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Neuropsicofarmacologia Sistema Colinergico

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Sistema colinergicoSistema colinergico

Il Sistema ColinergicoIl Sistema Colinergico

V. RispoliV. Rispoli

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UniversitàUniversità deglidegli StudiStudi didi Catanzaro “Magna Catanzaro “Magna GræciaGræcia””

DipartimentoDipartimento didi scienzescienze delladella SaluteSalute


Il Il SistemaSistema nervosonervoso

parasimpaticoparasimpatico


V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 3

Il Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso Autonomo


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Il Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso Autonomo



Il Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema Parasimpatico


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ParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpatico



Il Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema Parasimpatico



Il Sistema NervosoIl Sistema NervosoIl Sistema NervosoIl Sistema NervosoIl Sistema NervosoIl Sistema NervosoIl Sistema NervosoIl Sistema Nervoso

ParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpatico


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Fibre lungheFibre lunghe

Neurone Neurone

pregangliarepregangliare

Recettori Recettori

nicotinicinicotinici

Neurone Neurone

postgangliarepostgangliare

Fibre corteFibre corte

Recettori Recettori

muscarinicimuscarinici

TessutoTessuto

bersagliobersaglio

AChACh

AChACh

GanglioGanglio

Il ganglio è situato in lontananza dal midollo spinaleIl ganglio è situato in lontananza dal midollo spinale

(in prossimità del neurone da innervare(in prossimità del neurone da innervare




La trasmissione La trasmissione

ColinergicaColinergica


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I Recettori ColinergiciI Recettori Colinergici



La sinapsi

colinergica




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La sinapsi

colinergica



RECETTORE COLINERGICORECETTORE COLINERGICORECETTORE COLINERGICORECETTORE COLINERGICORECETTORE COLINERGICORECETTORE COLINERGICORECETTORE COLINERGICORECETTORE COLINERGICO

Ach, Alcaloidi dell’Ach, Alcaloidi dell’Amanita muscariaAmanita muscaria e della e della Nicotiana tabacumNicotiana tabacum

Recettori nicotiniciRecettori nicotinici

(canali ionici)(canali ionici)

ATTIVAZIONEATTIVAZIONE

DepolarizzazioneDepolarizzazione

Permeabilità NaPermeabilità Na++ e Cae Ca++++

Recettori muscariniciRecettori muscarinici

(G(G--protein receptor coupled)protein receptor coupled)

ATTIVAZIONEATTIVAZIONE

Le risposte sono più lenteLe risposte sono più lente(eccitarorie e/o inibitorie)(eccitarorie e/o inibitorie)



� Autonomic ganglia

• Nicotinic sites

• Muscarinic sites

� Adrenal medulla

• Nicotinic sites: Release of epinephrine (90%) and norepinephrine

(10%) into the circulation

Reproduced from Basic and Clinical Pharmacology

Actions Mediated by NActions Mediated by NNN Nicotinic ReceptorNicotinic Receptor


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AzioniAzioni farmacologichefarmacologiche

dell’Acetilcolinadell’Acetilcolina



AgonistiAgonisti ColinergiciColinergici

AcetilcolinaAcetilcolina

��L’L’acetilcolinaacetilcolina è un composto amminico è un composto amminico

quaternario che non può attraversare le quaternario che non può attraversare le

membranemembrane

��Sebbene sia il neurotrasmettitore dei Sebbene sia il neurotrasmettitore dei

nervi parasimpatici e somatici, come anche nervi parasimpatici e somatici, come anche

dei gangli, non è di alcuna importanza dei gangli, non è di alcuna importanza

terapeutcaterapeutca per la molteplicità delle sue per la molteplicità delle sue

azioni e per la sua rapida inattivazione da azioni e per la sua rapida inattivazione da

parte delle colinesterasiparte delle colinesterasi

��L’L’acetilcolinaacetilcolina stimola sia i recettori stimola sia i recettori

nicotinici che muscarinicinicotinici che muscarinici



AgonistiAgonisti ColinergiciColinergici


AzioniAzioni


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STIMOLOSTIMOLO EFFETTOEFFETTO

