana per 3 settimane.

La LV in HIV+ è spesso presente e non diagnosticata, perchè i sintomi sono atipici e spesso confusi da altre

infezioni o segni e non vengono riconosciuti. L'aspirato midollare è comunque pieno di L. e quindi

diagnostico. Il cane invece non è curabile per una iporesponsività specie correlata.

LEISHMANIOSI CUTANEA

La forma del Mediterraneo prende il nome di “bottone d'Oriente” e l'agente eziologico è la stessa L.

infantum, sottotipo dermotropo MON-24. Negli HIV+ la forma cutanea è praticamente assente, perché anche

il MON-24 riesce facilmente a visceralizzare e dare la LV. Si presenta come una lesione unica, raramente

duplice, generalmente sulle parti scoperte del corpo e caratterizzata da tre stadi:

stadio papulo-squamoso stadio ulcero-crostoso

stadio cicatriziale La lesione non è dolente e in genere è circondata da un piccolo cercine eritematoso e da piccole lesioni

satellite dovute alla diffusione linfatica. Gli stadi impiegano molto tempo per svilupparsi, e la guarigione si

ha dopo un anno a meno che non sia anticipata dalla terapia.

La diagnosi si fa osservando il protozoo in forma flagellata su campione di scarificazione in sede di lesione,

oppure tramite isolamento colturale. L'immunofluorescenza è nell'80% dei casi negativa, ma se positiva è

diagnostica.

La terapia si fa con glucantin (vecchio prodotto) tramite inoculazioni intradermiche perilesionali, e va

affidata in mani esperte poiché non è standardizzabile e dipende dalle capacità di assorbimento nel

sottocutaneo. Una dose eccessiva può creare compressione dei capillari e quindi necrosi che va ad accentuare

le lesioni ulcerose. Nel cane la L. è contemporaneamente viscerale e cutanea. Il flebotomo vive in un raggio

di 100m. Avere cani a casa protegge dalle patologie da vettori perchè questi sono in genere più zoofili che

antropofili, mentre avere un cane affetto da L. influisce aumentando il rischio di avere flebotomi infetti e

quindi patologia umana. La prevenzione delle leishmaniosi si fa essenzialmente con la disinfestazione, per

eliminare il vettore, ma nel caso del flebotomo è complicata, perchè questi non crescono negli acquitrini, ma

ovunque e non funziona nemmeno la prevenzione individuale (spray repellenti).

BRUCELLOSI

Le brucelle sono batteri gram-. Quelle che interessano l'uomo sono la melitensis, abortus, suis e canis (dal

cane si trasmette all'uomo con i prodotti abortivi e placenta del cane). B. melitensis colpisce bovini e ovini,

B. abortus i bovini. Negli animali l'infezione decorre quasi sempre in maniera asintomatica, salvo

35

determinare un aumento degli aborti. I pastori quindi raramente si rendono conto di avere animali infetti a

meno che non facciano controlli. In Sicilia la diffusione è ampia, con 400-500 casi/anno. Nel 1991 è stata

sospesa la vaccinazione degli animali e si è avuto una impennata di casi sino al 1997. Dopo questo anno è

stata resa obbligatoria la pastorizzazione del latte prima della lavorazione.

La trasmissione interumana si ha per allattamento. La trasmissione dall'animale all'uomo avviene tramite

ingestione di latte non pastorizzato, formaggio a bassa stagionatura (< 3 mesi), e attraverso soluzioni di

continuo della cute per motivi professionali (pastori, veterinari). Non viene invece trasmessa con la carne a

causa dell'abbassamento del pH post-mortem. La malattia è molto più diffusa negli ovini invece che bovini,

per cui il formaggio di latte ovino è più pericoloso. La ricotta è a rischio modesto perchè durante la

preparazione viene portata ad alte temperature. La mozzarella è di produzione industriale, quindi non è a

rischio. L'infezione si ha o attraverso l'apparato digerente o tramite lesioni di continuo o congiuntiva. Le

brucelle si localizzano ai linfonodi regionali, dai quali si ha la batteriemia e l'infezione del sistema reticolo-

endoteliale, responsabile della forma acuta. Si formano quindi dei granulomi (nei quali le B. vengono

protette da immunità e antibiotici), dai quali si hanno occasionali batteriemie.

I sintomi sono:

Forma classica acuta:

Febbre in diversa modalità

Artralgie Sudorazione profusa Splenomegalia con aumento di consistenza (bambini)

Localizzazioni d'organo esclusive:

Epatica Meningite brucellare (a liquor limpido) Osteoartrite di grandi articolazioni

Complicanze di forma acuta:

Epatite Osteoartrite Nevrassite Orchite

Se i sintomi recidivano e persistono per più di 6 mesi si ha una B. cronica con una ripetizione di questi

sintomi, oppure la forma neuroastenica (febbricola, artralgie, quadro neuro psichiatrico di sindrome

depressivo-ansiosa → disturbo bipolare)

Diagnosi

La clinica simula spesso delle collagenopatie e gli esami routinari danno spesso scarse evidenze perchè il

numero di leucociti è normale e si ha una modesta linfocitosi. La diagnosi microbiologica si può fare con

sieroagglutinazione di Wright e con il test rosa bengala (agglutinazione a risposta immediata). Si può fare

sierodiagnosi con ELISA che però da molti falsi positivi. Utilizzando questi test possono succedere:

Fenomeno di prozona: a bassa diluizione l'agglutinazione scompare e ricompare ad alta, per cui i laboratoristi devono essere informati. Questo avviene perchè quando gli anticorpi sono molti il reticolo non si forma e quindi non si ha agglutinato visibile.

Anticorpi incompleti (T. di Coombs indiretto) Antigenic Shift Esposizione professionale: bisogna pertanto distinguere le IgM dalle IgG tramite ELISA.

Si può ricercare direttamente il microorganismo nel sangue (emocoltura), la crescita è lenta (un mese) e può

essere assente se il paziente ha fatto una antibiotico terapia prima del prelievo. Una migliore sensibilità ha la

mielocoltura o la PCR su sangue periferico.

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Terapia

Gli antibiotici attivi in vitro sono numerosi, ma in vivo devono essere liposolubili per penetrare i macrofagi:

Rifampicina e Doxiciclina. La terapia va fatta per 6 settimane negli adulti e 3 nei bambini. Per le prime 3

settimane la terapia va fatta per e.v., successivamente per os. Se c'è epatite (non usare rifampicina!) o altro

complicanze d'organo la terapia varia sino a 3 farmaci contemporaneamente.

37

28 apr. 08

Prof. Scarlata

PARASSITOLOGIA CLINICA

A partire dagli anni ‟80, nei paesi in via di sviluppo è successo che si sono moltiplicati i soggetti

immunodepressi.

PATOLOGIA DA OPPORTUNISTI

Progressivo adattamento dei patogeni

opportunisti alla specie umana

Altri problemi che hanno provocato aumento di patologie essenzialmente intestinali (Giardiasi, Teniasi,

Geoelmintiasi), sono state:

Sacche di proletariato

Immigrati emarginati

Animali da compagnia

TOXOPLASMA

Protozoo immobile senza organi di locomozione.

Vie di trasmissione del Toxoplasma:

Il gatto è l‟ospite del Toxoplasma dove il protozoo completa il ciclo. Il gatto elimina con le feci le

sporocisti che a loro volta, in condizioni favorevoli di temperature ed umidità, finisce nel terriccio e dopo

circa 15 gg maturano e liberano delle uova. che contaminano verdure, fragole, pomodori, trasmettendo

l‟infezione all‟uomo o agli animali erbivori che mangiano questi alimenti e nei quali i TACHIZOITI vanno

ad annidarsi nei muscoli, nel SNC, nell‟occhio formando delle strutture pseudo-cistiche. L‟uomo si può

ammalare anche mangiando carne poco cotto di animali da carne. La carne animale più a rischio è quella di

soggetti HIV positiviimmunodepressione

iatrogenapz oncologici

CANI

ciclo urbano IDATIDOSI

LMV zanzare Aedes

DIROFILARIOSI

flebotomia

Leishmaniosi

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ovi-caprino (soprattutto il montone). Il gatto si ammala o perché annusa materiale fecale di altri gatti o

perché si mangia il topo o l‟uccello con pseusocisti nei tessuti.

Altre vie di trasmissione sono le trasfusioni e il trapianto. Possono dare luogo a conseguenze più gravi

perché si possono verificare nei pz immunodepressi. Corre il rischio il trapiantato siero-negativo per

Toxoplasma, che riceve l‟organo o il sangue trasfuso dal siero-positivo. Si può fare una profilassi post-

trapianto nei confronti del Toxoplasma.

