linfoma multicêntrico com infiltração renal · mediastinal e ao ultrassom abdominal, rim...
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Claudia de Araújo Prado Stamato Fonseca
Linfoma Multicêntrico com Infiltração Renal
Relato de Caso
São Paulo/SP
2016
Claudia de Araújo Prado Stamato Fonseca
Linfoma Multicêntrico com Infiltração Renal
Relato de Caso
Monografia apresentada como requisito final à
Obtenção do Título de Especialista, no Curso
de Pós-Graduação, em Clínica Médica Felina,
do Centro de Estudos Superiores de Maceió, da
Fundação Educacional Jayme De Altavila,
Orientada pela M.V. Me. Beatriz de Bem
Kerr Martins.
São Paulo/SP
2016
Claudia de Araújo Prado Stamato Fonseca
Linfoma Multicêntrico com Infiltração Renal
Relato de Caso
Monografia apresentada como requisito final à
Obtenção do Título de Especialista, no Curso
de Pós-Graduação, em Clínica Médica Felina,
do Centro de Estudos Superiores de Maceió, da
Fundação Educacional Jayme De Altavila,
Orientada pela M.V. Me. Beatriz de Bem
Kerr Martins.
São Paulo, 05 de março de 2016.
______________________________________________________________
Orientadora
São Paulo/ SP
2016
Agradecimento
Agradeço especialmente aos meus clientes, devotados cuidadores de seus
companheiros de estimação, pela confiança que depositam em mim e aos seus estimados
felinos, meus pacientes, por permitirem meu crescimento e aprimoramento profissional, e o
exercício de compaixão por todos, sempre.
Meus sinceros agradecimentos, a minha orientadora, Mestre em Veterinária, Doutoranda em
Oncologia, Dra. Beatriz Kerr, pelo apoio e disponibilidade.
Aos brilhantes e renomados professores, que compuseram o corpo docente da Pós-
graduação, pela excelência e competência das aulas ministradas, que muito contribuiu para
meu aprimoramento.
Não poderia deixar de mencionar, a colaboração especial e o papel importante que
desempenhou no desenvolvimento desta monografia, a minha amiga e colega de graduação
Carla Soares, por ter opinado e colaborado incansavelmente, na leitura e sugerindo
bibliografias, para esta monografia.
Agradeço aos meus 13 gatos, por fazerem parte da minha vida e da minha história.
Por último, e não menos importante, agradeço o amor, a paciência e o apoio de meu marido,
Sálvio Fonseca e de minha filha Flávia Prado Stamato Fonseca, por estarem ao meu lado, me
incentivando, a ir cada vez mais em busca do conhecimento dos temas pertinentes à
Medicina Felina, que é minha grande paixão.
RESUMO
O presente trabalho, tem como objetivo apresentar o Relato de Caso de um Felino Doméstico,
sem raça definida- SRD, 8 anos de idade, FIV e FeLV negativos. Diagnosticado como portador
de um Linfoma Mediastinal, que progrediu para um linfoma Multicêntrico com infiltração
renal. Em outubro de 2015, foi tratado com quimioterapia combinada de Predinisolona e
Clorambucil, com aparente remissão do quadro, em dezembro de 2015 a massa Mediastinal já
não era mais visualizada. Porém, no final do referido mês, o quadro evolui para apatia,
anorexia e perda de peso. Novos exames foram solicitados, sendo que ao exame
ultrassonográfico observou-se a presença de halo hipoecogênico, sugestivo de Linfoma Renal.
Após ser reavaliado, o paciente foi diagnosticado com a Linfoma Multicêntrico com infiltração
Renal.
Palavras-chave: Linfoma Mediastinal, Linfoma Multicêntrico com Infiltração Renal,
Quimioterapia, Felinos.
ABSTRACT
This is a case report of a 8 years old Domestic Feline with undefined breed - SRD, FIV and
FeLV negative. Diagnosed with a Mediastinal lymphoma, which has later progressed to an
Multicentric lymphoma with renal infiltration. In October 2015, the patient was treated with
combined chemotherapy prednisolone and chlorambucil, with apparent remission of symptoms,
and, in December 2015, Mediastinal mass was no longer displayed. However, by the end of
that month, the disease progresses to apathy, anorexia and weight loss. New tests were ordered,
and the ultrasound examination revealed the presence of hypoechoic halo, suggestive of renal
lymphoma. After being re-evaluated, the patient was diagnosed with lymphoma Multicenter
with Renal infiltration.
Keywords: Mediastinal lymphoma, Multicentric lymphoma with Renal Infiltration,
Chemotherapy, Felinos.
Lista de abreviaturas: siglas.
GI Trato Gastrointestinal
SNC Sistema Nervoso Central
SRD Sem raça definida
FIV Vírus da Imunodeficiência Felina
FELV Vírus da Leucemia Felina
HIV/AIDS Síndrome da Imunodeficiência Humana
PAAF Punção aspirativa por agulha fina
RX Exame radiográfico
PCR Proteína C reativa. Teste molecular.
Elisa Imunofluorescência direta. Teste sorológico.
OMS Organização Mundial De Saúde
TCD 4 Linfócitos; Sistema imunológico.
TCD 8 Linfócitos; sistema imunológico, células de defesa.
DNA Ácido desoxirribonucleico
RNA Ácido ribonucleico
NC/WF National Cancer Institute Working Formulation.
REAL/WHO Revisid European-American Lymphoma/World Health Organization.
KIEL Working Formulation
STK Enzima timidina-quinase.
CHOP Ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, vincristina, predinisona.
COP Ciclofosfamida, vincristina, predinisona.
P Predinisona
MW Wisconsin Madison, Doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida e predinisona
RT Remissão Total
MOOP Vincristina e predinisona, com mecloretamina, procarbazina
RP Remissão parcial
RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
RC Resposta Completa
RP Resposta Parcial
DE Doença Estável
DP Doença Progressiva
BSA Body Surface Area
Sumário 1. INTRODUÇÃO. ............................................................................................................................ 8
2. RELATO DE CASO. .................................................................................................................. 17
3. ETIOLOGIA. .............................................................................................................................. 18
4. SINAIS CLÍNICOS. .................................................................................................................... 16
5. DIAGNÓSTICO. ......................................................................................................................... 16
6. CLASSIFICAÇÃO DO LINFOMA........................................................................................... 18
6.1 Classificação anatômica. ....................................................................................................... 27
6.2 Classificação histológica. ...................................................................................................... 28
6.3 Classificação imunoistoquimica. ........................................................................................... 20
7. TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO. ................................................................................... 21
8. TERAPIA DE REINDUÇÃO. .................................................................................................... 35
9. EFEITOS ADVERSOS AO TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO. ................................... 36
10. ESTADIAMENTO. ................................................................................................................. 37
DISCUSSÃO. ....................................................................................................................................... 39
CONCLUSÃO. .................................................................................................................................... 34
BIBLIOGRAFIA
ANEXOS
8
1. INTRODUÇÃO.
O Linfoma é uma das neoplasias mais diagnosticada em felinos, tem origem no tecido
linfoide hematopoiético, podendo envolver qualquer órgão ou tecido. A forma anatômica mais
comum do linfoma em felinos é a do trato digestivo ou gastrointestinal (GI), seguido pelas
formas mediastínica, quando acomete o mediastínico e multicêntrica (espleno/hepatomegalia
e linfoadenomegalia generalizada). Com menor incidência desta neoplasia, estão as
localizações em tecido extralinfóide, rins, medula óssea, sistema nervoso central (SNC), pele,
região nasal, olhos, ossos e pulmões. É de 40 a 50% a probabilidade de um gato com linfoma
renal vir a apresentar, envolvimento do SNC. (CRYSTAL, NORSWORTHY e TILLEY,
2004).
Em geral, autores descrevem que em mais da metade dos casos dos pacientes com
linfomas mediastinais e do sistema nervoso central (SNC) são caracteristicamente positivos
para a FeLV e os multicêntricos e renais são negativos para a FeLV, (CRYSTAL,
NORSWORTHY e TILLEY, 2004).Os felinos com Linfoma Renal, tanto primário como
associado com linfoma digestivo, tem idade média de 7,5 anos e a maioria dos animais é FeLV
negativa. O linfoma Renal representa cerca de 5% de todos os linfomas, com possível sequela
em sistema nervoso central. (TOMÉ, 2010).