AtropinaAtropina

costrizione

dilatazione


Agonisti colinergici





ErezioneErezione

StimolazioneStimolazione

Vasodilatazione

e diminuzione

della PA

Vasodilatazione

e diminuzione

della PA

Stimola la

peristalsi

Stimola la

peristalsi

Bradicardia e

diminuzione della

gittata cardiaca

Bradicardia e

diminuzione della

gittata cardiaca

Miosi e accomodazioneMiosi e accomodazione

Broncocostrizione e

aumento delle secrezioni

Broncocostrizione e

aumento delle secrezioni

Contrazione del detrusore

e rilassamento del trigono

e dello sfintere

Contrazione del detrusore

e rilassamento del trigono

e dello sfintere

Stimola la lacrimazioneStimola la lacrimazione

Azioni farmacologiche dell’acetilcolinaAzioni farmacologiche dell’acetilcolina


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Parasympathetic /Parasympathetic / The The VagusVagus



Parasympathetic Function at Organs Sites (1)Parasympathetic Function at Organs Sites (1)

� Gastrointestinal tract

• Longitudinal muscles

• Circular muscles

• Sphincter muscles

� Bile duct

� Gall bladder

� Urinary tract

• Ureters

• Detrusor muscle of the bladder

• Trigone

• Sphincter muscle of the bladder

� Bronchial smooth muscles



Parasympathetic Function at Organs Sites (2)Parasympathetic Function at Organs Sites (2)

�� LacrimalLacrimal glandsglands

�� Salivary glandsSalivary glands

�� Pharyngeal Pharyngeal glandsglands

�� Mucus Mucus glandsglands

•• Respiratory tractRespiratory tract

•• EsophagusEsophagus

�� Gastric glandsGastric glands

�� PancreasPancreas

�� Intestinal glandsIntestinal glands

GlandsGlands


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La La trasmissionetrasmissione ColinergicaColinergica

SistemaSistema cardiovascolarecardiovascolare




Apparato cardiovascolare






VasodilatazioneVasodilatazione

Diminuzione della frequenza cardiacaDiminuzione della frequenza cardiaca

Riduzione della velocità di conduzioneRiduzione della velocità di conduzione

Diminuzione della forza di contrazione del cuoreDiminuzione della forza di contrazione del cuore



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Apparato cardiovascolareApparato cardiovascolareControllo nervoso del cuoreControllo nervoso del cuore



�� PressurePressure

�� FlowFlow

�� ResistanceResistance

�� Pressure = Flow x ResistancePressure = Flow x Resistance

�� Ohm’s LawOhm’s Law

Apparato cardiovascolareApparato cardiovascolare

Blood FlowBlood Flow



Apparato cardiovascolareApparato cardiovascolare

�� CronotropismoCronotropismo

�� BatmotropismoBatmotropismo

�� DromotropismoDromotropismo

�� InotropismoInotropismo

Attività CardiacaAttività Cardiaca


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Apparato cardiovascolareApparato cardiovascolarePace maker cardiacoPace maker cardiaco

NSANSA

NAVNAV



ApparatoApparato cardiovascolarecardiovascolareControlloControllo nervosonervoso del del cuorecuore



effetto cronotropo negativo (bradicardia)effetto cronotropo negativo (bradicardia)

effetto dromotropo negativoeffetto dromotropo negativo

(blocco della conduzione AV)(blocco della conduzione AV)

effetto inotropo negativo (forza di contrazione)effetto inotropo negativo (forza di contrazione)