La forma clinica di T. nell‟HIV+ è la neuro toxoplasmosi che è una patologia da riattivazione del

Toxoplasma, quasi mai è un‟infezione ex novo. Sono le cisti tissutali che nel soggetto immunodepresso si

aprono e liberano i BRADIZOITI. Spesso, siccome la diagnosi è difficile, si fa una terapia adiuvante, in

questo caso la diagnosi va confermata se la terapia ha successo.

Un‟altra via di trasmissione è dalla madre al prodotto del concepimento.

PATOGENESI DELLA TOXOPLASMOSI

Dopo 2 settimane dall‟infezione primaria, nell‟immunocompetente la risposta immune induce il Toxoplasma

alla latenza all‟interno di cisti tissutali (encefalo, retina, muscoli).

Si stabilisce un equilibrio tra parassiti e risposta immune (Ab e ICM) che impedisce la disseminazione di

Bradizoiti in caso di apertura di qualche cisti (in sede oculare tuttavia per una reazione di IV tipo si può

avere una ricaduta di coreo retinite).

Se il soggetto diventa immunodepresso l‟equilibrio si rompe a favore dei Toxoplasmi e si hanno

manifestazioni cliniche molto gravi (neuro toxoplasmosi nella metà dei pz in AIDS sieropositivi per T.G.).

TOXOPLASMOSI ACQUISITA soggetto immunocompetente

Nel 90% dei casi → infezione subclinica

Nel 9% dei casi → linfadenite subacuta

Nello 0,9% → sindrome similmononucleosica

Nello 0,1% dei casi → corio retinite

DIAGNOSI DI Toxoplasmosi acquisita:

La diagnosi di infezione in atto in gravidanza è importante per la terapia e per l‟eventuale interruzione della

gravidanza.

ELISA o IFI

Siero conversione o incremento di 4 volte del titolo delle IgM anti T.G.

Nel 90% della popolazione le IgM scompaiono dopo 1 mese.

Tuttavia ci sono soggetti che dopo la prima infezione continuano ad avere IgM dosabili; ci sono donne che

ad ogni gravidanza risultano IgM +.

In caso di IgM negative; possono tuttavia indicare una infezione recente

a) Incremento del titolo IgG

b) IgA presenti

c) Sbilanciamento del rapporto IgG avidity/IgG non avidity verso le IgG non avidity

Attenti ai falsi +/- per le IgM!!

Nelle ricadute di corio retinite ricerca delle IgG nell‟umor acqueo (coefficiente di Wither-Desmonts ≤ 4)

Quando si ha lo switch tra IgM ed IgG, le IgG formate hanno bassa affinità per l‟antigene → non avidity. A

poco a poco si vanno selezionando e rimangono solo le IgG ad elevata affinità per l‟antigene e quindi → IgG

avidity.

Un alto livello di IgG avidity → infezione vecchia

39

Se invece, il livello di IgG avidity è basso (< 15%) → infezione avvenuta qualche tempo prima.

TOXOPLASMOSI CONGENITA

La trasmissione di Toxoplasma al prodotto del concepimento avviene soltanto durante l‟infezione primaria

della donna in gestazione.

Il rischio di trasmissione è:

I trimestre → 15%

II trimestre → 30%

III trimestre → 60%

In Italia :

La sieroconversione riguarda 1.3%

Infezione congenita 0.4% delle gravidanze.

Il rischio di forme gravi di infezione congenita è invece maggiore nella prima metà della gravidanza. Il

tempestivo trattamento ridurrebbe il tasso di trasmissione a quasi la metà.

Dei nati, il 50% dei bambini sarà sano15 (alla nascita).

Nel 28% dei casi, ci sarà un aborto.

Nel 10% dei casi il neonato avrà esiti cicatriziali.

Il neonato cioè sarà clinicamente normale con calcificazioni cerebrali e/o cicatrici retiniche periferiche.

Il 10% avrà la forma neuroftalmica.

Forma Neuroftalmica nella Toxoplasmosi congenita

Consiste nella tetrade di Sabin:

1. Corio retinite

2. Calcificazioni cerebrali

3. Opistotoni

4. Idrocefalo: il processo infiammatorio, l‟encefalite, provoca ostruzione nel deflusso del liquor. La

mancata calcificazione delle fontanelle rende il cranio distendibile e quindi aumenta di volume.

Una variante dell‟idrocefalo: MICROCEFALIA → la compromissione è stata così grave, che l‟encefalo non

si è sviluppato.

DIAGNOSI di Toxoplasmosi congenita:

Diagnosi prenatale con amniocentesi (in 19° e 20° settimana)

Presenza di IgM anti T.G. (in assenza di rottura placentare).

Non tutti i neonati sono in grado di produrre IgM.

IgG anti T.G. che non si riducono.

Il lattante inizia a produrle dal 3° mese o anche più tardi (6°-9° mese) se sottoposto a terapia!

CRITERI CLINICO – RADIOGRAFICI

Sono sufficienti per una diagnosi presuntiva e giustificano l‟inizio della terapia.

15

I ¾ presenteranno entro i 20 anni di età danno a livello oculare, o neuronale o psicologico.

Gravide non

trattate

40

La terapia è fatta a schemi che prevedono 2 farmaci. È fatta per TUTTO IL PRIMO ANNO DI VITA. Si può

sospendere quando ci persuadiamo che il lattante non si è infettato (scomparsa delle IgG che erano

evidentemente solo materne).

PROFILASSI

Non consumare carne poco cotta o salumi (non è comunque a rischio la carne congelata per alcuni

giorni)

Non consumare pomodori o verdure crudi

Non maneggiare senza guanti carne, pomodori, verdure crudi

Allontanare da casa i gatti “cacciatori” di 3-24 mesi di età16

Dare ai gatti “da salotto” carne ben cotta

A più alto rischio, nell‟ordine, agnello, maiale, bovino.

DIAGNOSI PRECOCE nelle gravide e nei soggetti immunodepressi AbToxo-

Controlli sierologici in occasioni di febbre non accompagnata da patologia d‟organo o di adenopatia.

Controlli sierologici bimestrali (gravide).

MALARIA IMPORTATA

L'ultima caso di malaria locale è stato a Palma di Montechiaronel lontano 1956. Oggi rimane comunque

una patologia più frequente del tifo, dell'epatite A, a causa dei casi di importazione (contagio al di fuori del

territorio nazionale). La malaria è endemica in Africa, Asia Meridionale, America del Sud. In Italia si

verificano più di 1000 casi per anno di malaria di importazione.

Ciclo: la zanzara Anopheles ha gli sporozoiti nelle ghiandole salivari. Nell'uomo i plasmodi inoculati

passano prima nel fegato e poi negli eritrociti. Nel caso di p. vivax e ovale una parte dei parassiti rimangono

nel fegato come ipnozoiti. Gli ipnozoiti danno luogo a ricadute di malaria sia nei soggetti trattati che nei

soggetti non trattati. Il ciclo negli eritrociti passa attraverso gli stadi di trofozoite, schizonte, merozoite. Se i

parassiti si trasformano in gameti e il soggetto viene punto dalla zanzara, quest'ultima si infetta. Dopo 40

giorni la zanzara presenterà nuovamente gli sporozoiti a livello delle ghiandole salivari.

Il periodo di incubazione naturale è di 1-2 settimane per p. falciparum, 2-3 per p. vivax e ovale, 3-6 per

p. malariae.

La chemioprofilassi può ritardare l'incubazione si no a 12 mesi, ecco perchè all'anamnesi è importante

chiedere se si è stati in paesi a rischio, non nelle ultime settimane, ma bensì nell'ultimo anno. La malaria

perniciosa è la forma più grave, insorge entro 60 gg. P. vivax e ovale sono responsabili della forma detta

terzana benigna, p. malariae della quartana e p. falciparum della terzana maligna e della forma perniciosa.

Esiste un quinto plasmodio patogeno, diffuso tra le scimmie: p. knowlesii.

Segni e sintomi d'esordio:

Febbre non accessuale, spesso continuo remittente o irregolare.

Cefalea, artralgie (ciò pone il problema della diagnosi differenziale con l'influenza)

Modesta splenomegalia

Diminuzione del numero di piastrine

Segni e sintomi dopo un paio di settimane:

Accessi febbrili di durata intorno alle 2 ore ogni 48-72 ore, nel caso di p. falciparum la febbre è invece

16 Il gatto soltanto nei primi 15-30 gg dopo l‟infezione primaria, elimina oocisti. Queste, nel terriccio, diventano

infettanti dopo un paio di settimane e tali rimangono per alcuni mesi.

41

persistente ed irregolare (a causa della sovrapposizione delle fasi di emolisi dovuta alla irregolarità del

ciclo del plasmodio).

Aumento γGT e GPT, riduzione PLTs, RBC, WBC, epatosplenomegalia.