9
2. RELATO DE CASO.
Em outubro de 2015, um felino com 8 anos, SRD, macho, castrado, peso 6.400 kgs,
FIV e FeLV negativo, foi atendido por colega veterinário, apresentando apetite seletivo,
prostração, dificuldade de deglutição, aumento dos linfonodos periféricos de membro
posterior esquerdo. À palpação presença de massa em região Mediastinal. Solicitado
Hemograma, bioquímico e citologia. (ANEXO 1, 2, 3). A análise citológica foi sugestiva de
Neoplasia de Células Redondas de Origem Indeterminada, o que sugere Linfoma. A partir das
informações obtidas e dos achados clínicos, iniciou-se o protocolo quimioterápico com
associação de Predinisolona 5 mg, na dose de 01 comprimido SID e Clorambucil 2mg
ministrados três vezes por semana. Em dezembro de 2015, em acompanhamento clínico o
paciente apresentou aparente remissão do Linfoma Mediastinal, sem massa palpável, porém
com histórico de apatia, perda de peso, letargia, êmese, anorexia, mucosas hipocoradas,
pirexia, e dificuldade de deglutição. Foram solicitados hemograma e bioquímico, (ANEXO 4)
RX de tórax e ultrassom abdominal, (ANEXOS 5 e 6). Ao exame radiográfico, laudo de leve
desvio dorsal da traqueia na porção cervical cranial, sugestivo de linfoadenomegalia
Mediastinal e ao Ultrassom abdominal, rim direito, com irregularidade na superfície de córtex
renal, visibilizada a presença de halo hipoecogênico, com aumento de ecogenicidade, imagem
compatível com Linfoma Renal. Diante dos achados o animal foi diagnosticado com Linfoma
Multicêntrico Renal. Devido ao estado de fragilidade do mesmo, optou-se por manter a
corticoterapia e tratamento suporte, com fluidoterapia três vezes na semana, antiemético, e
anorexígeno mirtazapina, e alimentação forçada via oral a cada 6 horas. Os proprietários,
foram esclarecidos quanto a gravidade do quadro clínico, e decidiram por manter apenas o
tratamento de suporte e corticoideterapia, visando o bem-estar e qualidade de vida do animal,
não autorizaram realizar quimioterapia mais agressiva, face o estado debilitado do animal, e
pelo mesmo motivo também não autorizaram efetuar exames complementares mais invasivos,
como a citologia renal por PAAF guiada por ultrassom, ou imunistoquímico e histopatológico
da massa mediastínica para detectar o tipo celular de linfoma envolvido para definir , o grau
de malignidade e o tratamento quimioterápico adequado, bem como estadiamento e
prognóstico. Por esta razão, a tratamento para Linfoma renal, com o protocolo com
poliquimioterapia não foi utilizado.
10
3. ETIOLOGIA.
Linfomas são neoplasias caracterizadas pela proliferação clonal de linfócitos
malignos, com origem em órgão linfoides como medula óssea, timo, baço, fígado e linfonodos,
podendo se desenvolver em qualquer órgão. Os tumores mediastínicos podem ser
componentes de um processo neoplásico multicêntrico, como linfoma, histiocitose maligna,
mastocitose e timoma. (ETTINGER e FELDMAN, 2004).
Tumores hematopoiéticos são responsáveis por 30 % de todos os tumores que
acometem o felino, destes 90% representados por Linfomas malignos, fortemente associados
ao Vírus da Leucemia Felina (FeLV) e da Imunodeficiência Felina (FIV). (FRANCESCA,
CALAM, et al., 2014)
A idade média de felinos com linfoma é de 8 a 10 anos, e em felinos soropositivos
para a FeLV a doença surge mais precocemente, aproximadamente aos 3 anos. (CRYSTAL,
NORSWORTHY e TILLEY, 2004).
Felinos com linfoma renal, geralmente são idosos, FeLV negativos e podem ser
FIV positivo. O envolvimento renal com linfoma, é sempre bilateral, sendo incomum ter
linfoma renal sem outro órgão ou sistema envolvido. São linfomas de células B em sua grande
parte. (MOORE, 2013).
A literatura faz referência a Raça Siamesa e seus cruzamentos como mais
predispostas a desenvolver linfoma (FRANCESCA, CALAM, et al., 2014).No entanto, outros
autores afirmam que não há predileção por raça ou sexo. (CRYSTAL, NORSWORTHY e
TILLEY, 2004).
Em estudo sobre os aspectos do linfoma mediastinal em população felina, os
autores, abordam houve grande representação no estudo, felinos siameses, jovens, em média
3 anos de idade, com resultados negativos para o antígeno de FeLV. (FRANCESCA, CALAM,
et al., 2014)
11
Outro trabalho publicado na Holanda, com estudo de protocolo quimioterápico para
tratamento de felinos com linfoma, o autor refere que felinos com tumores mediastinal eram
mais jovens do que felinos com outros tipos anatômicos de linfoma, e muitos representados
por machos siameses. Estudos na Austrália, fizeram a mesma observação quanto á
predisposição genética. (TESKE, STRATWN, et al., 2002).
A apresentação clinica dos linfomas nos felinos dependem da região anatômica
envolvida. (VAIL, 2004).
A região anatômica e o status FeLV influenciam no tipo de linfoma e prognóstico.
A maioria dos linfomas em felinos FeLV positivo são linfomas de célula T, menos agressivo
como é o caso do Linfoma mediastinal. O FIV positivo está relacionado a linfomas de célula
B, mais agressivo, como o linfoma renal. (TESKE, STRATWN, et al., 2002).
3.1 O papel dos retrovírus no desenvolvimento do linfoma.
Tanto o vírus da Leucemia Felina, FeLV, como o vírus da imunodeficiência felina,
FIV, são retrovírus de impacto global sobre a saúde dos felinos domésticos. Os dois vírus
diferem na sua capacidade de provocar doença. FeLV é mais patogênico, e foi considerado
por muito tempo como o maior responsável pelas síndromes clinicas graves em felinos, se
comparado a qualquer outro agente. FeLV pode causar neoplasias principalmente o Linfoma,
além de síndromes de supressão da medula óssea, mielossupressão e anemias, e ainda, facilitar
o desenvolvimento de doenças infecciosas secundárias, por provocar efeitos
imunossupressores do vírus sobre a medula óssea e o sistema imune. O FIV, provoca uma
síndrome de imunodeficiência adquirida que aumenta o risco de desenvolver infecções
oportunistas, doenças neurológicas e tumores. (HARTMANN, 2012)
O vírus da imunodeficiência felina (FIV) é um lentivírus da família Retroviridae.
O vírus é um patógeno dos felinos domésticos, de distribuição mundial associado a uma
variedade de condições mórbidas, como gengivite, estomatite, infecções secundárias
recidivantes, e ou ainda linfomas de células B.O marco da infecção provocada pelo FIV é a
deleção dos linfócitos T CD4. O FIV é um patógeno felino e também serve como modelo
experimental para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) - síndrome da imunodeficiência
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humana (AIDS). A prevalência da infecção é altamente variável, é baixa em colônias de
felinos fechadas, em que os animais não têm contato com felinos de rua. As feridas por
mordedura constituem o modo mais frequente de transmissão do vírus. A transmissão de mães
para filhotes pode ocorrer no útero, durante o parto, ou pela ingesta de colostro e de leite. Os
filhotes de gatas soropositivas saudáveis podem se tornar persistentemente infectados. Dados
epidemiológicos indicam que os gatos infectados na primeira fase da doença, transmitem com
maior facilidade o vírus do que os gatos que apresentam a fase terminal da doença. (RECHE,
2010)
Felinos infectados com FIV apresentam cerca de cinco vezes mais probabilidade
de desenvolver Linfomas principalmente de Células B e Leucemias do que os não infectados,
vários outros tumores já foram descritos em associação com a FIV, como carcinoma de células
escamosas, fibrossarcoma e mastocitoma. FIV causa uma imunossupressão crônica e pode
predispor a neoplasias. No entanto, o pró vírus da FIV é apenas ocasionalmente detectado em
células tumorais, age de forma indireta por diminuir a resposta imune. (AHMAD e LEVY,
2010).
O principal alvo da infecção pelo FIV são os linfócitos T CD4, essas células
desenvolvem um papel central na função imune, tanto na resposta humoral, na produção de
anticorpos, quanto na resposta celular. O FIV infecta também os linfócitos T CD8, os
macrófagos, os linfócitos B, os astrócitos e as células microglias. A infecção torna-se latente
quando as células apresentam o provírus integrado no DNA celular, porém não há produção
de partículas virais. Na fase aguda da doença, observa-se uma síndrome similar à do HIV,
incluindo episódios de febre e linfadenopatia generalizada. Apesar da vigorosa resposta imune
do hospedeiro infectado pelo vírus, não há na maioria das vezes, a depuração da infecção,
resultando na persistência viral. No início da infecção os vírus se replicam em células T CD4,
dendríticas e macrófagos, duas semanas após são encontradas no plasma. A diminuição da
carga viral, marca o início da fase assintomática que segue por semanas a anos de duração.
Quando a relação dos linfócitos T CD4 e T CD8 declina, há uma progressão na deficiência do
sistema imune. O curso e prognóstico da doença, são variáveis e dependem da carga viral, das
condições ambientais, da idade do hospedeiro, da cepa envolvida, e das condições clinicas do
felino. O período assintomático pode evoluir para o estágio caracterizado por distúrbios
associados à síndrome da imunodeficiência, que pode resultar na morte dos animais
infectados.