Appara

to c

ard

iovasco

lare



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Conduzio

ne d

ello

stim

olo

card

iaco



di glicosidi digitalicidi glicosidi digitalici

di farmaci antiaritmicidi farmaci antiaritmici

nella stimolazione dallenella stimolazione dalle

afferenze del viscere inafferenze del viscere in

seguito ad interventi chirurgici seguito ad interventi chirurgici

L’attività dell’Ach a livello cardiaco è importante a causaL’attività dell’Ach a livello cardiaco è importante a causa

del coinvolgimento di impulsi colinergici vagali nell’azione:del coinvolgimento di impulsi colinergici vagali nell’azione:





Recettori muscarinici MRecettori muscarinici M33

Endotelio dei vasiEndotelio dei vasi

EDRf (NO)EDRf (NO)(fattore di rilassamento derivante dall’endotelio)(fattore di rilassamento derivante dall’endotelio)

Cellule muscolari lisceCellule muscolari lisce

miorilassamentomiorilassamento


Vasodilatazione periferica generalizzataVasodilatazione periferica generalizzata

Tachicardia riflessaTachicardia riflessa

Appara

to c

ard

iovascola

re


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Ach

M3

Arginina NO

NOS

Guanil-ciclasi

GTP cGMP

Muscolo liscio vasale rilassamento

vasodilatazione

Il Nitrossido modula la vasodilatazioneIl Nitrossido modula la vasodilatazione



ApparatoApparato respiratoriorespiratorio




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SistemaSistema gastroentericogastroenterico



ATTIVITA’ PERISTALTICA ATTIVITA’ PERISTALTICA

aumento del tonoaumento del tono

aumento dell’ampiezzaaumento dell’ampiezza

delle contrazionidelle contrazioni

SECREZIONI GASTROINTESTNALISECREZIONI GASTROINTESTNALI

aumento delle secrezioniaumento delle secrezioni

L’aumento della motilità può causare:L’aumento della motilità può causare:

nauseanausea

eruttazione vomitoeruttazione vomito

crampi intestinalicrampi intestinali

defecazionedefecazione

Tra

tto gastr

oin

testinale




SistemaSistema urogenitaleurogenitale


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Vie

uri

nari

e

Gli esteri della colina determinano:Gli esteri della colina determinano:

oo aumento della peristalsi uretraleaumento della peristalsi uretrale

oo contrazione del muscolo detrusore della vescicacontrazione del muscolo detrusore della vescica

oo rilassamento del trigono e dello sfintere esternorilassamento del trigono e dello sfintere esterno

Svuotamento della vescica neurogenaSvuotamento della vescica neurogena

(in caso di lesioni del midollo spinale o delle radici sacrali)(in caso di lesioni del midollo spinale o delle radici sacrali)

Svuotamento della vescica neurogenaSvuotamento della vescica neurogena

(in caso di lesioni del midollo spinale o delle radici sacrali)(in caso di lesioni del midollo spinale o delle radici sacrali)




Vie

uri

nari

e

Il betanecolo può essere utilizzato per :Il betanecolo può essere utilizzato per :

oo ridurre la ritenzione urinariaridurre la ritenzione urinaria

oo favorire lo svuotamento inadeguato della vescicafavorire lo svuotamento inadeguato della vescica

in caso di:in caso di:

-- intervento chirurgicointervento chirurgico

-- dopo il partodopo il parto

-- vescica ipotonica cronica (miogena o neurogena)vescica ipotonica cronica (miogena o neurogena)