La malaria perniciosa è la variante più grave della m. terzana maligna data da p. falciparum. Colpisce i

nativi delle zone endemiche tra 6 mesi e 6 anni di età (a causa della protezione immunitaria materna prima

dei sei mesi e della avvenuta infezione con relativa immunizzazione dopo i sei anni) e gli occidentali di tutte

le età (prevalentemente soggetti tra 30 e 60 anni, probabilmente per il corredo citochinico o verosimilmente

perchè questa è l'età dei viaggiatori).

I sintomi iniziano entro 60 gg e il quadro d'esordio è grave fin dall‟inizio o progressivamente

ingravescente. In questa forma si ha una massiva replicazione degli schizonti nel microcircolo degli organi

nobili. Si ha ipoglicemia per consumo di glucosio, anemia a causa dell'emolisi, eccessivo impilamento dei

globuli rossi con l'instaurarsi di fenomeni ischemici, produzione abnorme di citochine e radicali liberi

dell'ossigeno. Il danno parenchimale (SNC, fegato, rene) è spesso mortale.

La diagnosi si fa con esame su goccia di sangue capillare, mentre l'emocromo è inutile. Altro tipo di

esame, molto sensibile, è quello a goccia spessa. I p. appaiono come cerchietti nell'ambito dei globuli rossi.

E' importante saper riconoscere il p. falciparum (elevata parassitemia, immagine a due nuclei, globuli rossi

parassitati da più di 2 plasmodi), perchè questo inluenza notevolmente la prognosi e la terapia.

Profilassi: per la malaria, a causa delle frequenti mutazioni, non esistono vaccini. La chemioprofilassi va

fatta per il periodo di soggiorno all'estero ma siccome non è sicura al 100% è opportuno provvedere anche

alla profilassi della puntura da parte dell‟anopheles. I farmaci usati per il trattamento devono essere diversi

da quelli usati per la profilassi. L'indicazione alla chemioprofilassi dipende dall'entità del rischio

infettivologico, della stagione, dalla durata del soggiorno, dalle modalità di soggiorno, dalla frequenza dei

viaggi, poiché i farmaci sono comunque relativamente tossici e non assicurano una protezione totale. Esiste

inoltre il rischio di indurre resistenza nei parassiti.

Zona A (America Latina, Medio Oriente, Cina) a rischio stagionale in aree rurali: clorochina da una

settimana prima ad un mese dopo il ritorno.

Zona B (Subcontinente Indiano) (P. f. parzialmente resistente alla cloro china) con malaria diffusa tutto

l'anno ma non nei grandi centri urbani: clorochina + proguanile o atovaquone + proguanile da un giorno

prima dalla partena a 7 giorni dopo il ritorno (controindicazioni limitate).

Zona C (Aree endemiche) (P. f. parzialmente resistente alla cloro china): meflochina da 1 settimana

prima della partenza a 4 dopo il ritorno (notevole tossicità).

In presenza di controindicazioni o viaggio nel “triangolo d'oro” asiatico in cui sono presenti parassiti

resistenti alla meflochina va somministrato atovaquone + proguanile. Si ricorre alla sola profilassi

antivettoriale quando la permanenza è prolungata (tossicità dei farmaci!), quando il rischio

infettivologico è modesto, quando i soggiorni in aree endemiche sono frequenti, nei soggiorni brevi (<7

gg) dato che la malaria in tali casi insorge quando il soggetto è già rientrato in aree dove l'assistenza

sanitaria è adeguata e rapidamente rintracciabile in caso di comparsa di febbre.

Profilassi antivettoriale: aria condizionata, zanzariere, piastrine/liquidi al piretro, insetticidi, indumenti di

colore molto chiaro, spirali al piretro, mentre sono inutili le trappole luminose o emettitori di ultrasuoni. La

terapia della malaria va fatta con clorochina se il patogeno è p. falciparum contratto in zona A ed in tutte le

malarie da altri plasmodi. Per la malaria da p. falciparum contratta in aree di resistenza va somministrata

melochina o atovaquone + proguanile o primachina, artemisina, doxiciclina, sulfasalazina. L'unico farmaco

somministrabile per via parenterale è il chinino, da riservarsi comunque per casi gravi.

42

5 mag. 08

FEBBRE TIFOIDE

Salmonelle → Coccobacilli Gram-

GENERE SALMONELLA >2000 sierotipi

Siero gruppi s. maggiori s. minori

A s. Paratyphi A B s. Paratyphi B s. Typhimurium C s. Paratyphi C s. cholera suis

D s. Typhi s. enteritidis

Patologia della Salmonella:

Forme cliniche:

Febbre tifoide (S. Typhi)

Paratifo (s. paratyphi A, B, C): infezione che sta clinicamente a metà tra l‟enterite da Salmonella

(cioè un‟infezione con sintomi esclusivamente enteritici) e il tifo (infezione sistemica). Di volta in

volta, il soggetto con paratifo avrà sintomi che più richiamano un‟infezione esclusivamente enterica

oppure una febbre tifoide.

Enterite + possibile batteriemia e localizzazioni extraintestinali (S. enteritidis, S. typhimurium).

PATOGENESI DEL TIFO:

trasmissione orofecale

ileo

BATTERIEMIA

sintomi

fegato

colecisti

ileo

enterorragia

perforazione

Incubazione

1-3 settimane

Shock settico

CID

Epatite

Portatore Cronico

43

L‟uomo è l‟unico ospite di Salmonella Typhi. Per le Salmonelle minori, l‟ospite è rappresentato dagli

animali. È raro contrarre un‟infezione da salmonelle minori attraverso un contagio interumano.

Attraverso l‟ileo le Salmonelle passano in circolo e arrivano al circolo arterioso → batteriemia! Al

termine del periodo di incubazione queste Salmonelle sono presenti nei vari organi ed apparati e danno luogo

alla sintomatologia della febbre tifoide. A parte la sintomatologia propria della febbre tifoide, in questa fase

possiamo avere complicanze che possono essere: epatite (ipertransaminasemia senza segni clinici

particolarmente evidenti ma che un tempo era responsabile di epatalgia e insufficienza epatica), shock settico

e la CID (coagulopatia da consumo).

Un organo fondamentale che viene parassitato dalle Salmonelle è il fegato. Raggiungono la colecisti, il

coledoco e quindi l‟intestino tenue. Nella colecisti quando c‟è una condizione di calcolosi, le salmonelle si

incistano nei calcoli o nella sabbia biliare formando dunque un serbatoio e quindi dando luogo ad una

eliminazione intermittente di Salmonelle attraverso le feci.

Nel tenue danno luogo a processi flogistici e necrotici che possono complicarsi con enterorragia e

perforazione. Queste condizioni sono particolari frequenti negli immigrati (terapia scorretta, diagnosi

tardiva…).

SINTOMATOLOGIA

Febbre continuo-remittente

Cute e mucose asciutte

Marcata astenia

Dolore in fossa iliaca dx

Splenomegalia molle

Spesso rare roseole sulla cute dell‟addome

Alvo regolare/stipsi/diarrea

Nell‟epoca pre-antibiotica:

- Settenari-febbre a scalini-stato stuporoso

- Frequenti complicanze intestinali

- Significativa mortalità

DIAGNOSI DI LABORATORIO

Emocromo (leucopenia + linfocitosi)

s. Widal (anti O ≥ 1:80)17

emocoltura18

coprocoltura2

Per la febbre tifoide c‟è un vaccino orale che è costituito da ceppi di salmonella attenuati che hanno perso la

capacità patogena, conservando quella immunogena. La vaccinazione viene fatta quando si va in una paese

del terzo mondo o in paesi in via di sviluppo. L‟immunità è di circa un anno.

17

Possibili falsi + per infezione da S. enteritidis che appartiene allo stesso siero gruppo (D) della Salmonella Typhi

quindi esprime Ag comuni.

Si cercano Ab contro Ag O e H. poi contemporaneamente si cercano contro le salmonelle del paratifo A, B e C. 18

Frequenti falsi- in pz trattati con antibiotici.

44

TERAPIA:

Cloramfenicolo: farmaco più efficace nella terapia della febbre tifoide anche se nella formulazione orale è

stato ritirato dal commercio e alla forma parenterale è di difficile reperimento.

Cloramfenicolo x e.v. → 500 mg (50mg/Kg) x 4 x 14 gg

Oppure

Ceftriaxone x i.m. → 2 gr (50 mg/Kg) al giorno x 14 gg

Oppure

Ciprofloxacina x os → 500 mg x 2 x 10 gg

Se abbiamo un bambino obeso di 50 kg, i 2 gr di Ceftriaxone sono il limite massimo. Non si deve fare un

dosaggio superiore. Mentre nel caso degli anti-tumorali il dosaggio deve essere necessariamente fatto per

superficie corporea.