13
Nessa última fase há um acentuado aumento da carga viral e declínio do T CD4. Os FIV
positivo ficarão permanentemente infectados. (RECHE, 2010)
Estudos sugerem que há pouco impacto sobre uma população de felinos, a FIV
não diminui o tempo de sobrevida dos felinos infectados em relação aos animais não
infectados desta mesma população, e indivíduos infectados apresentam qualidade de vida
normalmente e alta, durante um período de tempo prolongado. Portanto, a maioria dos felinos
infectados naturalmente pela FIV, não desenvolve síndrome clínica grave, podem viver por
muitos anos, e morrer em idade avançada por outras causas não relacionadas à infecção por
FIV. (HARTMANN, 2012) e (HARTMANN, 2015)
A grande diferença encontrada na proporção entre machos e fêmeas infectados pelo
FIV, na ordem de 4:1 respectivamente, relatado por vários investigadores em diferentes
estudos, poderia ser explicado pelo mecanismo de transmissão do vírus, através de mordida e
saliva, e pelo comportamento dos gatos machos, constantemente lutando com outros machos
pela defesa territorial. (RECHE JR., HAGIWARA, et al., 1997)
Com a finalidade de estudar a magnitude da ocorrência do FeLV e do FIV na
população dos felinos domésticos de São Paulo, em 2007, o Departamento de Clínica Médica
no Hospital Veterinário da FMVZ/USP, testou 401 animais para detectar serem ou não
portadores de retroviroses. Participaram da pesquisa, machos e fêmeas, de idades e raças
variadas. Foram submetidos à pesquisa de anticorpos humorais (FIV) e de antígenos virais,
ELISA (Feline Leukemia Vírus Antigen) que é um teste comercial de imunoenzimático. Do
total de animais testados, 123 eram felinos sadios e 278 doentes, o resultado da pesquisa
encontrou 8 animais (6,5%) reagentes ao FIV entre os indivíduos sadios e 39 (14%) entre os
gatos doentes. Em relação ao FeLV, encontram 2 (1,6%) entre os sadios e 30 (10,8%) entre os
animais doentes, apenas 1 animal foi reagente ao FIV e ao FeLV. Notaram ainda, que a
infecção pelo FIV foi mais frequente entre os machos, na proporção de 4:1 se comparado as
fêmeas, e não observaram diferença de proporção entre sexos em animais infectados com a
FeLV. As infecções oportunistas, (como a Haemobartonellla felis), foram as doenças
associadas mais frequente entre os felinos FeLV positivos. Em relação aos tumores, a forma
Mediastinal do linfoma foi a mais frequentemente associada a FeLV positiva. A idade média
dos animais infectados pelo FIV foi de 4,4 + 3 anos e dos felinos infectados pelo FeLV 2,4 +
1,7 anos. Todos os animais reagentes aos retrovírus e sintomáticos não sobreviveram mais que
2 anos. Não houve óbito entre os animais assintomáticos infectados por qualquer um dos
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retrovírus, demonstrando que o período pré-patente pós infecção pode ser bastante longo.
(RECHE JR., HAGIWARA, et al., 1997).
O Vírus da FeLV, pertence à família Oncornavírus, de transmissão horizontal, e
está associado a doenças malignas, proliferativas e degenerativas do felino doméstico. A
variação genética do vírus ocorre durante a replicação de RNAm, na transcrição reversa, e está
sujeito a erros em suas sequencias de recombinação no genoma do felino doméstico. Tal
variação conduz, a quatro subgrupos de FeLV, designados por A, B, C e T, que se distinguem
por serem portadores de tipos distintos de genes de superfície, de glicoproteínas, e
funcionalmente por se ligarem a receptores específicos celulares na célula hospedeira. A FeLV
de subtipo A é fracamente patogênica, é o agente predominante que se espalha
horizontalmente na natureza, pelo contato direto. Os subtipos B, C e T, surgem por
recombinação genética, mutação ou inserção, são envelopados, e estão associados a evolução
de doenças como o Linfoma, anemia ou imunodeficiência. Embora a FeLV A esteja associada
a infecções assintomáticas no felino, a longo prazo, também pode levar ao desenvolvimento
de doenças como o linfoma de células T do timo. (AHMAD e LEVY, 2010)
O FeLV já foi recuperado na cultura de células de medula óssea de 30% dos felinos
com Linfoma considerados FeLV negativos. O animal exposto ao vírus da FeLV precisa
desenvolver anticorpos e animais imunocompetentes podem se livrar do vírus e da doença.
Ocorre que o animal pode se manter como portador assintomático, nele o vírus fica latente em
vários tecidos, e mesmo na presença de anticorpos para a FeLV, pode ocorrer transformação
antígeno- anticorpo em células de membrana, e neste caso estão sujeitos a desenvolver o
Linfoma. Em animais testados e considerados FeLV negativo, há a possibilidade de que um
contato prévio com o vírus FeLV, (possivelmente quando o animal era jovem), desencadeie o
Linfoma. A sensibilidade do teste empregado afeta a detecção do vírus. Linfoma em felinos
FeLV negativos também são descritos em literatura. (HARTMANN, 2012).
Já a FeLV- B, vírus politrópico, é associado a diversos linfomas. Através de
mutações e recombinação, in vivo, espécies exógenas da FeLV infectam as sequencias de
FeLV endógena, no genoma do felino. Após a recombinação, a FeLV B se liga a glicoproteínas
de superfície que se expressam no DNA da FeLV endógena. Estes elementos recombinados,
fazem com que a FeLV endógena funcione de forma defeituosa e passe a não codificar
partículas infecciosas, assim perdem sua função. Esses elementos modificados conseguem
permanecer ativos e acabam por se expressar, por inclusão, em células leucêmicas e em tecidos
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linfoides. A recombinação entre o FeLV endógeno e exógeno, ocorre de forma análoga à
geração de vírus recombinantes. Esta capacidade de fazer mutação do FeLV B, pode explicar
sua identificação em vários tecidos leucêmicos analisados por PCR, encontrou-se FeLV B em
50% a 85% dos tecidos doentes de animais com linfoma tímico e em 25% de tecidos de
animais com Linfomas multicêntricos, e sempre associado a presença da FeLV A. Já o FeLV
B foi encontrado também em tecido de gatos com Peritonite Infeciosa felina (PIF), outra
doença viral de felinos. Outra variante da FeLV é denominada FeLV-945, está relacionado ao
desenvolvimento do linfoma multicêntrico. Em estudo experimental, o Linfoma multicêntrico
foi induzido por FeLV -945, em infecções naturais e por vírus contendo o gene do envelope
de feLV-945, em infecções experimentais. (AHMAD e LEVY, 2010).
Até a década de 1990, 70% dos gatos com Linfoma Maligno nos Estados Unidos
da América e Europa eram descritos como FeLV positivos. O vírus da Leucemia felina, FeLV,
induz a formação de Linfoma. Atualmente e nas últimas duas décadas, os índices de gatos
FeLV positivos com Linfoma é de 25%. A diminuição deste índice de associação Linfoma e
FeLV, está correlacionada ao aumento dos testes de rotina para identificar indivíduos FIV e
FeLV positivos, e a consequente diminuição de exposição de gatos negativos aos gatos
positivos, atrelado a isso, a disponibilidade de imunização com vacina polivalente, como a
quíntupla, para Panleucopenia, Rinotraqueite, Calicivirose, Clamidiose e Leucemia. Tais
fatores contribuíram para um decréscimo dos casos de Leucemia associados a gatos FeLV
positivos e jovens. (TESKE, STRATWN, et al., 2002) e (CRYSTAL, NORSWORTHY e
TILLEY, 2004).
A identificação e segregação dos gatos infectados, são de fundamental
importância para a prevenção de novas infecções. Todos os gatos devem ser testados para FIV
e FeLV no momento da aquisição, após exposição a um gato infectado ou a um gato
desconhecido não testado, e antes da vacinação; e ainda, antes de entrar em alojamento ou
grupo, quando ficam doentes e convivem com portadores ou enfrentaram o desafio. O
resultado do teste para FIV e FeLV, deve ser interpretado juntamente com achados referentes
a saúde e risco do paciente. Testes retrovirais, podem diagnosticar uma infecção, uma doença
clínica, mas gatos infectados podem viver por muitos anos, sendo a eutanásia indicada para
estados terminais e não tem indicação apenas por conta do felino ser positivo aos testes. A
vacinação contra FeLV é altamente recomendada aos gatinhos. Já para adultos as vacinas
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antirretrovirais são consideradas e devem ser administradas levando-se em consideração a taxa
de risco a qual estão expostos. (LEVY, CRAWFORD e HARTMANN, 2008) .
