Strategia terapeutic n oncologie

Diagnosticul de malignitate Evaluarea preterapeutic (stadializare, grading, status de performan) Decizia terapeutic - secvenializare Follow-up

Diagnosticul oncologic Clinic anamnez examen obiectiv sindroame paraneoplazice

Laborator hemogram biochimie markeri tumorali ex. histopatologic (STANDARDUL DE AUR) ex. citologic imunohistochimie diagnostic molecular PCR, FISH analize citogenetice citometrie de flux leucemii, limfoame

Imagistic Rx, echo, CT, RMN, PET, scintigrafie

Diagnosticul clinic AnamnezaIstoricul motivelor prezentrii fiecare cancer are semne specifice durata, evoluia i severitatea simptomelor sugereaz comportamentul biologic ntrebri deschise! Antecedente personale (afeciuni, intervenii chirurgicale anterioare) existena unui cancer n antecedente leziuni precanceroase

Diagnosticul clinic AnamnezaAntecedente heredo-colaterale 5 10% din cancere sunt genetice Condiii de via i munc fumat (cantitate, durat) alcool (cantitate, durat) carcinogeni profesionali Evaluarea sistemic interogarea pentru eventuale simptome sugestive localizrilor metastatice medicul trebuie s cunoasc modul de diseminare a bolii!

Diagnosticul clinic Examenul obiectivInspecia pacient afectat, nelinitit caexie durere paloare icter dispnee distensie abdominal limfadenopatie limfedem

Diagnosticul clinic Examenul obiectivTumora primar orice tumor accesibil la palpare va fi documentat ct mai exact n ce privete: localizarea mrimea forma consistena mobilitatea infiltrarea structurilor adiacente infiltrarea pielii supraiacente circumscris / infiltrativ?

Diagnosticul clinic Examenul obiectivGanglionii regionali documentarea n detaliu a fiecrui grup ganglionar afectat modul de diseminare! Metastazele la distan documentarea n detaliu simptomele date de metastazele de la nivelul unui anumit organ sunt identice indiferent de originea tumorii primare modul de diseminare!

LaboratorAnalize uzuale hemogram teste funcionale hepatice (transaminaze, GGT, bilirubin) teste funcionale renale (creatinin, uree, acid uric) calcemie examen de urin Markeri tumorali CA 125 - ovar CA 15-3 - sn CA 19-9 - pancreas CA 72-4 - stomac ACE - colorect, sn, pulmon etc. PSA - prostat -HCG - testicul AFP - testicul, ficat LDH - testicul, limfom 2-microglobulina mielom multiplu, limfom calcitonina, tiroglobulina - tiroid

Investigaii histopatologiceDiagnosticul oncologic de certitudine este NTOTDEAUNA histopatologic!Tehnici de biopsie Biopsia prin aspiraie cu ac fin (fine needle aspiration - FNA) se folosete o siring cu ac uzual proba extras prin aspiraie este distribuit pe lam i vizualizat la microscop avantaje rapiditate, comoditate pentru pacient i medic dezavantaje arhitectura tisular e compromis, rezultatele negative - sigure?

Investigaii histopatologiceDiagnosticul oncologic de certitudine este NTOTDEAUNA histopatologic!Tehnici de biopsie Biopsia cu ac gros (Core needle biopsy) un pistol cu ac gros acul este gol pe interior i are un vrf ascuit i tios se introduce i se rotete acul cilindrul recoltat n interior este trimis la ex. HP rezultate bune n cazul recoltrilor seriate folosit frecvent n cancerul mamar i de prostat

Investigaii histopatologiceDiagnosticul oncologic de certitudine este NTOTDEAUNA histopatologic!Tehnici de biopsie Biopsia incizional n cazul tumorilor mari, inoperabile Biopsia excizional tumora suspect este ndeprtat n ntregime frecvent utilizat n cazul tumorilor mamare, adenopatiilor

Investigaii histopatologiceDiagnosticul oncologic de certitudine este NTOTDEAUNA histopatologic!Tehnici de biopsie Endoscopia bronhoscopia gastroscopia colonoscopia cistoscopia