ENTERITI INFETTIVE (v. Articolo)

Enterite definizione → Processo infiammatorio a carico dell’intestino. Può riguardare tutto l’intestino o

alcune parti.

Gastroenterite: processo infiammatorio a carico dell‟intestino che si accompagna a vomito

SINTOMATOLOGIA

dolori addominali

diarrea (caratteri feci variabili)

+/- vomito

+/- febbre

Fattori che influenzano la prevalenza dei diversi agenti eziologici:

aree geografiche

condizioni igieniche

stagione

età

responsività immunitaria

Agenti eziologici più diffusi in Italia:

Rotavirus

Adenovirus enterici

Salmonelle (meridione)

Campylobacter (Centro-Nord)

E. Coli19 (?)

Astro virus, Calici virus, Giardia intestinalis

19

È un costituente della flora batterica intestinale e quindi qualsiasi esame porterà all‟evidenza di E. Coli con la

coprocoltura. Tuttavia ci sono alcuni sierotipi enteritogeni di E. Coli che possono provocare enterite con meccanismo

diverso da gruppo a gruppo.

45

Agenti eziologici di più raro riscontro:

Shigella e Yersinia enterocolitica

Vibrioni (colerici e non) ed Entamoeba histolytica (patologia importante)

Criptosporidi ed altri protozoi (HIV +)

TRASMISSIONE

Alimenti contaminati

Contagio fecale-orale interumano

Contagio animale-uomo (molto raro)

Via aerogena (per alcuni virus)

Alimenti a rischio per enterite infettiva:

Uova (contaminato il guscio o anche il tuorlo)

Pollame (modalità di macellazione, contaminazione dopo cottura)

Carne tritata e salumi (scarsa qualità; tritacarne contaminato)

Tutti gli alimenti comunque contaminati da feci umane o animali infette, specie nell‟alimentazione

di tipo comunitario per:

- Più scarsa qualità dei nutrienti

- Maggior numero di manipolatori delle pietanze

- Soprattutto più ampio intervallo tra preparazione e consumo, durante il quale nel cibo conservato

a temperatura ambiente ha luogo la moltiplicazione microbica e la produzione di tossine (a casa

dopo la preparazione il cibo viene invece consumato o conservato in frigo).

- Da ricordare coma la COTTURA (purché uniforme) uccide i germi, ma non inattiva le tossine

già prodotte, da’altra parte sia la REFRIGERAZIONE che il CONGELAMENTO si limitano a

bloccare la moltiplicazione dei germi e la produzione di tossine.

Principali meccanismi di difesa nei confronti degli agenti di enterite:

Acidità gastrica

Motilità intestinale

Flora intestinale

Difese mucosali

Perché fino a qualche anno fa si pensava che le enteriti infettive fossero più diffuse nei mesi estivi piuttosto

che nei mesi invernali? La risposta che si dava era che la temperatura ambientale favoriva la proliferazione

dei microbi. Invece non è così: il motivo è l‟acidità gastrica. Perché nel periodo estivo abbiamo un‟acidità

gastrica ridotta? Si beve di più e il succo gastrico è più diluito. Difficilmente in estate riusciamo a mangiare

senza contemporaneamente bere enormi quantità di litri.

DIARREA

Si intende un numero di evacuazioni dell‟alvo superiore a 2/die, con aumento del contenuto idrico delle feci.

Il lattante può comunque fisiologicamente evacuare dopo ogni pasto (quindi anche 7 volte al giorno).

Cause più frequenti di diarrea:

colonpatie funzionali

46

forme dispeptiche: dovute ad alimentazione sbilanciata. Se si assume un‟enorme quantità di fibre

non assorbibili (per es. nell‟anguria) che rischiamo acqua per osmosi, e quindi accelerano la motilità

intestinale.

Cause meno frequenti di diarrea:

malattia infiammatorie intestinali croniche

malassorbimenti

allergie alimentari

Meccanismi patogenetici responsabili di diarrea

1. Inibizione della funzionalità delle cellule dell’apice dei villi intestinali:

a. per loro distruzione (Rotavirus e Campylobacter)

b. per flogosi della lamina propria e distacco dell‟epitelio (Salmonella)

c. per azione di citotossine (Coli enteropatogeni)

d. per tapezzatura dell‟epitelio villare (Giardie)

Ne consegue…

2. Produzione di enterotossine (E. Coli enterotossigeni – vibrioni) che a livello della mucosa del

tenue stimolano:

- Adenilato ciclasi

- Guanilato ciclasi

Ne consegue:

malassorbimento

richiamo di acqua nel lume

incremento della peristalsi

feci semiliquide con tracce di cibo indigerito e (in qualche caso) muco

o muco e sangue, febbre

DIARREA OSMOTICA

secrezione di Cl, HCO3- ed acqua e

minore assobimento di Na

feci liquide ad acqua di riso con notevole disidratazione in

apiressia

DIARREA SECRETIVA

47

3. Lesione della mucosa del colon ed in qualche caso anche degli strati sottostanti per:

a. Invasione

b. Azione di citotossine (E.Coli enteroemorragici)20

Ne consegue…

Oggi si è visto che ciascun microorganismo enteritogeno possiede più fattori di patogenicità (stimolazione

del sistema dell‟adenil ciclasi a livello dell‟intestino tenue; invasione della mucosa; lesione dell‟apice dei

villi e conseguente malassorbimento) e che nel singolo caso o in momenti diversi della stessa infezione sono

attivati uno o l‟altro di questi fattori.

DIAGNOSI microbiologica di enterite infettiva

COPROCOLTURA STANDARD

Permette l‟isolamento soltanto di Salmonella, Shigella ed E. Coli (senza tuttavia rilevare l‟eventuale

patogenicità di quest‟ultimo).

Per la ricerca di altri agenti batterici è necessari l‟impiego di particolari terreni che anche il laboratorista

attrezzato usa soltanto a richiesta del medico.

RICERCA DI ANTIGENI FECALI

Rotavirus

Adenovirus

Altri virus enterici

Criptosporidium

Giardia

ESAME PARASSITOLOGICO DELLE FECI

Prima battuta: contestualmente alla coprocoltura solo nel paziente che nell‟ultimo mese hanno soggiornato

ai Tropici oppure negli immunodepressi.

Seconda battuta: quando la diarrea si protrae oltre i 10 gg o tende a recidivare.

20

Si può scatenare una sindrome uremico emolitica

incremento della peristalsi

emissione di quantità relativamente modeste (tranne S. dysenteriae) di feci semiliquide

con muco abbondante e sangue, spesso febbre e tenesmo rettale

DIARREA INFIAMMATORIA

48

TERAPIA

ANTIBIOTICI SI O ANTIBIOTICI NO?

Il razionale dell‟impiego degli antibiotici non è tanto quello di ridurre la durata dei sintomi o dell‟escrezione

fecale ma di ridurre il rischio di batteriemia o di localizzazioni metastatiche. Alcuni infettivologi ne

riservano l‟impiego alle età estreme della vita ed agli immunodepressi. Altri li utilizzano anche nelle enteriti

accompagnate da febbre elevata, specie se la presenta di muco e sangue suggerisce un meccanismo

patogenetico di tipo invasivo.

REIDRATAZIONE

Forme di media gravità e non accompagnate da vomito → soluzioni saline glucosate standard per os.

Forme gravi o comunque con vomito → infusione endovena di formule personalizzate previa

monitorizzazione degli elettroliti sierici e, in alcuni casi, dell‟equilibrio acido-base.

RESTRIZIONE DIETETICHE

La nostra esperienza suggerisce come una precoce ri-alimentazione si accompagni spesso alla ripresa dei

sintomi, come conseguenza del malassorbimento transitorio che consegue alla lesione delle cellule dei villi.

È opportuno pertanto ottemperare ad una dieta a basso contenuto di lattosio e di latticini in genere e

rinunciare ad alimenti ad elevato contenuto di glucosio e di complessa assimilazione.

LATTOBACILLI

Favoriscono l‟azione competitiva per i nutrienti e per gli stesi recettori che la flora saprofita eservita nei

confronti degli enteropatogeni. È comunque probabile che, alle dosi di comune impiego, l‟azione terapeutica

sia praticamente ininfluente.

ANTIPERISTALTICI

Prolungano il contatto con la parete intestinale dei microbi e delle loro tossine. Non bisogna infatti

dimenticare ce la diarrea è il principale meccanismo di difesa nei confronti delle infezioni intestinali. Sono

da riservare a situazioni di nicchia (assoluta necessità di ridurre il numero delle scariche per alcune ore).

Enterite infettiva mediata da alimenti oppure Tossinfezione alimentare?