Os aspectos clínicos da imunossupressão causada pelo FeLV ou FIV são
semelhantes, mas a diferenciação entre as infecções com testes sorológicos adequados, é
bastante relevante para controlar a propagação destas retroviroses. (RECHE JR.,
HAGIWARA, et al., 1997).
4. SINAIS CLÍNICOS.
Os felinos com doença mediastínica, geralmente apresentam dificuldade
respiratória grave, devido ao efeito da massa intratorácica ou presença de efusão pleural
significativa. (VAIL, 2004).
Os felinos com linfoma renal, podem apresentar poliúria e polidipsia, devido a
insuficiência renal secundária. (VAIL, 2004).
Os sinais clínicos mais comuns visto em felinos com linfoma renal, estão
relacionados aos sintomas da insuficiência renal, devido á infiltração cortical por células do
linfoma. Os animais podem apresentar apatia, anorexia, poliúria, polidipsia, perda de peso,
azotemia. (CRYSTAL, NORSWORTHY e TILLEY, 2004).
5. DIAGNÓSTICO.
O exame físico completo, deve incluir palpação de todos os linfonodos palpáveis,
a inspeção de mucosas em busca de palidez ou petéquias, indicativas de anemia ou
trombocitopenia secundárias à mielotísica, bem como a evidência de insuficiência dos
principais órgãos, inspeção para detecção de icterícia ou ulceras urêmicas, á palpação
abdominal pode revelar organomegalia. Nos felinos pode haver suspeita de presença de massa
mediastínica e/ou efusão pleural, após a compressão torácica, após à auscultação. Nos felinos
a análise retroviral para FeLV e FIV, é importante, para diagnóstico e prognóstico (VAIL,
2004).
17
O hemograma completo incluindo a contagem plaquetária, é uma etapa
necessária em qualquer avaliação com suspeita de linfoma. As anormalidades hematológicas
ocorrem na maioria dos casos de linfoma multicêntrico. Anemia, quando presente,
normalmente do tipo normocítica normocrômica, arregenerativa, típica de doenças crônicas.
Anemias regenerativas podem refletir perda de sangue ou hemólise. Os gatos com doença
associada ao FeLV podem apresentar anemia macrocítica. Se houver mielotísica, a anemia pode
estar acompanhada de trombocitopenia e leucopenia. Linfócitos atípicos circulantes podem
indicar envolvimento de medula óssea e leucemia. (VAIL, 2004).
Anormalidades bioquímicas séricas refletem a região acometida. Nos casos de
hipercalcêmica de origem desconhecida o linfoma deve fazer parte dos diagnósticos
diferenciais. A hipercalcêmica pode servir de marcador para a resposta a terapia. As elevações
no nitrogênio da uréia sanguínea e na creatinina sérica, podem ocorrer secundariamente a
infiltração renal com tumor, à nefrose hipercalcêmica, à desidratação pré-renal. As elevações
da globulina séricas, raramente ocorrem em linfomas de célula B. (VAIL, 2004).
O diagnóstico por imagem, radiografia, ultrassonografia, tomografia
computadorizada são importantes, para os casos em que não apresentam linfadenopatia
periférica ou que estão limitados a regiões intracavitárias ou extranodais, o diagnóstico por
imagem auxilia na determinação da extensão da doença, o que pode influenciar no prognóstico
final e decisão de prosseguir com a terapia. (VAIL, 2004).
A avaliação radiográfica, em geral, é o primeiro passo para a identificação de lesões
mediastínicas. Das técnicas de imagem o RX é a preferido para localizar a doença mediastínica
e estabelecer diagnósticos diferenciais. Avalia o tamanho, a forma, a opacidade e posição do
mediastino. As doenças mediastínicas podem ser evidenciadas radiograficamente como uma
posição anormal do mediastino, deslocamento mediastínico, pneumomediatínico, ou tamanho
e/ou opacidade aumentados. O deslocamento lateral de estruturas mediastínicas principais,
como silhueta cardíaca ou traqueia, pode ser evidente. (ETTINGER e FELDMAN, 2004).
As principais neoplasias encontradas nos rins, linfoma, adenocarcinoma e
sarcomas, não possuem características ultrassonográficas especificas. Podem ser observadas
massa de aspecto heterogêneo, alterando a arquitetura renal e seu contorno. Nos felinos o
aumento da ecogenicidade cortical renal com perda de definição corticomedular relaciona-se
18
a nefrite glomerular e intersticial, ao linfossarcoma renal, ao carcinoma metastático de células
escamosas e ainda a peritonite infecciosa felina. Tumores pobremente vascularizados como os
Linfomas tendem a ser hipoecogênico enquanto os tumores vascularizados, sem hemorragia
ou necrose tendem a ser hiperecogêncios. As lesões com ecogenicidade diminuída podem ser
infiltrativas, neste caso, é recomendada citologia aspirativa para auxiliar no diagnóstico
diferencial de neoplasias renais, peritonite infecciosa felina, infecções fungicas, abscessos ou
cistos. Em lesões com aumento de ecogenicidade, a citologia aspirativa não é indicada, porque
entende-se que indicam alterações fibróticas crônicas, infartos, deposição de minerais ou
nefropatias tóxicas. (SILVA, MAMPRIM e VULCANO, 2008)
A confirmação microscópica de linfoma é a base do diagnóstico, porem para a
espécie felina, a aspiração com agulha fina (PAAF), por sí só, pode não ser suficiente para
definir diagnóstico em alguns casos, pela dificuldade encontrada em diferenciar linfoma de
síndromes hiperplásicas benignas dos linfonodos periféricos. Estudos histoquímico e
imunistoquímico de amostras citológicas e histológicas, determinam imunofenótipo, células
B versus células T, taxa de proliferação tumoral por reação de antígenos nucleares,
organizações nucleolares, e subtipo histológico, tumores de grau alto, médio ou baixo. (VAIL,
2004).
A toracocentese e a avaliação do fluido pleural, são de efeito diagnóstico em felinos
com linfoma mediastínico, bem como a avaliação citológica de rins, para o linfoma renal.
(VAIL, 2004).
6. CLASSIFICAÇÃO DO LINFOMA.
O Linfoma pode ser classificado anatomicamente, histologicamente e
imunofenotipicamente. Os esquemas de classificação para o Linfoma, foram avaliados,
incluindo aqueles que se amparam na região anatômica, no estágio clínico, e segundo a
Organização Mundial de Saúde (OMS), no fenótipo citológico/histológico e imunofenótipo
(VAIL, 2004).
Para o OMS, no ESTÁGIO I, há acometimento de apenas um linfonodo, já no
ESTÁGIO II, múltiplos linfonodos em região bem demarcada, no ESTÁGIO III –
19
linfadenopatia generalizada, no ESTÁGIO IV – fígado e/ou baço (com ou sem o Estágio III),
e no ESTÁGIO V – acometimento de medula óssea, ou sangue, ou qualquer órgão não linfoide
(com ou sem estágios anteriores presentes). E relaciona ainda Subestágios: a – animal sem
sinais clínicos da doença e no b- animal com sinais clínicos da doença. (VAIL, 2004).
6.1 Classificação anatômica.
Tradicionalmente são classificados como Mediastinal, Multicêntrico, Extranodal
e Digestório. (MOORE, 2013).
Mediastinal quando há aumento de volume de linfonodos em região de
mediastino, sem comprometimento em outros locais, ocorre geralmente em animais jovens,
média de 2 anos de idade, FeLV Positivos. Diferencial para timona, que acomete animais em
média com 7 anos, citologia negativa para linfócitos, FeLV negativo, não responde ao
tratamento quimioterápico, para este caso o tratamento é cirúrgico. O Linfoma multicêntrico,
muitas vezes chamado de nodal em literatura, é utilizado quando há aumento de volume dos
linfonodos. O extranodal, é assim chamado quando há acometimento em rim, sistema nervoso,
testículos, ocular, nasal, cutâneo. O Linfoma classificado como digestório, envolve
acometimento maligno em estomago, fígado, intestino delgado, intestino grosso, baço,
podendo ocorrer nestes órgãos de forma isolada ou em conjunto. Alguns autores classificam
neoplasia em rim como pertencente ao Linfoma digestório, outros como extranodal. (MOORE,
2013).
Segundo (VAIL, 2004), Linfoma multicêntrico e mediastínico, correspondem a
25% Linfomas que acometem felinos, aproximadamente um terço dos animais com Linfoma
multicêntrico e 80% com linfoma mediastínico, são antigenemicamente positivos para a FeLV
e neste caso podem desenvolver o Linfoma ainda jovens.