Citologia vaginal din sput

Rezultatul histopatologic Macroscopic Lista probelor prelevate Localizarea tumorii Dimensiunile tumorii Invazia structurilor adiacente Microscopic Tipul de tumor i gradul de difereniere Radicalitatea interveniei Invazia structurilor adiacente Invazia vascular, limfatic i perineural Ganglionii limfatici numr, efracia capsulei Concluzii Diagnostic Stadializare patologic

Tehnici speciale Imunohistochimie marcarea antigenelor specifice de suprafa celular permite identificarea esutului de origine de ajutor n diagnostic, prognostic, decizia terapeutic ER, PR, Her2 n neoplasmul mamar CD117 n GIST CD3, CD20, CD45 n limfoame S100 n melanomul malign EGFR n cancerul colorectal

FISH detectarea anomaliilor cromozomiale aplicaii supraexpresia Her2 n neoplasmul mamar Analize citogenetice n special n hemopatiile maligne anomaliile cromozomiale prezint informaii prognostice i terapeutice

Investigaii imagistice Radiografie toracic osoas mamografie Ecografie mamar abdominal pelvin Tomografie computerizat (CT) Rezonan magnetic nuclear (RMN) superioar CT pentru structuri vasculare, structuri pelvine, cap i gt investigaie de elecie n sarcoame Lung mass, CT scan

Investigaii radionucleare Scintigrafia osoas metastazele osoase capteaz tecneiu Scintigrafia tiroidian n cancere tiroidiene cu captare de iod Scintigrafia MIBG n feocromocitom Scintigrafia cu octreotid n tumori carcinoide Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) se utilizeaz fluorodeoxiglucoz (FDG) detecteaz zone de metabolism aerob crescut tipice pentru afeciunile maligne PET/CT combin ambele investigaii n acelai timp combin informaia spaial de pe CT cu informaia funcional de la PET

Imaginea CT (stnga) arat o tumor n plmnul dr. Imaginea combinat PET/CT (dreapta) relev activitatea metabolic a tumorii dar i localizarea ei precis. Imaginea fuzionat ajut la stabilirea diagnosticului i extensiei bolii i la planificarea tratamentului.

Stadializare, grading i status de performan

StadializareEvaluaz extensia bolii la momentul diagnosticului, n special prin utilizarea sistemului TNM. T tumora crete prin invazie direct n organele cavitare tumora invadeaz progresiv peretele dinspre interior n organele parenchimatoase tumora crete progresiv i apoi invadeaz structurile nvecinate N diseminarea limfatic n ganglionii locoregionali numrul ganglionilor invadai,poziia lanului ganglionar fa de punctul de plecare extensia extracapsular bloc ganglionar? M diseminarea vascular la distan metastaze prezente / absente Pacienii sunt apoi alocai pe stadii, numerotate convenional de la I la IV.

StadializareExemplu

cancerul colorectal

Tx: nu poate fi descris, informaie incomplet Tis: numai mucoasa (carcinom in situ) T1: extensie n submucoas T2: extensie n muscular T3: extensie n subseroas T4: extensie n esuturile sau organele nvecinate Nx: nu poate fi descris, informaie incomplet N0: nu este constatat invazia ganglionar N1: 1 - 3 ganglioni locoregionali invadai N2: >4 ganglioni locoregionali invadai Mx: nu poate fi descris, informaie incomplet M0: nu este constatat diseminare la distan M1: diseminarea este prezent

Stadiul 0 Tis, N0, M0 Stadiul I T1, N0, M0 sau T2, N0, M0 Stadiul IIA T3, N0, M0 Stadiul IIB T4, N0, M0 Stadiul IIIA T1, N1, M0 sau T2, N1, M0 Stadiul IIIB T3, N1, M0 sau T4, N1, M0 Stadiul IIIC orice T, N2, M0 Stadiul IV orice T, orice N, M1

StadializareStadializare clinic stadializarea este efectuat clinic se utilizeaz prefixul c, ex.: cT3N1M0 Stadializare patologic stadializarea este efectuat n urma examenului histopatologic se utilizeaz prefixul p, ex.: pT2N0M0 Stadiul iniial nu se modific n decursul evoluiei bolii. Dac re-stadializarea este necesar, din motive terapeutice, se utilizeaz prefixul y. Ex.: iniial cT3N1M0, dup radioterapie yT2N0M0 Dac exist dubii ntre 2 categorii T, N sau M, se aloc categoria mai mic. Dac nu exist suficiente informaii se aloc Tx, Nx sau Mx.

