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Lo Switch tra antipsicotici

long-acting

Dr. Fulvio Bedani

Servizio psichiatrico di Bressanone

Azienda Sanitaria dell’Alto Adige

LO SWITCH TRA ANTIPSICOTICI LONG-ACTING

1. Gli antipsicotici long-acting

2. Lo switch: fattori di scelta e indicazioni

3. Problematiche

4. Strategie

1. Gli antipsicotici long-acting

Vantaggi dei long-acting vs Rispetto a terapia orale

• Ridotti picchi ematici

• Maggiore biodisponibilità

• Correlazione fra dosaggio e livelli plasmatici

• Migliore outcome

• Ridotto tasso di relapse

• Ridotto rischio di overdose

• Aderenza

2. Lo switch: fattori di scelta e indicazioni

Bernardo Revista de Psiquiatria y Salud Mental 2011

Efficacia• Persistenza di sintomi negativi o positivi• Ricaduta nonostante la compliance• Miglioramento livelli di funzionamento

Tollerabilità• EPS non responsivi a terapia antiparkinsoniana• Discinesia tardiva• Deficit cognitivi persistenti• Sedazione persistente• Disturbi metabolici• Aumentato QT• Altri EC (problemi sessuali, ecc.)

Altre motivazioni• Non compliance• Preferenze del paziente o di membri della famiglia

Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010

2. Lo switch: fattori di scelta e indicazioniA

nti

psic

oti

co

pre

-sw

itch

Antipsicotico post-switch

Aripiprazolo Olanzapina Quetiapina Risperidone Ziprasidone Asenapina

FGA↓↓ EPS

↓ Acatisia

↓ Sedazione

= Peso

= Lipidi

↓ Prolattina

↓↓ Acatisia

↓↓ EPS

↑↑ Peso

↑↑ Lipidi

↓ Prolattina

↓↓↓ Acatisia

↓↓↓ EPS

↑ Peso

↑ Lipidi

↓ Prolattina

↓ Acatisia

↓ EPS

↑↑ Peso

= Lipidi

↑ Prolattina

↓ Acatisia

↓↓ EPS

↓ Sedazione

= Peso

= Lipidi

↓ Prolattina

↓↓ Acatisia

↓↓ EPS

↓↓ Prolactin

Aripiprazolo ↓↓ Acatisia

↓ Insonnia

↑↑ Peso

↑↑ Lipidi

= Prolattina

↓↓ Acatisia

↓ EPS

↓ Insonnia

↑ Peso

↑ Lipidi

= Prolattina

↓ Insonnia

↑ Peso

= o ↑ Lipidi

↑↑ Prolattina

↓ Acatisia

↓ Insonnia

= Peso

= Lipidi

= Prolattina

↓ Acatisia

↓ Insonnia

Olanzapina ↓↓ Sedazione

↓ ↓ Peso

↓ ↓ Lipidi

= o ↓ Prolattina

↓ Acatisia

↓ EPS

↓ Peso

↓ Lipidi

= o ↓ Prolattina

↓ Sedazione

↓ Peso

↓ Lipidi

↑↑ Prolattina

↓↓ Sedazione

↓ ↓ Peso

↓ ↓ Lipidi

= Prolattina

↓ Sedazione

↓ ↓ Peso

↓ ↓ Lipidi

= Prolattina

Quetiapina↓↓ Sedazione

↓ Ipotensione ort.

↓ Peso

↓ Lipidi

= Prolattina


↑ Peso

↑ Lipidi

= Prolattina

↓ Sedazione

= Peso

= o ↓ Lipidi

↑↑ Prolattina

↓↓ Sedazione


↓ Peso

↓ Lipidi

= Prolattina

↓ Peso

↓ Lipidi

Risperidone↓ EPS

↓↓Sedazione


↓ Peso

= o ↑ Lipidi

↓↓ Prolattina

↓↓ Acatisia

↓↓ EPS

↑ Peso

↑↑ Lipidi

↓↓ Prolattina

↓↓ Acatisia

↓↓ EPS

= Peso

= o ↑ Lipidi

↓↓ Prolattina

↓↓ EPS

↓ Sedazione

↓ Ipotensione ort

↓ Peso

= o ↑ Lipidi

↓↓ Prolattina

↓↓ EPS

↓↓ Prolattina

↓ Lipidi

Ziprasidone ↓ Acatisia

↓ Insonnia

= Peso

= Lipidi

= o ↓ Prolattina

↓ Acatisia

↓ EPS

↓ Insonnia

↑↑ Peso

↑↑ Lipidi

= Prolattina

↓ Acatisia

↓ EPS

↓ Insonnia

↑ Peso

↑ Lipidi

= Prolattina

↓ Insonnia

↑ Peso

= o ↑ Lipidi

↑↑ Prolattina

↓ Insonnia

Weiden, Postgrad Med. 2006 Sep;Spec No:27-44

COSA VALUTARE PRIMA DELLO SWITCH?