20
6.2 Classificação histológica.
Diferentes classificações histológicas para o linfoma humano têm sido adaptadas
para o linfoma, em animais. Dos sistemas de classificação do linfoma humano, os propostos
pelo National Cancer Institute Working Formulation (NC/WF), pelo Revisid European-
American Lymphoma/World Health Organization (REAL/WHO) e pelo sistema Kiel, foram
os mais adaptados e utilizados, por serem considerados mais completos quando comparados a
outros sistemas de classificação. A Working Formulation classifica o tumor como difuso ou
folicular, com base no padrão tecidual, e em pequeno, clivado, grande, imunoblástico de
acordo com o tipo celular. Já o sistema Kiel modificado, avalia a morfologia celular
(centroblástico, centrocítico e imunoblástico) e a imunofenotipagem (células B ou T). Os
sistemas NB/WF e REAL/WHO classificam se a neoplasia é de alta, média ou de baixa
malignidade e o Kiel classifica em alto grau de malignidade ou baixo grau de malignidade. O
NC/WF, classifica o linfoma de acordo com sua progressão, baseado na frequência de mitoses,
através de analises imunoistoquimicas quanto morfológicas. Os sistemas de classificação
auxiliam na determinação do prognóstico dos linfomas, e a classificação Working Formulation
tem maior correlação na determinação do tempo de sobrevida do animal, o sistema Kiel
modificado auxilia na determinação do tempo de reincidência de animais tratados, e estimativa
de sobrevida. (LEVY, CRAWFORD e HARTMANN, 2008) e (BARRIGA, 2013).
6.3 Classificação imunoistoquimica.
A imunofenotipagem tem importância prognóstica, através dela os linfomas podem
ser classificados fenotipicamente, de acordo com seu tipo celular em linfoma de células B ou
de células T, ou mistos. (BARRIGA, 2013).
Efetuar a exames imunistoquímico para avaliar os biomarcadores tumorais é
padrão em Medicina Humana, para fins diagnósticos e prognósticos. Diversos marcadores
foram examinados com cães e gatos. As timidina – quinases (STK), são enzimas que
convertem monofosfato de desoxitimidina em uma das etapas de síntese do DNA. Células em
proliferação terão níveis mais elevados de enzima timidina-quinase (STK). A medição em
soro, da atividade da STK, serve como marcador tumoral, muito usado para a espécie humana
21
e cães, para fins diagnóstico e prognóstico O biomarcadores STK, em pesquisas com cães
demonstrou que níveis elevados de reatividade é significantemente maior em cães com
linfoma. Em experiência piloto, a medição da atividade de STK foi testada em gatos, para
avaliar sua aplicação clínica e como método auxiliar diagnóstico para doenças inflamatórias,
não hematopoiéticas, neoplasia e linfoma, o referido estudo utilizou a técnica de
imunistoquímico por rádio ensaio. Participaram dessa pesquisa 33 gatos, de raças variadas,
apresentando linfoma em diversas localizações anatômicas, diagnosticados previamente por
exame citológico e histopatológico. A pesquisa conclui que valores de STK acima da
referência são altamente sugestivos de linfoma em felinos. (TAYLOR, DODKIN, et al., 2013)
Imunofenotipagem utiliza anticorpos CD3 para diagnosticar linfomas de células
T, anticorpos CD 79 para identificar linfomas de células B. As células NK não apresentam
marcador específico, geralmente estão associados a tumores de células granulares, de alto grau
de malignidade. A localização anatômica do linfoma tem que ser considerada juntamente com
o estadiamento do animal e seu status retroviral, positivo ou negativo, principalmente para
FeLV, a fim de determinar um melhor prognóstico. Células linfoblásticas, imaturas, são mais
agressivas, indicam linfoma de alto grau e geralmente associadas a tumores de células B, com
pior prognóstico. Células linfocíticas, maduras, associados a tumores menos agressivos,
sugerem menor índice de invasividade, indicam linfomas de baixo grau com melhor
prognóstico, e geralmente associados aos tumores de Células T. (STEIN, MACKENZIE e
STEINBER, 2011)
7. TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO.
Animais que não recebem tratamento após o diagnóstico estabelecido, geralmente
vivem em média 4 a 6 semanas. Em geral, o linfoma é uma doença sistêmica, que requer uma
abordagem terapêutica também sistêmica, ou seja, quimioterapia, exceções ocorrem nos casos
de linfomas extranodais ou em regiões isoladas, em que a terapia local, envolvendo tratamento
cirúrgico e/ou radioterapia, são indicados. Se o acometimento extranodal, for parte de uma
22
doença mais generalizada ou multicêntrica, as terapias sistêmicas são indicadas e devem ser
instituídas. (VAIL, 2004).
No entanto, via de regra, protocolos de combinação mais complexos,
poliquimioterapia, resultam em remissão e tempo de sobrevivência mais prolongada, do que
os protocolos com agente único, monoquimioterapia. (VAIL, 2004).
Se o aspecto financeiro ou outras considerações do cliente impedirem o uso de
quimioterapia sistêmica mais rigorosa, a terapia com predinisolona ,2mg/kg/dia por via oral,
isoladamente, com muita frequência resulta em remissões de curta duração, no período de
cerca de um a dois meses. (VAIL, 2004).
Os esquemas mais complexos de tratamento, são baseados no protocolo CHOP,
de uso humano. A sigla CHOP representa a combinação de fármacos (C) ciclofosfamida,
doxirrubicina representada pelo (H, de hidroxidaunorrubicina), vincristina (O, de Oncovin), e
predinisona ou predinisolona (P). (VAIL, 2004)
Inúmeros protocolos para felinos, com quimioterápicos combinados, foram
relatados. A adição de Doxirrubicina aos protocolos COP (C ciclofosfamida, O
Oncovin/vincristina, P predinisona), demonstrou resultados superiores ao esquema COP
utilizado isoladamente em felinos. De modo geral, os felinos não desfrutam de taxa de resposta
ou de remissão e sobrevivência tão alta como os cães com linfoma. (VAIL, 2004)
Outro protocolo citado em artigos publicados, utilizados para gatos com linfoma é
o Madison Wisconsin (MW), Doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida e predinisona.
(FRANCESCA, CALAM, et al., 2014)
O protocolo COP, é muito utilizado como tratamento quimioterápico para felinos,
com vários tipos de linfoma, com boa taxa de resposta clínica, e bem tolerado. Em um artigo
de um Oncologista da Austrália, há referência sobre um estudo de 1990, nos Estados Unidos
da América, com um total de 38 felinos portadores de linfoma, onde 30 (74%) responderam
com resposta completa, ou seja, remissão total (RT), num período que variou de 2 a 42 meses,
utilizando este protocolo, sendo que os portadores de linfoma multicêntrico responderam com
100% de remissão e os portadores de linfoma extranodal com 50%, e em ambos os grupos
alguns animais chegaram a viver mais do que um ano. Nesta mesma publicação, o autor faz
menção da utilização de quimioterapia de combinação, COP modificado, com adição de
Doxorrubicina, que pode ser utilizado em felinos, mas é potencialmente nefrotóxica para a
23
Espécie, cita que em 7 meses de tratamento houve Remissão Total (RT) do linfoma renal, de
15 dos 24(62%) dos felinos tratados utilizando protocolo com Doxorrubicina. Por outro lado,
ressalta que para pacientes mais velhos, ou que desenvolvem insuficiência renal, ele indica
apenas a utilização do protocolo COP, e não notou diferença no índice de remissão, entre estes
protocolos. Compara os resultados apurados no estudo da década de 1990, com outros estudos
e faz referência a utilização de uma combinação de vincristina, L-asparaginase, prednisona,
ciclofosfamida e metrotexato, (mais citosina arabinósideo, em alguns casos), tal protocolo
apresentou uma taxa de sucesso na ordem de 61%, com boa resposta clínica, em 4 meses de
tratamento. Comparando resultados de estudos Europeus e Americanos e protocolos, conclui
que não houve diferença, entre as taxas de remissão completa nos gatos com linfoma
extranodal, tratados com COP ou COP mais metrotexato e Doxorrubicina, 72% versus 62%
RT respectivamente. Ainda se refere a Doxorrubicina, testada como agente único de indução
ou de resgate, apresentou índice menor que 30% em estudo experimental, concluindo assim
que a Doxirrubicina foi mais eficaz nos casos em que esteve associado ao Protocolo COP.
(MOORE, 2013).
L- Ásparaginase, foi avaliada como agente único no tratamento de gatos com
linfoma multicêntrico. Apenas 30% dos gatos responderam ao tratamento ,15% com completa
remissão e portadores de linfoma de células T. A desvantagem é o custo do medicamento.
Deve ser armazenada em baixa temperatura e utilizada em 7 dias. A vantagem principal
relatada é que não é mielossupressora e pode ser utilizada em combinação com outras drogas.
(MOORE, 2013)
Protocolo MOOP, combina dois agentes alquilantes, vincristina e predinisona,
com mecloretamina, vincristina, procarbazina.Publicado apenas em forma de resumo, este
protocolo mostrou 52% de resposta completa, remissão total ( RT) , num estudo com 35 gatos
com linfoma, onde 15 apresentavam a forma multicêntrica, 12 a forma extranodal, 6 a forma
Digestório, e 1 mediastinal, concluíram que gatos tratados com procarbazina responderam
bem a este medicamento, e ressaltaram que a mecloretamina ainda não é uma droga
amplamente disponível. (MOORE, 2013).