AgonistiAgonisti

dell’Acetilcolinadell’Acetilcolina


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AcetilcolinaAcetilcolina: : il il ligandoligando endogeno endogeno

dei recettori nicotinicidei recettori nicotinici

NicotinaNicotina: : il il ligandoligando utilizzato per utilizzato per

discriminare i recettori nicotinici da discriminare i recettori nicotinici da

quelli muscarinici. Notare che l'N quelli muscarinici. Notare che l'N

dell' anello dell' anello pirrolidinicopirrolidinico a pH a pH

fisiologico è fisiologico è protonatoprotonato e mima la e mima la

struttura della testa cationica dell' struttura della testa cationica dell'

acetilcolinaacetilcolina

Agonisti dell’Agonisti dell’acetilcolinaacetilcolina



La MuscarinaLa Muscarina, alcaloide contenuto nell'Amanita muscaria e in alcune altre specie di funghi velenosi . È un sale d'ammonio quaternario derivato dal tetraidrofurano.La tossicità della muscarina è dovuta alla sua azione sulla branca parasimpatica del sistema nervoso autonomo, dove esercita effetti simili a quelli dell'acetilcolina




Nicotina

Nome IUPAC

3-(2-(N-metilpirrolidinil))piridina

Caratteristiche generali

Formula bruta o

molecolareC10H14N2



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Alcaloidi: Alcaloidi: piridinicipiridinici e e piperidinicipiperidinici

Nicotiana tabacum L.

N. rustica L.

Famiglia: Solanaceae Tabacco

Nicotianae folium.

Farmacognosia Spec2020

Grande pianta erbacea annuale

originaria dell’America centrale

introdotta e coltivata anche in Europa

PRINCIPI ATTIVI

• Nicotina

• Nornicotina

• Anabasina

Le foglie di tabacco essiccate non

Sono presenti nella F.U. e contengono

Dal 2 al 10% di alcaloidi, 40% di glicidi

e 15-20% di acidi organici (ac. nicotinico,

caffeico, citrico e malico)






FARMACOLOGIA

Meccanismo d’azione:

la nicotina agisce sui recettori colinergici (nicotinici)

� sulla placca neuromuscolare

� a livello gangliare

� a livello dei SNC

� inizialmente stimolazione

� successivamente blocco della conduzione

Nicotina



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αααααααα11111111

δδδδδδδδγγγγγγγγαααααααα11111111

ββββββββ

Muscle typeMuscle type

nicotinic receptor (nicotinic receptor (mNRmNR))

3D 3D representationrepresentation ofof the torpedo the torpedo

nicotinicnicotinic acetylcholineacetylcholine receptorreceptor

Cholinergic System / Cholinergic System / nAChRnAChR



Model of the nicotinic

acetylcholine receptor

poreneurotransmitterbinding pocket

synapticentrance

cytoplasmicentrance

gate

The acetylcholine receptorThe acetylcholine receptor

is responsible for transductionis responsible for transduction

of the nerve impulse toof the nerve impulse to

muscular contraction.muscular contraction.

The receptor lies at theThe receptor lies at the

neuromuscular junction inneuromuscular junction in

the muscle membrane.the muscle membrane.

Chemical Transmission atChemical Transmission at

Neuromuscular JunctionNeuromuscular Junction





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Cholinergic System / nAChRCholinergic System / nAChR1.1.1.1. αααα-Bungarotoxin binds to the αααα and ββββ subunits and probably

blocks both the channel and the ACh binding site

2. Local anesthetics and other compounds such as Phencyclidine

bind to the receptor, apparantly at the site of the sodium channel

and modulate the binding of acetylcholine to the active site

3. Local anesthetics also prevent ion conductance through a direct

action at the channel

4. The sodium channel and the channel for the nicotinic cholinergic

receptor have some similar properties (in both structure and

sensitivity to drug action) and may have a common genetic

origin.