Le differenze tra enterite infettiva mediata da alimenti e tossinfezione alimentare sono di ordine ezio-

patogenetico e condizionano difformità

epidemiologiche

cliniche

terapeutiche

Enterite infettiva mediata da alimenti

Consegue all‟infestione di una carca infettante di microorganismi enteropatogeni che, soltanto dopo un

periodo di incubazione variabile tra molte ore ed alcuni giorni, raggiungono una carica tale da determinare

sintomi a carico dell‟apparato digerente, ma soltanto in quei commensali privi di esperienza immunologica

per il microorganismo in causa. Pertanto i soggetti colpiti sono quasi sempre bambini, immunodepressi o

viaggiatori di ogni età provenienti da regioni a più elevato livello igienico (Diarrea del Viaggiatore).

Tossinfezione alimentare

Sono quadri morbosi caratterizzati da disturbi digestivi e talvolta neurologici che conseguono all‟ingestione

con gli alimenti di tossine batteriche preformate. Tutti i commensali, seppur in diverso grado, presentano la

sintomatologia; il periodo di incubazione è dell‟rodine delle ore e i sintomi, rispetto alla forma enterica,

49

raggiungono più rapidamente l‟acme. Più rapida è la guarigione ed ovviamente sempre inutile è

l‟antibioticoterapia.

Tali caratteristiche cliniche ed epidemiologiche si riscontrano anche dopo l’ingestione con gli

alimenti di quantità molto elevate di microrganismi (Tossinfezione alimentare Sensu Lato).

Le più importanti tossinfezioni alimentati sono:

stafilococcica (latticini, insaccati)

botulinica (conserve vegetali non industriali)

Tossinfezione Stafilococcica

È conseguenza dell‟ingestione con latticini, insaccati altro di enterotossina (ABCDEGH) di Staphylococcus

aureus trasmesso da lesioni cutanee (piodermite, impetigine, follicoliti), da portatori nasofaringei (30%?),

da mastite animale.

Il batterio resiste al congelamento e alla salagione mentre è molto sensibile al calore. La tossina è

termoresistente (30‟ a 100°!). una volta prodotta è praticamente indistruttibile!

Alcune ore di conservazione a temperatura ambiente del cibo contaminato dalla S. sono sufficienti alla

produzione di quantità rilevanti di enterotossina.

Azione della tossina:

sul centro emetico → vomito

sulle fibre colinergiche intestinali → dolori addominale e diarrea

forse anche sul sistema dell‟adenil ciclasi → perdita di liquidi ed elettroliti

Sintomi sistemici di tossiemia → astenia, cefalea, sudorazione

I sintomi iniziano dopo 2-8 h e si esauriscono nel volgere di 6-24 h.

Mai è presente la febbre!

DIAGNOSI:

Sospetto su base epidemiologica

Conferma con la ricerca della tossina in vomito, feci, cibo residuo

TERAPIA

Sintomatica

Dietetica (?)

50

12 mag. 08

Prof. Scarlata

ELMINTIASI

Numeri di soggetti infestati

Varietà di patologie di frequente osservazione

Varietà di patologie di non eccezionale osservazione → notevole incremento

Extracomunitari

Viaggiatori internazionali

Animali da compagnia

Cucina esotica

immunodepressi

ELMINTIASI UMANE IN ITALIA

TRASMISSIONE INTERUMANA DIRETTA

OSSIURIASI, imenolepiasi

TRASMISSIONE INTERUMANA INDIRETTA (GEOELMINTIASI)

Ascaridi, tricocefalosi, anchilostomiasi, strongiloidosi

TRASMISSIONE ANIMALE-UOMO (ZOOANTROPONOSI)

Teniasi, botriocefalosi, echinococcosi, trichinellosi, sindromi da LMV/LMC, anisakiasi, fascioliasi,

dirofilariosi

OSSIURIASI

Diffusione ancora elevata per:

difficile applicazione norme igieniche in comunità infantili

inosservanza della terapia antielmintica collettiva

terapia inadeguata

CICLO PERVERSO DELL‟OSSIURO

Ano (pruriginoso)

Mani oggetti intestino

Bocca

Autoreinfestazione

Trasmissione interumana indiretta

Trasmissione interumana diretta

Gli antielmintici agiscono essenzialmente sui soli vermi adulti, gli adulti sono spesso infetti con scarsa

escrezione di ossiuri.

Notevole riduzione

51

SINTOMATOLOGIA

50% assente

50% prurito perianale e/o vulvare

Possibile nervosismo del bambino

Piuttosto rari altri sintomi, di tipo allergici, enterico, urologico

DIAGNOSI

Vermi nelle feci o sulla biancheria

Uova allo scotch-test21

EPF generalmente negativo

Eosinofilia assente o modesta (è elevata solo nelle elmintiasi con migrazione tissutale del parassita)

TERAPIA CON ANTIELMINTICI

Deve essere effettuata in 2 dosi: tempo 0 e dopo 3 settimane e deve essere estesa anche ai commoranti.

Se ci sono ricadute si dà un vermifugo ogni 2 settimane per 2 mesi.

PROFILASSI

Igiene delle mani e delle unghie

Cambio giornaliero: lavaggio a caldo indumenti intimi, lenzuola, asciugamani.

GEOELMINTIASI

L‟uomo è l‟unico ospite, le uova liberate con le feci devono stare nel terriccio per circa 7-21 gg, prima di

diventare infestanti.

L‟infestazione avviene per bocca (dal terriccio alla bocca) nel casi di Ascaridi e Tricocefali o attraverso la

cute nel caso delle larve di Anchilostoma e Strongiloide.

Diffusione quasi azzerata per:

minore fecalizzazione ambientale

w.c. anche in abitazioni rurali e cantieri

smaltimento razionale acque nere

più raro utilizzo dei liquami in agricoltura

impiego di calzature e guanti in agricoltura, cantieri e miniere

ELMINTIASI A TRASMISSIONE ZOOANTROPONOTICA

Sindromi da LMV/LMC, Anisakiasi, Teniasi, Botriocefalosi,

Echinococcosi, Trichinellosi, Fascioliasi, Dirofilariosi

Animale → uomo per os attraverso:

21

Si pressa un nastro adesivo trasparente con un abbassa-lingua sulla pliche perioral, quindi si appiccica il nastro sul

vetrino e si osserva al microscopio.

52

carne (Te/Tr), pesce (Bo/An), verdura (Fa)

materiale fecale canino (Ec/LMV)

penetrazione percutanea larve (LMC)

puntura di zanzara Aedes (Dir)

TENIASI diagnosi

Agente eziologico: Tenia Saginata o Tenia Solium (quest‟ultima è rarissima)

Sono vermi lunghi alcuni metri e segmentati in proglottidi.

Eosinofilia assente o modesta.

Proglottidi mobili nelle feci (anche se sono solo segmenti del verme, mantengono una loro motilità) di rado

sulla biancheria intima.

Eventualmente ci possono essere uova nelle feci o con scotch test e solo dopo terapia eliminazione di tutto il

verme.

Raramente sintomi enterici o extraenterici

Anamnesi +++ per assunzione di salsiccia cruda.

PROFILASSI

Igiene degli allevamenti e dei pascoli

Attenta ispezione dei capi macellati

Consumare carne bovina o suina (specie tritato o interiora) solo ben cotta o dopo congelamento per 7

gg.

Evitare insaccati di preparazione domestica di bovini a breve/media stagionatura

TERAPIA

Chemioterapia

1° scelta: NICLOSAMIDE (pz > 6 aa: 2 g; 2-6 aa: 1 g)

2° scelta: PARAMOMICINA

migliori controlli veterinari

riduzione (non unifrome) di alcune parassitosi (microallevamenti,

macellazione clandestina)

marcata ubanizzazione canina

importazione di animali

nuove abitudini alimentari

incremento di altri

53

Non cercare lo scolice del verme eliminato! (è indistinguibile!)

Invece il successo delle terapia si dimostra con l‟assenza di proglottidi nelle feci per almeno 3 mesi.

Cisti cercosi: condizione in cui l‟uomo è ospite intermedio del parassita (cisticerco: forma larvale della

tenia)

Anisakis: ascaride del pesce che può interessare anche l‟uomo.

ECHINOCOCCOSI

L‟echinococco è una piccolissima tenia che ha come ospite definitivo il cane. Questo elimina con le feci le

uova che sono ingerite da erbivori ma occasionalmente anche dall‟uomo. Tanto l‟animale erbivoro quanto

l‟uomo si comportano come ospiti intermedi e al loro interno si formano le cisti idatidee nei visceri.

Trasmissione:

spesso per sbaciucchiamento del cane che presenta le uova sul pelame. Le uova infestanti, se finiscono nel

tratto digerente liberano l‟embrione esacanto che passa in circolo impiantandosi nel fegato, polmone e altri

organi (-> cisti idatidea). L‟incubazione è lunga (accrescimento 1cm per anno).