Outro estudo, descreve a utilização do Protocolo COP para uma população de 61
gatos tratados com linfoma mediastínico e outros tipos de linfomas, onde houve boa tolerância,
o efeito colateral descrito foi a perda de vibrissas em um terço dos gatos. Com taxa de resposta
estimada em 61%, sendo que 46 desses gatos (75,4%) obtiveram remissão completa. Taxa de
24
sobrevivência de um ano para 48,7% dos gatos e de dois anos para 39,9% deles, sobrevida
média foi de 266 dias. (TESKE, STRATWN, et al., 2002).
Em um estudo do Reino Unido com 110 felinos tratados com linfoma extranodal,
comparando protocolos de tratamento, taxa de sobrevida, e outros fatores prognósticos,
descrevem que a Doxorrubicina se mostrou benéfica como agente único de manutenção, para
alguns tipos de linfoma, como alimentar e mediastínico. A Doxorrubicina é potencialmente
mielossupressora, nefrotóxica e cardiotoxica, porém ressaltam que, sua inclusão no tratamento
do linfoma extranodal pode ser avaliada. Este estudo descreve a resposta ao tratamento de
felinos com linfoma extranodal, divididos em grupos, e sendo tratados somente com corticoide
terapia – predinisolona sozinha (P), outro grupo com protocolo COP modificado, um terceiro
grupo com o protocolo Wisconsin-Madison (WM).Felinos com linfoma renal receberam
tratamento com WM. Refere que os que receberam predinisolona sozinha responderam em
70% dos casos, mas apenas 30% alcançaram remissão total (RT).Dos 100 animais tratados
com os protocolos WM , COP e outros, 87% alcançaram a remissão total (RT) e 18%
apresentaram remissão parcial (RP), A taxa de resposta ao COP foi de 92,4% (com 48% em
RT) ; a taxa de resposta ao WM foi de 72% ( com 64% de RT) ; e refere que felinos tratados
com protocolo WM foram significativamente menos propensos a responder a remissão
parcial(RP) ou RT, se comparados com os tratados com o protocolo COP. (TAYLOR,
GOODFELLOW e BROWNE, 2009)
O uso de quimioterapia combinada, Clorambucil e predinisolona, já está bem
estabelecido para o tratamento do linfoma GI, de pequenas células, linfociticas, células B,
levando a boa taxa de remissão do linfoma, e pode ser utilizado como tratamento de outros
linfomas linfocíticos. No caso de linfomas com critério histológico linfoblástico de células T,
o protocolo quimioterápico com multiagentes foi mais efetivo, mesmo que tenha sido apurado
apenas a remissão mediana. Em um estudo publicado, ao testarem 28 felinos com este
protocolo, concluíram que é efetivo para linfomas de células B, onde 26 animais (96%)
apresentaram boa resposta clínica em um período de 786 dias. Dos 28 animais tratados, 9
apresentaram remissão total e 7 apresentaram recidiva e foram resgatados com ciclosfosfamida
e predinisolona, com sobrevida de mais de um ano. (STEIN, MACKENZIE e STEINBER,
2011)
25
Em seu artigo sobre o uso de quimioterápicos para felinos, Kent faz orientações
gerais. São elas: antes de prescrever um quimioterápico, ou agente alvo, é importante estar
familiarizado com a droga, analisar toxicidade, metabolização e dosagem deste agente. Toda
a informação de dosagem, neste artigo, é baseada em uso como agente único em gatos que são
sistemicamente saudáveis. Se o medicamento for utilizado em combinação ou como parte de
protocolo multi-agente, doses podem ter que ser ajustadas. Se o paciente apresentar doença
renal ou hepática, dependendo da droga, ela pode não ser segura, ou deve ser usada com ajuste
em conformidade com o quadro do paciente. (KENT, 2013)
Ainda se tratando do artigo acima citado, o autor descreve alguns agentes,
utilizados para tratamento quimioterápico em gatos, ainda que estudando seus efeitos adversos
como agentes únicos de quimioterapia. Clorambucil, agente alquilante, tem sido utilizado para
tratar malignidades linfoide como leucemia linfocítica crônica, e linfomas de células
pequenas. Considerado suavemente mielossupressora, geralmente causa efeitos adversos
gastrintestinais. Ciclofosfamida, usado em gatos, geralmente associado em combinação, para
tratamento de uma variedade de tumores, incluindo o linfoma, massas mamárias, e terapia
local nos casos de sarcomas de aplicação. Apresenta toxicidade dose dependente, e um de seus
efeitos mais tóxicos é supressão da medula óssea. Em cães é bem descrito a presença de cistite
hemorrágica, não tão relatado em gatos. No entanto, mediante sinais de polaquiúria, disúria
ou hematúria, o uso da ciclosfosfamida deve ser interrompido. Se utilizar a forma de
apresentação em comprimidos, o mesmo não deve ser cortado. Lomustina, é uma agente
alquilante, que é utilizado no tratamento de tumores linfomas/ mastócitos; sozinho ou em
protocolos de combinação. Seus efeitos colaterais são de ordem hematológica, como
neutropenia e leucopenia, para os gatos. Enquanto é descrita uma incidência relativamente alta
de hepatotoxidade em cães, esse efeito parece ser muito menos comum em felinos. Existe
relatos de desenvolvimento de fibrose pulmonar em felinos que fizeram uso de lomustina, em
doses altas e por longo tempo. Quanto aos antibióticos antitumorais, descreve: Doxorrubicina
é comumente utilizada, para o tratamento de tumores linfoide, carcinomas e sarcomas. Onde
a toxicidade é dose dependente e pode induzir a neutropenia, anorexia pode ser comum e dano
renal, levando à insuficiência é comum com altas doses. A toxidade cardíaca não foi relatada
para a espécie felina. Devido aos danos renais a maioria dos médicos veterinários limitam a
dose de Doxorrubicina a 180-240 mg/m². Mitoxantrona, é um antibiótico antitumoral, que
tem sido utilizado em protocolos de felinos com linfoma, tumores mamários, e carcinomas de
26
células escamosas. Embora este medicamento seja mais mielossupressor que a Doxorrubicina,
ao que parece ocasiona menos lesões renais, seus efeitos secundários são de ordem
gastrointestinais, incluindo vômitos, diarreia e anorexia. (KENT, 2013).
Os agentes platinados, tem ação segura como aplicação intra-lesional, o uso da
cisplatina sistêmico é contraindicado para a espécie felina. Em cães o sistema de interesse a
ser tratado é o sistema renal, em gatos é o sistema respiratório em doses baixas de 40mg/m2,
mesmo assim há descrição de gatos que desenvolveram derrame pleural, edema de pulmão,
dispneia, levando ao óbito, possivelmente por lesão inflamatória, achados de necropsia, por
tanto não é recomendado seu uso para os felinos. Carboplatina, embora pertença a mesma
classe de fármacos, pode ser administrada com segurança em felinos, e foi utilizada para
tratamento de uma variedade de carcinomas e sarcomas. A dose segura é menor que a utilizada
para cães. A neutropenia é o efeito secundário limitante para essa droga, e pode ocorrer de 7 a
21 dias após administração. Nefrotoxicidade tem sido relatada, e deve ser usada com cuidados
em gatos com insuficiência renal. (KENT, 2013).
Alcalóides de vinca, como vincristina, tem sido usada em protocolos de
combinação para linfoma felino. Embora considerado relativamente como fraco
mielossupressor, pode causar anorexia, gastroenterite e neuropatia periférica em gatos.
Vimblastina, como a vincristina, é utilizada no tratamento de linfoma e de tumores de grandes
células. Embora mais mielossupressora que a vincristina, apresenta menos risco de efeitos
secundários gastrointestinais.