AChACh

AChACh

AChACh



αααααααα11111111

δδδδδδδδγγγγγγγγαααααααα11111111

ββββββββ

Muscle typeMuscle type

nicotinic receptor (nicotinic receptor (mNRmNR)) ααααααααxx

ααααααααxx

ββββββββyy ββββββββyy

ββββββββyyNeuronal typeNeuronal type

nicotinic receptors (nicotinic receptors (nNRnNR))

ααααααααzz

ααααααααzz

ααααααααzz ααααααααzz

ααααααααzz

Cholinergic System / Cholinergic System / AChRAChR


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Tipo neuronaleTipo

muscolare

I II III IV

α9 α7, α81 2 3

α1, β1, δ, γ, εα2, α3, α4, α6 β2, β4 β3, α5

Cholinergic System / Cholinergic System / AChRAChR

Sottofamiglie dei recettori nicotiniciSottofamiglie dei recettori nicotinici

I recettori nicotinici sono stati suddivisi in 4 I recettori nicotinici sono stati suddivisi in 4 sottofamiglie (da I a IV) in base all' analogia di sottofamiglie (da I a IV) in base all' analogia di sequenzasequenza



Tipo di recettore Localizzazione Effetto Agonista Antagonista

Tipo muscolare:

(α1)2 β1 γ δ

Giunzione

neuromuscolare

Potenziale

postsinaptico

eccitatorio,

principalmente

causato da influsso di

Na+ e K+

•acetilcolina

•carbacolo

•suxametonio

•α-bungarotossina

•α-conotoxina

•tubocurarina

•pancuronio

•esametonio

Tipo gangliare:

(α1)2(β4)3

ganglio

Potenziale

postsinaptico

eccitatorio,

principalmente


Na+ e K+

•acetilcolina

•carbacolo

•nicotina

•epibatidina

•dimetilfenilpiperazina


•mecamilamina

•trimetafano

Tipo del SNC:

(α4)2(β2)3

Cervello

Potenziale

postsinaptico

eccitatorio,

principalmente


Na+ e K+

•nicotina

•epibatidina

•acetilcolina

•citosina

•mecamilamina

•metilaconitina

•α-conotossina

Altro tipo del SNC:

(α7)5 Cervello

Potenziale

postsinaptico

eccitatorio e

potenziale eccitatorio

presinaptico,

principalmente


Ca2+

•epibatidina

•dimetilfenilpiperazina

•mecamilamina




Nicotinic Acetylcholine Receptors

ReceptorReceptorSkeletal Skeletal

musclemuscleAutonomic ganglionAutonomic ganglion CNSCNS CNSCNS

Subunits α1,β1,δ,γ(ε) α3,α5,α7,β2,β4 α3,α4,β2,β4 α7,α8,α9

α-Bungarotoxin + +/- - +

Antagonists α-Bungarotoxin HexamethoniumDihydro-β-erythroidine

Mecamylamine

α-Bungarotoxin

Mecamylamin

e

Agonists Epibatidine EpibatidineEpibatidine

ABT-418



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Muscarina

Nome IUPAC

(2S,4R,5S)-(4-idrossi-5-metil-ossolan

-2-il)-metil-trimetil-ammonio

Caratteristiche generali

Formula bruta o

molecolareC9H20NO2

+



Amanita

Amanita sp.

Agenti coline

PRINCIPI ATTIVI

• muscarina

• acido ibotenico

• muscimolo

• muscazone




Cholinergic System / Cholinergic System / mmAChRAChR


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N+

O

O C=

I

III

IV

V

VIVII

222 Topologia tridimensionale del recettore muscarinico.

II

Distribuzione dell'mRNA dei sottotipi di recettorimuscarinici m1-m5 determinata medianteibridizzazione nel SNC e nei tessuti periferici

mRNA dei sottotipi di recettori muscarinici molecolari

m1 m2 m3 m4 m5

Tessuto

cervello

intestino

cuore

ghiandole esocrine

trachea

vescica

+ + + + +

+ + + - -

- + - - -

+ - + - -

- + + - -

- + + - -

333

V

I

IIIII

IV

VIIVI

Topologia tridimensionale del recettore muscarinico. Come altri recettorilegati alle proteine G il recettore muscarinico comprende 7 domini con

struttura α-elica i quali attraversano la membrana, collegati tra loro daloops di diversa lunghezza sia extracellulari che citoplasmatici.