Sintomatologia:

Assente nel 50% dei casi

Febbricola-prurito-rash

Sintomatologia d‟organo di tipo compressivo (l‟organo primariamente colpito è il fegato, poi il

polmone e poi a seguire gli altri organi)

Sintomi delle complicanze.

Laboratorio:

eosinofilia (se la cisti è entrata in contatto col sistema immunitario → cisti giovani o fissurate)

raramente ipertransaminasemia

Diagnostica per immagini:

RX: cisti polmonari, ossee, muscolari, cisti calcifiche

Ecografia: indicata essenzialmente per le cisti addominali

TAC: cisti piccole, DD con cisti parassitarie e non.

RM: eventuali residui post-intervento

Sierologia specifica:

Emoagglutinazione indiretta.

Immunofluorescenza indiretta

ELISA IgG ed IgE

Immunoblotting rivelazione arco 5.

Il valore predittivo positivo della sierologia è alto.

Il valore predittivo negativo della sierologia è basso.

Terapia:

E‟ prettamente chirurgica. Possibile tentare una terapia medica con ALBENDAZONE.

54

LARVA MIGRANS VISCERALE

Si tratta di uova di Ascaridi animali, soprattutto Toxocara Canis o Toxocara Catis, sono parassiti che si sono

adattati all‟intestino del cane o del gatto, ma nell‟uomo possono svilupparsi in maniera incompleta. Le larve

migrano per i visceri senza raggiungere l‟intestino e senza maturare a vermi adulti, quindi si ha una

sintomatologia che in casi riguarda il polmone (polmonite eosinofila), il fegato (epatite eosinofila), encefalo,

retina (corion retinite), eosinofilia spiccata nel sangue periferico. Non ci saranno uova nelle feci e

nell‟osservazione a occhio nudo delle fece vermi adulti (presenti invece nell‟ascaridiasi umana).

55

ENDOCARDITI

Infezioni setticemiche a focolaio sepsigeno endocardico: è un‟infezione che si accompagna cioè al

passaggio in circolo costante dell‟agente microbico: infezione setticemica. La presenza dell‟agente

infettivo dà una connotazione clinica: il paziente è sintomatico. L‟endocardite è il prototipo

dell‟infezione in cui si ha una batteriemia continua: il processo infettivo è a livello del cuore e quindi

l‟immissione degli agenti infettivi avviene in modo continuo.

Il processo interessa più spesso le valvole cardiache, ma può anche interessare l‟endocardio murale o

i difetti settali.

Sono le più frequenti infezioni dell‟apparato cardiocircolatorio (1/1000 ricoveri ospedalieri)

L‟età media dei pazienti con endocardite è aumentata.

Eziologia:

gli streptococchi viridanti sono gli agenti che più frequentemente danno endocarditi su valvola nativa.

Microrganismi Valvola nativa % Valvola protesica %

Streptococchi viridanti 60 10-30

Stafilococcus aureus 25 15-20

Stafilococchi coagulasi negativi <1 25-30

Ente rocchi 10 5-10

s. piogene <1 <1

s. pneumoniae 1-2 <1

Enterobatteri <5 <5

Candida spp. <1 5-10

Emocoltura negativa <5 <5

Patogenesi:

Lesioni anatomiche valvolari sono un fattore favorente l‟impianto del microrganismo

Fattori di rischio:

o cardiopatie congenite

o cardiopatie acquisite:

- Prolasso della mitrale

- Alterazioni valvolari degenerative (anziano)

- Malattia reumatica (in era pre-antibiotica)

o Valvole protesiche o pacemaker:

- Precoci

- Tardive

o Tossicodipendenza per via endovenosa

o 30-40% su endocardio normale

Fattori predisponenti dell‟ospite

Caratteristiche del microrganismo infettante (capacità di aderire all‟endocardio)

Ruolo della batteriemia transitoria (pratiche invasive e manovre strumentali)

Incapacità del sistema immunitario di eradicare l‟agente etiologico dall‟endocardio (scarsa

irrorazione della vegetazione endocardica)

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Quadro Clinico:

incubazione: < 2-5 settimane

Forme acute:

Esordio improvviso

Decorso rapido

Febbre elevata

Alta frequenza di emboli settici

Progressiva insufficienza cardiaca (soffi o rumori aggiunti)

Forme subacute (in pz cardiopatico)

Esordio subdolo

Febbre

Soffio cardiaco (85%) o modificazione del reperto cardiaco

Complicanze:

Ipotensione e shock

Fenomeni embolici (25%):

- Milza: infarto splenico

- SNC: atassia, afasia, disturbi psichici

- Rene: nefrite embolia

- Coronarie: infarto miocardio

- Retina: amaurosi improvvisa

- Arti: insufficienza vascolare acuta

danno anatomico endoteliale

accunulo di PLT, GR e fibrina

formazione di microtrombi aderenti ala superficie

endoteliale delal valvola

ENDOCARDITE TROMBOTICA NON

BATTERICA

impianto di microrganismi e ulteriore deposizione di PLT,

fibrina e batteri

VEGETAZIONI FIBRINOSE

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Fenomeni cutanei:

- petecchie:

- chiazze di Janeway: lesioni emorragiche sulle superfici palmo-plantari

- noduli di Osler: noduli sottocutanei dolenti (IC)

DIAGNOSI

Microbiologica: emocoltura positiva nel 90-95% dei casi

Ecocardiogramma: rileva le vegetazione e documenta il grado e la natura del rigurgito valvolare e

le eventuali complicanze dell‟endocardio.

Esami di laboratorio: anemia, leucocitosi, piastrinopenia, aumento di VES e PCR.

PROFILASSI:

estrazione dentaria

indagini endoscopiche

…

TERAPIA:

terapia antimicrobica mirata

farmaci battericidi

somministrazione endovena

associazioni sinergiche

durata non < 4 settimane

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INFEZIONI OSPEDALIERE

Definizione: sono infezioni insorte nel corso di un ricovero in ospedale, che non sono evidenti né in

incubazione al momento dell’ingresso in ospedale, ma che si manifestano durante (48 h dal ricovero) e dopo

il ricovero.

Perché parlarne?

impatto epidemiologico

risvolto socio-economico

potenziamento delle misure preventive

si stima che in Italia l‟incidenza di infezioni ospedaliere sia dal 5 all‟8%

aumento dei pazienti immunocompromessi

progressivo invecchiamento della popolazione

aumento delle tecniche diagnostiche invasive: tubi endotracheali, cateteri urinari e venosi

alto uso di antibiotici

ricoveri lunghi e ingiustificati

scarso rispetto delle norme igieniche

affollamento → infezioni crociate

bisogna migliorare la qualità del sistema sanitario

Microrganismi opportunisti → infezioni endogene: il soggetto è portatore dell‟agente patogeno, saprofita,

commensale

Patogeni tradizionali → infezioni esogene (il paziente si infetta dal personale sanitario, dall‟ambiente)

Modalità di trasmissione:

La fonte di infezione può essere umana o ambientale.

Agenti Eziologici:

I batteri son la causa più frequente di I.O. (85%)

Gram-: E.coli, Pseudomonas, Klebsiella…

Gram+: Stafilococchi, Streptococchi

Anerobi: Clostridium Difficile

L‟eziologia virale è più rara (15%)

Miceti (4.7%)

Modalità di trasmissione:

Per contatto (diretto o indiretto)

Respiratoria: tubercolosi, malattie esantematiche (si possono applicare precauzioni di isolamento

respiratorio per evitare il contagio)

Contatto: nel caso di pz che per es. hanno sulla cute germi resistenti verso gli antibiotici e sono

particolarmente virulenti. Quindi il paziente ricoverato si può contagiare per contatto dal personale

sanitario che non usa guanti e favorisce la trasmissione dei patogeni da un paziente all‟altro. Essendo

pz immunodepressi, questi germi trovano fattori favorenti per dare la malattia conclamata.

Fattori a cui si può

rimediare

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Infezioni più frequenti:

Infezione delle vie urinarie (trasmesse per contatto): manipolazione del paziente portatore di catetere senza

precauzioni. Costituiscono il 35-40% dell‟I.O. Il rischio dipende dal tipo, dalla durata di cateterismo e dalla

procedura di inserzione del catetere. I microrganismi penetrano nel tratto urinario attraverso il lume del

catetere o lungo la superficie esterna.

Per prevenire queste infezioni:

- inserire il catetere in asepsi

- mantenere la secca di drenaggio sotto il livello della vescica

- indossare guanti e lavare le mani prima e dopo aver svuotato la sacca

- il washout vescicale con soluzioni antisettiche non è efficace nella prevenzione delle infezioni

Polmoniti: 10-20% delle I.O.