Diversos outros agentes, entre eles a enzima L-asparaginase, derivada da
Escherichia coli, tem sido utilizado em felinos para o tratamento de tumores linfoides. Seu uso
faz com que haja diminuição de células tumorais, pois esta enzima inibe a síntese do
aminoácido Asparagina, que é altamente exigido para a manutenção e crescimento das células
tumorais linfoides, por este mecanismo de inibição de aminoácido, a L-asparaginase elimina
seletivamente as células tumorais. Um estudo que avaliou os efeitos da L-asparaginase no
tratamento do linfoma felino, mostraram níveis reduzidos de asparagina em gatos por 2 dias
após a administração, esses efeitos foram perdidos em tempo médio de 7 dias, o que é uma
duração de efeito considerado muito curto em relação ao cão, que pode ter o efeito durando
semanas. Isso pode ser devido ao gato ser um carnívoro estrito, consumindo dietas de elevado
teor de proteínas, juntamente com uma elevada taxa de síntese de aminoácidos. Não ficou
demostrado o benefício clínico na utilização de l-asparaginase para o tratamento de linfoma
27
felino. A taxa de resposta global e parcial é estimada em 30%. Os efeitos colaterais relatados
são mínimos, embora possa ocorrer uma reação anafilática por se tratar de uma proteína
exógena. A resistência a esta droga é comum, devido à regulação positiva de síntese de
asparagina nas células sobreviventes do tumor. Embora não investigadas, este seja um
provável mecanismo de resistência dos tumores nesta espécie. (KENT, 2013)
Ainda citando o trabalho de Kent, quanto aos corticosteroides o autor diz, que
predinisona e predinisolona são os corticosteroides mais utilizados em gatos, e fazem parte de
múltiplos protocolos para o tratamento de diversos tumores, entre eles o linfoma. Predinisona
deve ser convertido no fígado, par ser ativado disponibilidade para a espécie felina, e que a
biotransformação hepática, nesta espécie não é tão eficiente, portanto o uso de predinisolona
é mais eficaz. A utilização de corticosteroides de longo prazo é associada ao risco de
desenvolver diabetes melittus, com resistência insulínica, mas no felino isto ocorre mais
quando é utilizado a forma injetável de longa duração. (KENT, 2013)
8. TERAPIA DE REINDUÇÃO.
Na primeira recidiva do linfoma, é recomendada que a reindução seja tentada por
meio da reintrodução do protocolo de indução que se mostrou eficaz. A probabilidade de
resposta e sua duração correspondem à metade daquelas vistas na terapia inicial, porém uma
parcela dos pacientes passará por reindução duradoura. (VAIL, 2004)
Se a reindução falhar, o emprego de protocolo de salvamento, ou de resgate, pode
ser tentado. Estes protocolos constituem de combinações de fármacos, encontrados no CHOP
padrão, podem incluir esquemas de um só agente ou terapia combinada. Em geral, são
relatados taxa de resposta à terapia pós-recidivante de 40% a 50%, mas normalmente essas
respostas não são duradouras, sendo comum valores médios de um mês e meio a dois meses
de duração. Um pequeno número de animais terá sobrevida mais prolongada.
28
A lomustina é um fármaco, que faz parte dos agentes classificados como alquilantes,
e tem como forte característica ser um dos poucos a atravessar a barreira hematoencefálica.
Utilizada com sucesso para tratamento quimioterápico de tumores cerebrais, melanomas
metastáticos e linfomas em humanos. Em cães tem sido usada tanto como agente único
quimioterápico, como em protocolos combinados, para tratamento de alguns tumores entre
eles tumores cerebrais e linfomas. Em um estudo, avaliando a Lomustina como agente de
resgate para o linfoma felino resistente, foi utilizado em protocolo, em 25 gatos portadores de
tumores malignos, dos 39 gatos avaliados no estudo, sendo 17 portadores de linfomas e os
demais com mastocitoma, fibrossarcoma, entre outros. O resultado foi de que cinco dos 17
gatos com linfoma e 01 gatos com mastocitoma apresentaram boa resposta ao protocolo, o
restante apresentou resposta parcial. Concluíram que o tipo de linfoma, classificação
imunoistoquimica e a localização anatômica, são fatores significativos que determinam o
prognóstico e o risco de progressão em gatos com linfoma recidivante, e ainda que, o uso da
lomustina deve ser considerado, como agente de resgate para tumores de diversos locais
anatômicos, de células pequenas e de células intermediárias, para a espécie felina.
(DUTELLE, FLEMING, et al., 2012)
9. EFEITOS ADVERSOS AO TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO.
Os efeitos adversos comumente relatados, inclui neutropenia, perda de vibrissas,
vomito, diarreia, anorexia, relacionados a utilização de protocolos COP e MW, choque
anafilático e cistite relacionado ao uso da ciclosfosfamida, (TAYLOR, GOODFELLOW e
BROWNE, 2009)
Toxicidade hematológica, trombocitopenia, neutropenia, relacionados ao uso de
Clorambucil, e resolvidos com a aumento de intervalo entre doses, ou recalculo de doses ou
retirada do fármaco. (STEIN, MACKENZIE e STEINBER, 2011)
29
29
Em estudo sobre o uso da Lomustina como agente de resgate, há referências de
trombocitopenia, e efeitos não hematológicos incluem, reações adversas gastrointestinais,
como êmese, diarreia, diminuição do apetite, engasgos. Houve registro também de derrame
pleural, febre, derrame retroperitoneal, inchaço de face, tosse e ulceração ocular. (DUTELLE,
FLEMING, et al., 2012).
Considerações sobre os efeitos colaterais da quimioterapia para gatos com
tumores, são de extrema importância. O efeito colateral mais comum, e pode ser dose limitante
para muitas drogas é a neutropenia, o nadir, ou seja, a menor contagem de neutrófilos ocorre
cerca de 01 semana após a quimioterapia, mas varia conforme o agente utilizado. A fim de
evitar sepse ou outras infecções graves, é importante monitorar as contagens de células branca
do sangue, antes de uma nova dose de quimioterapia. Sinais gastrointestinais são efeitos
colaterais comuns. Os gatos são mais suscetíveis a perda de peso e inapetência do que cães,
antiemético e anoréxicos devem ser dados a qualquer gato que receba quimioterapia.
Combinações de antiemético que agem através de diferentes mecanismos de ação, pode ser
mais eficaz do que um único agente sozinho. Combinações eficazes incluem metroclopramida
juntamente com um antagonista de 5-HT3 tais como ondasentrona, ou com um inibidor da
substância P como maropitant. Estimuladores de apetite como mirtazapina ou ciproeptadina,
podem ser úteis. Perda de bigodes, geralmente é revrtida após o término da quimioterapia, e
alopecia generalizada também pode ocorrer, apesar de ser mais rara, é mais comum que
percam alguns pelos ou estes fiquem mais ralos. (KENT, 2013).
10. ESTADIAMENTO.
Estadiamento da doença é que permite estabelecer o tratamento apropriado,
e prognóstico. Estadiamento clinico refere-se a detectar a extensão total da doença, o que é
difícil de definir em um felino, devido as diversas formas anatômicas do linfoma. (MOORE,
2013).
30
30
A avaliação da alteração da carga tumoral é uma importante característica da
avaliação clínica terapêutica do câncer. A diminuição do tumor (resposta objetiva), o tempo
para o desenvolvimento da progressão da doença, são parâmetros importantes para o estudo
clinico de tumores malignos. (EISENHAUR, THERASE, et al., 2008)
Na Medicina Veterinária, a normatização, a medição, a nomenclatura utilizada
para o acompanhamento do tratamento tumoral e a avaliação da resposta frente ao protocolo
proposto, foram adaptados de uma base de dados da Medicina Humana, que reúne esses
critérios e tem uma extensa base de dados sobre diversos tipos de tumores malignos, deste
guia conhecido como RECIST, é que surgem termos e critérios de avaliação, como por
exemplo, em seu item 4.3.1,onde aborda os critérios utilizados para avaliar a resposta ao
tratamento, são eles: Resposta Completa (RC) , quando há desaparecimento de todas as lesões
alvo, remissão de 100%; Resposta Parcial (RP) quando há pelo menos 30% de redução no
diâmetro da lesão ou diminuição do tumor em 50% ; Doença Estável (DE) quando não ocorre
aumento para se qualificar a doença como progressiva, nem diminuição do tumor para se
qualificar como progressiva ; Doença Progressiva (DP) quando há aumento em lesão alvo de
20%.Em outro item do RECIST , o 4.3.3 faz as avaliações para classificação das lesões não
alvo, a seção fornece critérios utilizados para determinar a resposta do tumor para grupos de
lesões não-alvo, que devem ser avaliados qualitativamente respeitando os períodos de tempo
especificados no protocolo de tratamento, são eles: Resposta Completa (RC) quando há
desaparecimento de todas as lesões não-alvo e normalização do nível do marcador tumoral,
sem aumento em gânglios linfáticos; Resposta parcial ou persistente (RP) quando há
persistência de uma ou mais lesão não-alvo, e/ou manutenção do nível do marcador tumoral
acima do limite normal; Doença progressiva (DP) quando ocorre progressão inequívoca das
lesões-alvo existentes, ou aparecimento de novas lesões. (EISENHAUR, THERASE, et al.,
2008).
DISCUSSÃO.
Devido ao número de protocolos quimioterápicos disponíveis para uso, vários
fatores devem ser considerados e discutidos antes de se escolher um protocolo. Esses fatores
incluem custos, compromisso com a duração do tratamento, eficácia e toxicidade dos
protocolos, experiência do clínico com o mesmo. Em geral os protocolos complexos são mais
onerosos, consomem mais tempo, requerem retorno e monitoração, e provavelmente resultam
em toxicidade maior do que os protocolos mais simples, que utilizam apenas um agente
quimioterápico. No entanto, via de regra, protocolos de combinação mais complexos,
poliquimioterapia, resultam em remissão e tempo de sobrevivência mais prolongada, do que
os protocolos com agente único, monoquimioterapia. (VAIL, 2004).