• Dosaggio

• Farmacocinetica: picco plasmatico, emivita

• Farmacodinamica:

• Potenza blocco D2

• Attività anticolinergica

• Attività antistaminica

• Attività blocco serotonergico

• Interazioni farmacologiche




D1 Associato al blocco D2, può influenzare l’espressione dei sintomi negativi

D2Azione “antipsicotica” sui sintomi positivi. Induzione di EPS e della SNM. Rallentamento motorio

D3Azione sui sintomi positivi. Probabile azione più incisiva sulla disorganizzazione. Scarsa

induzione di disturbi EP

D4 Azione antipsicotica sui sintomi positivi. Scarsa induzione di disturbi EP

5-

HT1A

Più che il blocco, l’agonismo parziale o la stimolazione di questi recettori, possono essere

associati ad un’azione antidepressiva, ansiolitica, antiaggressiva

5-

HT2A

In associazione con il blocco D2 (se di entità inferiore a quella del blocco 5-HT2A), azione

antipsicotica, soprattutto sui sintomi negativi. Probabile compensazione dei disturbi EP indotti

dal blocco D2

H1Aumento dei tempi di sonno, azione antiaggressiva. Aumento di peso, ipotensione posturale

M1Compensazione dei disturbi EP indotti dal blocco D2. Secchezza delle fauci, ritenzione urinaria,

stipsi, tachicardia

M3 diabete

α1 Sedazione. Ipotensione posturale, tachicardia

α2Possibile azione antidepressiva (il blocco degli eterorecettori presinaptici normalizzerebbe la

trasmissione serotoninergica).



Aripiprazolo Asenapina Clozapina Olanzapina Paliperidone Quetiapina Risperidone Ziprasidone Aloperidolo Clorpromazina

Effetti anticolinergici

0 + +++ + 0 0 0 0 0 +++

Allungamento tratto QT

0 + 0 0 0 0 0 + + ++

Ipotensione + ++ +++ ++ +++ ++ +++ + + +++

Sedazione + ++ +++ + + ++ + 0 ++ ++

EPS + + 0 + ++ 0 ++ + ++++ ++

Iperprolattinemia 0 + 0 + ++ 0 ++ + ++ ++

Disfunzioni sessuali + + ++ ++ ++ + ++ + ++ +++

Aumento di peso 0 ++ +++ +++ + ++ + 0 + ++

Diabete Tipo II + ++ ++ ++ + + + + + +

Dislipidemia 0 + +++ +++ ++ ++ ++ 0 0 +?

Effetti collaterali


Potenza blocco D2

Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010Seeman & Tallerico. Mol Psychiatry 1998

100

10

1

Quetiapina

Clozapina

Olanzapina

‘Debole’

‘Media’

‘Forte’

Ziprasidone

Clorpromazina

Aloperidolo

Flufenazina

Asenapina

Risperidone

Amisulpride



Farmacocinetica:• Il tempo per raggiungere lo steady-state corrisponde al 5 volte l’emivita del farmaco

• Lo stesso tempo viene impiegato dal farmaco per essere completamente eliminato interrompendolo una volta raggiunto lo steady-state

• Gli effetti collaterali periferici dipendono in gran parte dai livelli di picco raggiunti. Per ridurre tali effetti collaterali è consigliato suddividere le

somministrazioni, far assumere i farmaci con cibo grasso (ritarda assorbimento) o usare formulazioni retard

• Il raggiungimento del dosaggio puó essere piú rapido con farmaci che raggiungono lo steady-state entro 24 h (ad.Es. Quetiapina e

ziprasidone)

• Al contrario gli aumenti del dosaggio vanno fatti ogni 5-7 giorni con farmaci che hanno una emivita di 24 h (asenapina, clozapina,

olanzapina, risperidone, paliperidone, clorpormazina, aloperidolo, perfenazina).