Si associano ad elevata mortalità

Pz più a rischio sono quelli intubati

I batteri arrivano alle basse vie respiratorie per 3 vie:

- Aspirazione di materiale oro-faringeo

- Inalazione di aerosol veicolanti batteri

- Diffusione ematogena da altri siti

60

Prof. Scarlata 19/08/2008

TOSSINFEZIONI ALIMENTARI

BOTULISMO

Si tratta di una grave tossinfezione gravata da elevata mortalità, oggi abbastanza rara (in Italia ci sono 3-4

casi per anno). E' dovuta alla contaminazione di alimenti da parte di spore di C. Botulinum trasportate su con

il terriccio su vegetali a basso fusto; in alcune aree si ritrova anche in ambiente acquatico. Questa spora

germina in anaerobiosi e a temperatura ambiente, producendo una potente neurotossina. I sierotipi tossinici

variano da A ad H, ma in Europa le forme importanti sono A, B ed F. La tossina provoca un mancato rilascio

di Ach a livello delle sinapsi colinergiche (placche neuromuscolare, parasimpatico). Gli alimenti a rischio

sono soprattutto le conserve artigianali vegetali messi sotto vuoto o sottolio per almeno due settimane a

temperatura ambiente. Il sapore dei cibi è rancido (ac. Butirrico), si ha produzione di gas, ma in alcuni casi

proprietà organolettiche normali. Eccezionale è la presenza di spore in formaggi conservati sottovuoto a

temperatura ambiente. Le spore si trovano nel terriccio portate dalle feci dei grandi erbivori. I sintomi

insorgono a distanza di ore. Dopo poche ore si può avere qualche sintomo di tossienterite (vomito, diarrea,

nausea), mentre dopo 12-48 ore iniziano i sintomi neurologici. Cominciano con mancanza di salivazione,

paralisi del nervo oculomotore (inizia con mancata accomodazione), diminuita sudorazione.

Successivamente si passa a paralisi progressiva del distretto muscolare, con paralisi degli arti, degli sfinteri e

frequentemente morte nel giro di pochi giorni per paralisi respiratoria. Le spore vengono distrutte a 120° per

30', mentre se sono conservate a pH acido bastano 100° per 10' (preparazione casalinga della salsa)

La terapia immediata si fa con siero antitossina, mentre se sono già comparsi i sintomi respiratori il

paziente va supportato con terapia intensiva e antibiotici per evitare sovrainfezioni respiratorie.

INFLUENZA

E' provocata dai virus influenzali, gli orthomyxovirus che si dividono in tre tipi A, B, C. Le molecole

fondamentali sono H (emoagglutinina) ed N (neuroaminidasi), le cui variazioni genetiche determinano

epidemie e pandemie. La trasmissione si ha tramite goccioline di droplets e goccioline di flugge (quindi

tramite via aerogena). La WHO ha specificato che la diagnosi di infuenza tipica è data da febbre con almeno

un sintomo di carattere sistemico (come la mialgia o la cefalea) ed uno di carattere regionale (faringodinia o

tosse). Ogni anno l'epidemiologia si fa in base ai medici di base sentinella che dichiarano il numero di casi

diagnosticati. L'influenza è responsabile della sovramortalità che si verifica nei mesi freddi, in quanto ogni

anno in Italia è responsabile direttamente di 1000 decessi e di altri 8000 in maniera indiretta, come fattore

precipitante di altre patologie, come la BPCO. I criteri diagnostici sopraelencati hanno una sensibilità del

70% ed una specificità del 65%, quindi solamente i 2/3 dei casi diagnosticati sono realmente influenze. Le

forme cliniche dell'influenza sono:

Forma tipica Forma sistemica (senza sintomi respiratori Malattia infiammatoria afebbrile delle prime vie aeree (che spesso viene confusa con semplici

raffreddori). La forma tipica è caratterizzata da febbre alta (39°-41°), con artromialgie, cefalea, fotofobia, astenia marcata,

rinite, faringite, iperemia congiuntivale, tracheite e quindi tosse con scarso espettorato, dolore retrosternale

ed eventualmente anche la diarrea (secondo il “genio epidemico”, cioè a seconda del tipo infettante in

quell‟anno) il che pone il problema della diagnosi differenziale con infezione da rotavirus e adenovirus.

61

Nella forma sistemica compare la febbre alta, l'astenia, i dolori articolari diffusi, la fotofobia ma manca la

tosse, la faringodinia, la tracheite quindi il principale quesito diagnostico è la diagnosi differenziale con la

brucellosi (che trattata con antibiotici regredisce apparentemente e si ripresenta a distanza di qualche

settimana).

La forma apirettica è caratterizzata dai sintomi respiratori delle prime vie aeree con tosse, dolore

retrosternale, senza febbre e altri sintomi sistemici.

L'evoluzione delle forme non complicate è spontanea e benigna. Lo sfebbramento si ha entro 2-5 giorni, di

rado dopo 6-7 giorni, limite di tempo oltre il quale ci si preoccupa. I sintomi respiratori scompaiono più

lentamente e spesso l'astenia scompare a distanza di qualche settimana (è stato implicato come possibile

agente eziologico della sindrome da astenia cronica). A seguito della replicazione virale si ha la monta della

risposta immune e il virus non viene più eliminato dopo 2-5 giorni. Verso l'ottavo giorno si ha la produzione

di anticorpi sierici e lo sviluppo di una immunità CD8+, che garantisce una protezione transitoria contro le

reinfezioni. Il periodo massimo di contagiosità è il periodo di incubazione (come in genere in tutte le malattie

infettive).

La diagnosi di influenza si fa sulla base degli elementi clinico-epidemiologici. La diagnosi differenziale

si fa con le sindromi flu-like di origine virale (Adenovirus, VRS, vv. parainfluenzali, altri virus), batteriche

(M. pneumoniae, legionellosi, altri), disreattive (connettiviti, AR, LES, etc...). La diagnosi di laboratorio si fa

con tampone faringeo posto in provetta ed evidenzia antigeni virali con metodiche ELISA o IFI; con coltura

in embrione di pollo (sviluppo dopo 3-7 giorni); e tramite sieroconversione. Queste metodiche hanno più

rilevanza epidemiologica che clinica. Il vaccino viene preparato ogni mese di Settembre dopo l'isolamento

del primo virus.

Tra le complicanze dell'infezione c'è una polmonite primitiva interstiziale localizzata o diffusa che

colpisce prevalentemente anziani, cardiopatici, gravide nel II e III mese di gestazione e può essere letale. Si

differenzia dalla forma da sovrainfezione perchè compare già al 2°-5° giorno. La polmonite da

sovrainfezione è favorita dalla paralisi mucociliare dell'epitelio bronchiale causata dall'infezione virale. Gli

agenti più frequenti sono pneumococchi, staph. spp. ed H. influenzae. L'insorgenza è tardiva. Si può avere

insufficienza respiratoria. Colpisce i pazienti con BPCO.

La terapia è sintomatica e di supporto, ma da pochi anni esiste una terapia specifica con Zanamivir ed

Oseltamivir per spray o per os, che sono inibitori della neuroaminidasi. Sono utili se vengono somministrati

nelle prime 24h dall'inizio dei sintomi e dimezzano la durata della malattia (anche nella varicella l'acyclovir è

utile solo nelle prime 24h dall'inizio dell'esantema). Gli antibiotici si usano per le sovrainfezioni e nei

soggetti a rischio anche in regime profilattico.

RAPPORTO TRA MICRORGANISMO ED OSPITE

Perchè una malattia infettiva possa instaurarsi è necessario che una determinata carica infettante raggiunga

un individuo suscettibile, cioè che non presenta immunità contro lo stesso microrganismo. Se il

microrganismo non riesce a replicarsi si ha una semplice contaminazione, se invece riesce a replicarsi si

sviluppa una carica patogena in un tempo corrispondente al periodo di incubazione. Si sviluppa quindi una

risposta immune di qualunque tipo. Se questa determina l'eliminazione del microrganismo il soggetto

guarisce completamente e acquisisce l'immunità. Se invece la risposta immune è equilibrata dalla presenza

persistente del microrganismo il soggetto diventa un portatore sano. Terza possibilità è il verificarsi di un

danno biologico in assenza di sintomi, cioè una malattia asintomatica, subclinica. La malattia clinicamente

espressa è caratterizzata dalla presenza di segni e sintomi. La malattia subclinica si evidenzia spesso tramite

alterazioni (es. ipertransaminasemia) che non provocano sintomi. Esiste anche una patologia post-infettiva

che può essere immunomediata (es. patologia reumatica post-streptococcica) o da virus “trasformati” (es.

panencefalite da virus del morbillo)

62

I meccanismi di difesa dell'organismo sono specifici e aspecifici. Quelli aspecifici sono l'integrità delle

mucose, la microflora endogena, le sostanze microbicide, la via alternative del complemento, i neutrofili, i

macrofagi, le NK e non derivano da precedenti contatti con lo stesso microrganismo ma si attivano già al

primo contatto. I meccanismi di difesa specifici sono i linfociti CD4+, CD8+, B, monociti-macrofagi,

complemento, ADCC, etc...