Remissão total ou parcial, progressão da doença, sobrevida global, protocolos de
acompanhamento, avaliação da recaída, duração da remissão livre de progressão, protocolos
de resgate, índice de mortalidade, nem sempre estão descritos em todos os artigos publicados.
A abrangência dos critérios de análise em cada estudo e os dados sobre a população de felinos
estudados, devem ser ponderados e influir na decisão do melhor protocolo a ser usado, antes
de se iniciar a quimioterapia. (TAYLOR, GOODFELLOW e BROWNE, 2009)
Informação sobre tratamento de resgate no linfoma felino é limitada e requer mais
estudos aprofundados. (TAYLOR, GOODFELLOW e BROWNE, 2009).
Em artigo sobre o uso da Lomustina, como agente de resgate em gatos com linfoma,
o autor deixa claro que faltam estudos e informações adicionais sobre o perfil da toxicidade
da lomustina em terapia de combinação, sobre a dose ideal, bem como quanto a um
cronograma de tratamento apropriado para a espécie felina. (DUTELLE, FLEMING, et al.,
2012)
Outro autor que compartilha da opinião de que faltam estudos sobre a toxicidade de
drogas alvo no tratamento de tumores de felinos, diz em um de seus artigos que terapias
direcionadas foram recentemente desenvolvidas, mas maiores investigações são necessárias
para averiguar dose segura dos agentes quimioterápicos para a espécie felina, e que são
necessários mais estudos para identificar a frequência e a presença de mutações dos fármacos
alvo nos tumores de felinos. (KENT, 2013)
Em outro estudo, os autores referem que a resposta ao tratamento COP, para o
linfoma extranodal se mostrou apropriado, o autor sugere que a terapia com corticosteroides
não seja utilizada previamente para aqueles pacientes que seguirão com o tratamento
quimioterápico, se baseiam em estudos prévios que referem que os gatos que utilizaram
previamente corticoterapia apresentaram menor sobrevida. (TAYLOR, GOODFELLOW e
BROWNE, 2009)
Estadiamento da doença é que permite estabelecer o tratamento apropriado e
prognóstico. Estadiamento clinico refere-se a detectar a extensão total da doença, segundo o
autor, é difícil de definir em um felino, devido as diversas formas anatômicas do linfoma.
(MOORE, 2013).
Embora os tumores malignos em muitos aspectos sejam semelhantes em todas as
espécies, diferenças ocorrem. Isto é particularmente verdadeiro para o gato, no que diz respeito
ao amplo espectro de locais onde esses tumores ocorrem, o comportamento biológico desses
tumores, e a maneira como os gatos respondem ao tratamento quimioterápico. Preocupações
específicas para espécie incluem diferenças de dosagens, perfis de toxicidade, e deve-se ter
claro, que os gatos não são cães de pequeno porte e, para atender aos gatos deve-se ter um
bom planejamento para realizar o tratamento de forma segura e eficaz. O tamanho e peso de
um gato pode tornar difícil o ajuste de dosagem de drogas quimioterápicas. Como não há
nenhuma quimioterapia ou agentes aprovados direcionados para uso em gatos, tamanhos dos
comprimidos não são produzidos em dosagens apropriadas para seu peso, isto é mais um
problema ao compararmos o tratamento de um gato com o de um cão, que mesmo que seja de
pequeno porte, muitas vezes pesam mais que a média de peso dos gatos. Muitos fármacos
quimioterápicos são dosados tendo como base a área superficial corporal (BSA – Body Surface
Area), em oposição ao peso do corpo. BSA é uma fórmula, usado para seres humanos e
pacientes veterinários, para ajuste de dose de medicamentos que possuem intervalo terapêutico
estreito. Por meio da fórmula BSA, os ajustes de dosagem de medicamentos são feitos, com
base em processos fisiológicos incluindo função renal e energia metabolizável, conversão de
peso corporal em área superficial corporal. A fórmula BSA é mais precisa para os indivíduos
que diferem em tamanho, mas não em forma. Na fórmula BSA, existe uma constante
denominada K. Para felinos, o valor mais comumente utilizado é a constante K de 10,2. Esse
valor difere do valor de constante utilizada para cães que é de 10,1. O número 10 como um
valor K em gatos é a base de estudo do artigo, onde o autor argumenta, que o valor foi admitido
e é utilizado, mas deriva de um estudo anterior envolvendo cadáveres de gatinhos, do qual o
conteúdo intestinal foi removido. Concluindo que os pesos obtidos nesta configuração
experimental podem não se correlacionar adequadamente com os pesos derivados de gatos
adultos que não estejam em jejum. Além disso, os métodos relacionados para determinar a
BSA, estão sujeitos a um erro na ordem de 10%. Somando-se a esses fatores, existem fatores
adicionais que são limitações para o uso da fórmula BSA para calcular doses de fármacos para
felinos, pois estes podem ter variações individuais de metabolismo, distribuição e excreção.
Pode haver diferenças em proteínas de ligação, absorção, metabolismo e excreção, entre
indivíduos felinos, levando a variação de níveis atingidos pelo metabolismo dessas drogas no
organismo individual. O exponente para peso corporal de 2/3, que é utilizado no cálculo BSA,
para cães e felinos, também tem sido questionada, uma vez que gatos obesos tem um valor de
taxa de referência inferior se comparado a indivíduos gatos de peso normal. Isto pode explicar
porque várias das drogas quimioterápicas que são dosadas em BSA para cães, são dosadas em
mg/kg para gatos. (KENT, 2013).
Antony Moore, em seu artigo sobre Linfoma Extranodal no Gato, prognóstico e
opções de tratamento, já citado anteriormente neste trabalho é categórico em afirmar que
utilizar o termo Extranodal é complicado em se tratando da espécie felina. Justifica sua
afirmação, ao relatar que a maioria dos linfomas em felinos afeta vários locais anatômicos e
não somente gânglios linfáticos, diz que a nomenclatura extranodal não engloba os subtipos
de linfomas com vários locais anatômicos afetados e não infere sobre os impactos que o
comportamento desta doença provoca e como seria a melhor forma de gerir essa doença no
gato. O tipo extranodal mais comum que acomete felinos é o gastrointestinal (GI), este foi
mais profundamente revisto. A abordagem para outros tipos de linfoma, prognóstico e
tratamento ele faz em seu artigo, mas exclui o linfoma mediastínico, GI, e cutâneo, bem como
os linfomas que afetam o pulmão, e completa que assim o faz porque há pouca informação
específica publicada. Reitera em seu texto que Extranodal é uma nomenclatura difícil para ser
usada em felinos, já que o envolvimento nodal com o linfoma é relativamente incomum, e a
maioria dos pacientes tem envolvimento em diversos locais extranodais, quer isoladamente,
quer em combinação com os locais nodais .Isso enfatiza o que ele crê ser o aspecto mais difícil
de ser analisado nos linfomas felinos, isto é, a natureza heterogênea desta doença que desafia
a ampla categorização, e que portanto dificulta o desenvolvimento de perfis de prognósticos
para pacientes individuais. Segundo opinião do autor, as tentativas de categorizar o linfoma
felino por local anatômico têm sido inconsistentes, por normalmente atingirem sítios variados,
multicêntricos, o que causa confusão na classificação, como no caso do extranodal misto e o
extranodal não classificado, cita como exemplo a classificação do linfoma renal, alguns
grupos de estudo o incluem como linfoma alimentar, outros autores o incluem no grupo de
linfoma multicêntrico, e outros ainda o classificam como tumor abdominal localizado.
(MOORE, 2013)
CONCLUSÃO.
A decisão do melhor protocolo, a ser usado para a espécie felina no tratamento do
Linfoma, como monoquimioterapia ou poliquimioterapia, depende da avaliação clínica do
animal, condição retroviral, critérios histológicos do linfoma, (células B ou T, ou misto) e
localização anatômica. A partir do que foi exposto, podemos concluir que o tratamento
instituído para este felino de que trata o Relato de Caso, apresentando Linfoma Multicêntrico
com infiltração Renal, está de acordo com o descrito em literatura, mediante o estado
debilitado do animal, optou-se por protocolo com monoquimioterapia paliativa utilizando
corticoideterapia e tratamento suporte, fluidoterapia três vezes na semana, entre outros. A
decisão por este tratamento também foi pautada no prognóstico desfavorável associado ao
linfoma renal, cujo tempo médio de sobrevida é considerado baixo, tomando-se por base
trabalhos publicados. Assim faz-se necessários mais estudos, uma vez que são limitados os
trabalhos publicados referentes exclusivamente ao Linfoma Multicêntrico Renal para a espécie
felina.
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