• Con aripiprazolo incrementi del dosaggio ogni 10-15 giorni sono consigliati dopo il raggiungimento dello steady-state. Iniziando con dosaggi

piú bassi (2,5-10 mg) è possibile incrementare il dosaggio ogni 2-3 giorni, perché in questo modo vengono minimizzati gli effetti collaterali

da agonismo parziale d2 (nausea, vomito, agitazione psicomotoria)



Farmacocinetica:

3. I problemi nello switch

Sindromi iatrogene:

• Sindrome da supersensitività

• S. da attivazione aspecifica

• S. da sedazione aspecifica

• S. da rimbalzo colinergico

• S. da rimbalzo serotonergico

Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010 Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):545-72 2013

SINDROME DA SUPERSITIVITA’

Sintomi:

• Brusca riaccensione della sintomatologia psicotica

• Discinesia da sospensione

Causa:

• Vecchia terapia con elevato dosaggio di D2 bloccanti e sostituzione troppo rapida con basso

dosaggio di D2 Agonisti e/o 5HT2>D2

Rimedio:

• Aumento del dosaggio del 5HT2>D2 e/o temporanea co-somministrazione di un D2-bloccante.

• Se la discinesia permane clozapina

Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):545-72 2013

SINDROME DA ATTIVAZIONE ASPECIFICA

Sintomi:

• Irrequietezza motoria, tensione, nervosismo

Causa:

• Vecchia terapia con AP ad alta affinità a1 e H1 e sostituzione con bassi dosaggi di

D2 agonista o 5HT2>D2

Rimedio:

• Aumento dei dosaggi, BDZ, embricatura terapeutica prolungata


SINDROME DA SEDAZIONE ASPECIFICA

Sintomi:

• Sonnolenza, ipersonnia, torpore

Causa:

• Vecchia terapia con AP a bassa attività sedativa e sostituzione con 5HT2>D2

ad alta affinità a1, H1

Rimedio:

• Riduzione dei dosaggi


SINDROME DA RIMBALZO COLINERGICO

Sintomi:

• Nausea, vomito, diarrea, agitazione, irrequietezza

Causa:

• Sospensione di una terapia con FF a potente azione anticolinergica (fenotiazine,

antiparkinsoniani)

Rimedio:

• In genere transitoria, non prevede interventi.


SINDROME DA RIMBALZO SEROTONINERGICO

Sintomi:

• Iperreflessia, diaforesi, diarrea, agitazione, cambiamento dello stato mentale, mioclono,

tremori, incoordinazione motoria, febbre

Causa:

• Brusca interruzione di un farmaco con elevato antagonismo 5HT2a (descritta ad es. con

clozapina)

Rimedio:

• Tapering graduale del farmaco


4. STRATEGIE DI SWITCH

Buckley, Journal of Clinical Psychiatry 2008

Switch repentino

Sospensione immediata

del precedente AP

Inizio immediato

del nuovo APDo

se

Giorni

Switch graduale

Sospensione graduale del precedente AP

Inizio immediato del nuovo AP

Giorni

Do

se

Switch graduale incrociato con plateau


Inizio graduale del nuovo AP

Trattamento con entrambi gli AP

Do

se

Giorni


Inizio graduale del precedente APD

ose

Giorni

Switch graduale incrociato

ABRUPT SWITCH


Switch repentino

Sospensione immediata

del precedente AP

Inizio immediato

del nuovo APDo

se

Giorni

INDICAZIONE VANTAGGI SVANTAGGI

• EFFETTI COLLATERALI GRAVI• BASSE DOSI DELL’AP PRE-SWITCH

• RAPIDO• SEMPLICE• POCHI ERRORI FARMACOLOGICI

• ALTO RISCHIO DI RIESACERBAZIONE SINTOMATOLOGICA

• ALTO RISCHIO DI SINDROMI DA SOSPENSIONE

• NON ADATTO A SWITCH DA CLOZAPINA

• RICHIEDE STRETTA SUPERVISIONE O OSPEDALIZZAZIONE

CROSS TAPERING


Switch graduale


Inizio immediato del nuovo AP

Giorni

Do

seSospensione graduale del precedente AP

Inizio graduale del precedente APD

ose

Giorni

Switch graduale incrociato


• IL TIPO DI SWITCH PIÚ COMUNEMENTE UTILIZZATO

• BASSO RISCHIO DI SINDROMI DA SOSPENSIONE

• UTILE PER ALLEVIARE EPS• MINOR RISCHIO DI RICADUTA• MINOR RISCHIO DI EFFETTI

COLLATERALI• MENO PROBLEMATICO PER LO

PSICHIATRA

• RISCHIO DI SOTTODOSAGGIO DEL FARMACO POST-SWITCH

PLATEAU CROSS-TAPER SWITCH



• IL PIÚ APPROPRIATO PER PAZIENTI STABILIZZATI

• BASSO RISCHIO DI SINDROMI DA SOSPENSIONE

• MINOR RISCHIO DI RICADUTA• MENO PROBLEMATICO PER LO

PSICHIATRA

• RISCHIO DI INTERAZIONI TRA FARMACI

• MAGGIOR RISCHIO DI EFFETTI COLLATERALI

• MAGGIOR RISCHIO DI POLIFARMACOTERAPIA

Switch graduale incrociato con plateauSospensione

graduale del precedente AP

Inizio graduale

del nuovo AP

Trattamento con entrambi gli AP

Do

se

Giorni

PLATEAU CROSS-TAPER SWITCH

Una volta raggiunto lo steady state del nuovo antipsicotico, la riduzione dell’altro va fatta

diminuendolo del 20-25% in un tempo proporzionale all’emivita secondo questo schema:

Pani & Di Sciascio, 2010

FARMACO EMIVITA T ½ RIDUZIONE 20-25% OGNI NR.ORE (GIORNI)

RISPERIDONE 3 15 (1 GG)

QUETIAPINA 6 30 (2 GG)

ZIPRASIDONE 7 35 (2 GG)

CLOZAPINA 15 75 (3 GG)

AMISULPIRIDE 15 75 (3 GG)

PALIPERIDONE 24 120 (5 GG)

ALOPERIDOLO 24 120 (5 GG)

OLANZAPINA 30 150 (7 GG)

ARIPIPRAZOLO 80 400 (15 GG)

ALOPERIDOLO DECANOAS 504 2520 (105 GG)

CONSIGLI NELLO SWITCH

Nel caso la terapia orale fosse ancora in atto, consigliabile sospensione prima.

Gli intervalli fra le iniezioni dovrebbero essere incrementati fino a 4 settimane

prima di ridurre la dose somministrata.

La dose andrebbe ridotta non più di un terzo alla volta.

Il decremento andrebbe fatto, ove possibile tra i 3 e i 6 mesi.

La letteratura

• Rosa et al. Clin Drug Investig 2012: “Switching non-acute patients with schizophrenia or schizoaffective disorder

requiring a treatment change from a stable dose of oral olanzapine to RLAI improved psychiatric symptom

control, functioning and patient treatment satisfaction. RLAI was generally well tolerated “

• Voss et al. Int. Clin. Psych. 2015: “Switching from Risperidone long acting to Paliperidone palmoate may be

associated with a lower risk for relapse and longer duration of therapy compared with switching to oral AP”

• Sourabh Moti Singh et al. Ther Adv Psychopharmacol 2016: “Patients treated with FGA-LAI and RLAI for at least 6

months did not differ in terms of patient-rated tolerability, attitudes and satisfaction with medication“

• Fagiolini et al. Expert Opinion on Drug Safety 2016: “…AOM represents a suitable alternative for patients with

schizophrenia requiring a switch to a new LAI treatment because of lack of efficacy or persistent side effects

from another LAI “

CONCLUSIONE

• Gli AP LAI rimangono una scelta efficace nel trattamento dei disturbi psicotici sebbene via sia poca

letteratura che coinvolga gli switch tra antipsicotici depot così come è auspicabile un aggiornamento delle

linee guida attuali

• Nello switch tra antipsicotici LAI è essenziale considerare gli aspetti farmacodinamici e farmacocinetici dei

due AP

Grazie per l’attenzione

ANTIPSICOTICI DEPOT SECONDA GENERAZIONE

ARIPIPRAZOLORIL. PROLUNGATO

OLANZAPINAPAMOATO

RISPERIDONEMICROSFERE

PALIPERIDONEPALMITATO

PREPARAZIONEFARMACEUTICA

400MG210MG, 300MG

405MG25MG, 37,5MG, 50MG 50-75-100-150MG

FORMULAZIONE(CONSERVAZIONE)

RICOSTITUZIONE(TEMP.AMBIENTE)

RICOSTITUZIONE(TEMP.AMBIENTE)

RICOSTITUZIONE(FRIGORIFERO)

PRERIEMPITE(TEMP.AMBIENTE)