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26 mag. 08

Prof. Scarlata

FUO: Febbre di Origine Sconosciuta

Febbre che dura da più di 3 settimane, senza un indirizzo eziologico

pur avendo eseguito indagini diagnostiche di I livello

Emocromo

Indici di flogosi: VES e PCR

Enzimi da citolisi: transaminasi, LDH

Esame delle urine

Esami sierologici comuni

Radiografia del torace

Eco addome

Se con questi esami non si è capita l‟eziologia, si può parlare di FUO.

Quali sono le nostre ipotesi? Perché un soggetto ha febbre? C‟è un ritmo circadiano della temperatura per cui

la sera la temperatura è più alta rispetto alla mattina (→ questo è provocato dal cortisolo e in minor misura

dall‟ormone tiroideo, androgeni, estrogeni ecc…). In età adolescenziale soprattutto nelle femmine, si osserva

una febbre di NDD che dura mesi e di cui non si riesce a trovare l‟origine né con gli esami di I livello, né con

gli esami di II e III livello. Questo perché in alcune ragazze c‟è una disregolazione di origine ormonale della

temperatura corporea. Una seconda causa è l‟ipertiroidismo che si può manifestare con febbre che è dovuta

ad eccesso di ormoni tiroidei.

Le cause di febbre vera e propria quali sono? La liberazione di pirogeni. Chi li libera?

1. In seguito all‟interazione tra agenti infettivi e cellule immunitarie: la distruzione del corpo batterico

dei Gram negativi determina la liberazione dell‟LPS stimolatore dell‟innalzamento della

temperatura;

2. altra causa sono le cellule tumorali che liberano sostanza pirogene e provocano il rialzo termico.

3. Le collagenopatie sono anch‟esse responsabili del rialzo termico, sia quelle che riguardano pochi

distretti corporei, sia le forme sistemiche.

4. Patologie del SNC: condizioni che si localizzano o comunque interagiscono con le strutture

ipotalamiche (sono casi rarissimi).

Per costruire un iter di diagnosi eziologica bisogna chiedersi:

a) se il soggetto abbia contratto l‟infezione in ambito ospedaliero o in comunità

b) se il paziente è immunocompetente o immunocompromesso

c) se il paziente è neutropenico o no

Esami diagnostici:

1. esami di I livello: si ripetono gli esami routinari (il soggetto che ripetutamente ha indagini routinarie

nella norma, non avrà sicuramente nessuna patologia importante con prognosi sfavorevole o

riservata o preoccupante; se c‟è, invece, una neoplasia, un linfoma, una malattia infettiva sistemica,

in tutte queste forme gli esami routinari devono comunque essere anche minimamente alterati)

2. esami di II livello:

- indagini sierologiche e microbiologiche estese

- indagini strumentali più avanzate tecnologicamente

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- studio dell‟assetto immunitario del soggetto: si intende almeno le Ig, il complemento (le frazioni

del complemento C3 e C4) e le sottopopolazioni linfocitarie. Mentre nel paziente

immunocompetente le patologie infettive che sono in grado di dare febbre che dura più di 3

settimane sono rare (brucellosi, tubercolosi sintomatica senza riscontri radiografici, patologia da

CMV, un ascesso, HIV); se il paziente è immunocompromesso invece le possibilità sono molte

di più.

Anche le colture sono indagini di II livello: urinocoltura, emocoltura, coprocoltura…

3. Indagini di III livello: biopsie a partire dalla biopsia midollare.

PAROTITE

Agente eziologico è un paramyxovirus ad elevata contegiosità aerogena.

La prima replicazione dei virus avviene a livello delle prime vie aeree e linfonodi regionali; poi il virus va

in circolo e raggiunge gli organi bersaglio: parotide, altre ghiandole salivari (sottomandibolari e

sottolinguali), e altre ghiandole a secrezione esocrina (tubuli seminiferi del testicolo, pancreas esocrino),

meningi, occasionalmente può infettare anche altri parenchimi.

La localizzazione classica è rappresentata dalle parotidi (si trovano internamente rispetto all‟arcata

ascendente della mandibola). In ¼ dei pazienti si ha un‟infezione da virus della parotite, senza processo

flogistico a carico della parotide.

Periodo di incubazione: da 2 a 3 settimane. Il soggetto è contagioso a partire dalla seconda metà del

periodo di incubazione fino ai primi giorni di sintomatologia clinica.

Spesso inizialmente l‟interessamento è monolaterale, poi quando da una parte il processo flogistico si è

ridotto, si presenta anche dall‟altro lato. In qualche caso l‟interessamento può rimanere monolaterale.

Sintomi: rialzo termico contemporaneo alla tumefazione parotidea che in alcuni casi è appena accennata,

in altri casi porta alla deformazione marcata del profilo del volto (→ si parla di “faccia a gattone”). In questi

casi la diagnosi è semplice, ma non sempre è così: il processo può essere confuso con una linfadenite. Se

abbiamo per es. una mononucleosi infettiva o un processo flogistico delle tonsille si può avere una

linfadenite sottomandibolare con edema che può essere confuso con una parotite. Il trucco è: se c’è un

processo flogistico a carico della parotide non si può palpare l’angolo della mandibola perchè proprio in

questo punto si estrinseca la ghiandola infiammata. Se invece sono interessati i linfonodi sotto mandibolari,

allora in questi casi, l’angolo della mandibola, sia pure con difficoltà, si può palpare.

Ci possono essere processi flogistici a distanza a carico delle meningi (causa più frequente di meningite

linfocitaria benigna). Questa meningite in alcuni casi è clinicamente evidente, ma nella maggior parte dei

casi è evidente soltanto alla puntura lombare con pleiocitosi liquorale (le cellule nel liquor sono

fisiologicamente meno di 10).

Complicazioni:

ORCHIEPIDIDIMITE → quando la parotite si verifica in un maschio in età puberale, il rischio di

questa malattia è molto alto (1 pz su 4). In una piccola parte di pz si può avere orchite senza parotite. La

malattia si manifesta con peso e sensazione dolorosa in corrispondenza del testicolo evidenziandosi nelle ore

successive la tumefazione. Può essere mono o bilaterale. Eccezionalmente porta a sterilità perché siccome la

membrana che avvolge il testicolo ha capacità distensive molto limitate si può avere compressione del

parenchima nobile del testicolo. Perché ci sia sterilità la patologia deve essere bilaterale con alterazioni

irreversibili.

Si può eccezionalmente morire a causa di un‟infezione da virus della parotite. Infatti, seppur raramente, si

può avere encefalo mielite. Quando la compromissione neurologica riguarda l‟encefalo, la prognosi è severa

e in alcuni casi si può arrivare alla morte mentre la molto più frequente meningite ha un decorse sempre

benigno.

65

Anche la pancreatite necrotico emorragica può portare a morte: si tratta di un processo infiammatorio a

carico del pancreas esocrino che insorge in fase di convalescenza. Per fortuna, nella maggior parte dei casi si

tratta di una pancreatite sierosa con completa restituito ad integrum. In pochi casi si tratta, invece, di una

pancreatite necrotico emorragica che può mettere in pericolo la vita del soggetto.

Anche nelle forme subcliniche questa complicanza è stata posta in relazione con l‟insorgenza del diabete.

Il dosaggio delle amilasi e lipasi deve essere sempre fatto. Il valore delle amilasi è altissimo.

La terapia è sintomatica. Nel caso di imponenti processi flogistici a carico della parotide o nei casi di

orchite si possono dare piccole dosi di steroidi.

Vaccinazione: la maggior parte della popolazione è vaccinata. Le malattie che prima erano diffuse, e oggi

sono sporadiche pongono dei problemi diagnostici: ci potrebbero essere casi in soggetti parzialmente immuni

(sono casi clinicamente atipici proprio perché si verificano in questo tipo di soggetti: il vaccino è recente ma

con poca risposta; la protezione vaccinica è cessata; ci può essere qualche caso da virus vaccinico). La

vaccinazione di gran parte della popolazione porta queste malattie tipiche dell‟infanzia, in un periodo più

avanzato della vita.

Il virus vaccinico della parotite non è il massimo dal punto di vista immunitario: ecco perché in seguito

all‟infezione naturale, questi pz, nonostante siano vaccinati, spesso si ammalano ugualmente. La quantità di

virioni parotitici da mettere nella confezione di vaccino non può essere aumentata perché gli effetti

collaterali aumentano (meningite da vaccino).