111

StudiStudi didi legamelegame ee concon inibitoriinibitori

specificispecifici cosìcosì comecome lalacaratterizzazionecaratterizzazione concon cDNAcDNA

hannohanno distintodistinto 55 sottoclassisottoclassi didi

recettorirecettori muscarinicimuscarinici



Primary biochemical responsesmediated by muscarinic acetylcholine receptors

PLC

M(1,3,5)

mAchR

Ach

Proteinkinase C αq11

β γ

GTP

PIP2 PIP PI

Diacylglycerol

InsP3

Ca++

Stimulation of phospholipase CStimulation of phospholipase C

LaLa stimolazionestimolazione didi questiquesti recettorirecettori

determinadetermina stimolazonestimolazone cellularecellulare



Primary biochemical responses

mediated by muscarinic acetylcholine receptors

ACR

αs

β γ

GTP

ATP

cAMP

M2/M4

mAchR

Ach

K+

K+

K+

K+

K+

αi

β γ

GTPInhibition of

adenylyl cyclase

LaLa stimolazionestimolazione didi questiquesti recettorirecettori

inibisceinibisce l’eccitabilitàl’eccitabilità cellularecellulare


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Specific Antagonists for Muscarinic Receptor Specific Antagonists for Muscarinic Receptor

SubtypesSubtypes

*Also blocks the nicotinic receptor

RECEPTORRECEPTOR

subtypessubtypesTISSUETISSUE

SELECTIVE SELECTIVE ANTAGONIST(S)ANTAGONIST(S)

M1Autonomic ganglia, gastric

tissue

PirenzepinePirenzepine

TelenzepineTelenzepine

M2 Cardiac muscle fiberTriptamineTriptamine

Gallamine*Gallamine*

M3 Smooth muscles and glands DarifenacinDarifenacin



LOCALIZZAZIONE DEI

RECETTORI MUSCARINICI

Questi recettori si trovano sui gangli nervosi in prossimità Questi recettori si trovano sui gangli nervosi in prossimità

degli organi e sugli organi effettori stessidegli organi e sugli organi effettori stessi

MM11

MM22

MM33

MM44

MM55

cellule parietali dello stomaco

cellule cardiache; muscolatura liscia

Cellule esocrine; muscolatura liscia

Cervello



MuscarinaMuscarina NicotinaNicotinaAChACh

Alta affinitàAlta affinità Bassa affinitàBassa affinità

Recettori MuscariniciRecettori Muscarinici

MuscarinaMuscarina NicotinaNicotinaAChACh

Alta affinitàAlta affinitàBassa affinitàBassa affinità

Recettori NicotiniciRecettori Nicotinici

AA

BB


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AGONISTI COLINERGICIAGONISTI COLINERGICI

AD AZIONEAD AZIONE

DIRETTADIRETTA

AD AZIONEAD AZIONE

DIRETTADIRETTA

AD AZIONEAD AZIONE

INDIRETTAINDIRETTA(reversibile)(reversibile)

AD AZIONEAD AZIONE

INDIRETTAINDIRETTA(reversibile)(reversibile)

AD AZIONEAD AZIONE

INDIRETTAINDIRETTA(irreversibile)(irreversibile)

AD AZIONEAD AZIONE

INDIRETTAINDIRETTA(irreversibile)(irreversibile)

RIATTIVAZIONE DELLARIATTIVAZIONE DELLA

ACETILCOLINESTERASIACETILCOLINESTERASI

RIATTIVAZIONE DELLARIATTIVAZIONE DELLA

ACETILCOLINESTERASIACETILCOLINESTERASI


BetanecoloBetanecolo

CarbacoloCarbacolo

CevimelinaCevimelina

PilocarpinaPilocarpina

FisostigminaFisostigmina

NeostigminaNeostigmina

EdrofonioEdrofonio

IsoflurofatoIsoflurofato

Pralidossima (PAM)Pralidossima (PAM)

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