DOSAGGIO 160-400MG/4WW210-300MG/2WW300-405MG/4WW

25-37,5-50MG/2WW 50-75-100-150MG/4WW

SITO INIEZIONE GLUTEO GLUTEO DELTOIDE/GLUTEO DELTOIDE/GLUTEO

SUPPLEMENTAZIONEORALE

SI (14GG) NO SI (21GG) NO

INDICAZIONEMantenimento schizofrenia, adulti stabilizzati con aripiprazolo orale

Mantenimento schizofrenia, adulti stabilizzati con olanzapina orale

Mantenimento schizofrenia, adulti stabilizzati con antipsicotici orali

Mantenimento schizofrenia, adulti stabilizzati con risperidone/paliperidoneorale

ANTIPSICOTICI DEPOT SECONDA GENERAZIONE

ARIPIPRAZOLORIL. PROLUNGATO

OLANZAPINAPAMOATO

RISPERIDONEMICROSFERE

PALIPERIDONEPALMITATO

T MAX (gg) 3(D)-7(G) 1-4 28-35 13-17

EMIVITA (gg) 29-46 30 4-6 25-49

METABOLISMO CYP 2D6, 3A4CYP 1A2, 2D6

UGT 1A4CYP 2D6, 3A4

PREVALENTE ESCREZIONE RENALE, LIMITATO

METABOLISMO EPATICO(CYP 2D6, 3A4)

STEADY-STATE 4MM 3 MM 4-6WW 6-8WW

METABOLITI ATTIVI DEIDROARIPIPRAZOLO NO PALIPERIDONE NO

LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO

LO SWITCH NEL PAZIENTE STABILE

Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015



Step I Aripiprazole introduction:

starting dose of 10 mg/day for 5 days

increase to 15 mg/day for an additional 5 days (other authors recommend a starting dose of 15 mg)

Step II

aripiprazole and the previous antipsychotic therapy should continue to overlap

dose of the previous medication should remain unchanged, while the target dose of aripiprazole

should be 15 - 20 mg/day.

overlap between aripiprazole and the previous antipsychotic maintained for 15 days (steady-state of

aripiprazole in 14 days)

dose of aripiprazole may be increased to 20 mg/day depending on physician judgment.

Step III

Aripiprazole continued at the target dose of 15 - 20 mg/day, (possibility of an increase to the maximal

dose of 30 mg/day)

previous antipsychotic gradually withdrawn,



LO SWITCH NEL PAZIENTE ACUTO IN SETTING AMBULATORIALE



Step Iprevious antipsychotic should be maintained at its current dose and aripiprazole

initiated at a dose of 15 mg/day.Dose of aripiprazole should then be adjusted within 48 h as follows:

increased to 30 mg/day in patients with a severe episodemaintained at 15 mg/day in patients with moderately disturbed behaviordecreased to 10 mg/day if side-effects (e.g., akathisia) occur.

Step IIprevious antipsychotic and aripiprazole should overlap for 5 - 15 daysduration of this phase could be shorter or longer in the presence of side-effects or

withdrawal symptomsStep III

previous antipsychotic should be gradually withdrawn



LO SWITCH NEL PAZIENTE ACUTO IN SETTING OSPEDALIERO (X IM)



Step I

aripiprazole solution for injection (one vial, intramuscular injection; injection can be

repeated after 2 h up to a maximum of three vials/day)

If agitation persists between injections, benzodiazepines may be given

The treatment with aripiprazole solution for injection should be discontinued as soon

as clinically appropriate, and patients should be switched to aripiprazole 15 - 30

mg/day p.o.

Step II

previous antipsychotic may be discontinued immediately, unless an overlap between

prior medication and aripiprazole is required for tolerability/ safety reasons.

Step III

The overlap duration should not exceed 72 h, regardless of the previous antipsychotic



LO SWITCH NEL PAZIENTE ACUTO IN SETTING OSPEDALIERO (X OS)



Step I

treatment with oral aripiprazole and benzodiazepines recomended

prior antipsychotic maintained at its current dose (unless there are

significant side- effects)

aripiprazole initiated at 15 mg/day, increased to 30 mg/day within 48 h, if

well tolerated

Step II

The overlap between the previous antipsychotic (unchanged dose) and

aripiprazole (target dose 30 mg/day) may last 1-3 weeks

Step III

previous antipsychotic gradually discontinued



1. Immediate switch

2. Overlap and discontinuation

3. Tapering and overlap

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