Grading tumoralClasificarea tumorilor dup gradul de difereniere tisular cancere bine difereniate moderat difereniate slab difereniate Ex. - Cancerul mamar frecvena mitozelor (scor 1 3) formarea tubulilor (scor 1 3) pleiomorfismul nuclear (scor 1 3) G1 (scor 3 5) G2 (scor 6 7) G3 (scor 8 9)

Status de performanECOG

0

Asimptomatic

1Limitarea efortului fizic major, activ, capabil de munc uoar 2Incapabil de munc fizic, se autontreine, activ peste 50% din timp 3Doar autontreinere limitat, st n pat peste 50% din timp 4Nu se autontreine, total imobilizat la pat 5Mort

Status de performanKarnovsky100% 90 % 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0 Asimptomatic Capabil de activitate normal; simptome minore Activitate normal cu efort; simptome moderate Se autontreine; nu poate efectua munc activ Necesit asisten ocazional dar n general se autontreine Necesit asisten considerabil i ngrijiri medicale frecvente Invalid, necesit ngrijiri i asisten special Invaliditate sever; spitalizare indicat; moartea nu e iminent Foarte bolnav; spitalizare necesar; necesit tratament suportiv Muribund; evoluie rapid progresiv Mort

Ce sunt sindroamele paraneoplazice?

Grup heterogen de afeciuni Cauze independente de: Invazie/metastazare

Infecie Ischemie Deficite metabolice/nutriionale Tratamentul oncologic

Mecanism

Celula malign

Citokine Hormoni Antigene

Organ la distan

Simptome specifice

Sindroame paraneoplazice

Generale Endocrine Neurologice Cutanate Hematologice Hepatice Renale

Un anumit cancer poate avea manifestri paraneoplazice extrem de diverseeritrocitoz anemie afeciuni neurologice disfuncie hepatic Cancer renal sindrom Stauffer caexie febr hipertensiune hipercalcemie sindrom Cushing coagulopatie trombocitoz amiloidoz vasculopatie rash polimialgie reumatic

Simptome generale Febra hipotalamusul este termostatul organismului dereglarea termostatului permite creterea temperaturii corpului citokine pirogenice produse de tumor (IL-1, TNF alfa) cel mai adesea n leucemii, limfoame, carcinom renal / hepatic, osteosarcom febra apare de obicei ca rezultat al infeciei sau necrozei tisulare, de aceea trebuie eliminate aceste cauze n decursul diagnosticului

Pierderea ponderal caexia neoplazic este un sindrom evident

Astenia

Hipercalcemia malignNu ntotdeauna paraneoplazic, de exemplu hipercalcemia prin osteoliz local - NU este paraneoplazic invazia osoas NU este paraneoplazic Cnd este paraneoplazic? Secreia de factori care mediaz resorbia osoas prostaglandine: PGE1, PGE2 factori de activare osteoclastic Secreia de hormoni care cresc calciul seric (PTH) parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) calcitriol factori de cretere secretai de tumor

Hipercalcemia paraneoplazicSemne clinice: greuri/vrsturi, constipaie, hipertensiune, obnubilare, com, moarte Diagnostic: confirmarea hipercalcemiei monitorizarea azotemiei i variaiilor fosfatemiei cutarea unei neoplazii (RECTAL!!!) Tratament: adesea o urgen medical, n special cnd: calciul seric >18 mg/dL i / sau azotemie identificarea i tratarea cauzei! manevre de eliminare a calciului i inhibiie a resorbiei osoase hidratare IV NaCl 0.9% IV furosemidul inhib resorbia calciului la nivelul ansei Henle bifosfonai (ex. pamidronat)

HipoglicemiaApare n fibrosarcoame, carcinom hepatocelular Mecanismele de apariie a hipoglicemiei: secreie de substane insulin-like consum exagerat de glucoz de ctre tumor gluconeogenez sau glicogenoliz ineficace consum periferic crescut de glucoz Semne clinice: slbiciune, dezorientare, colaps, com Tratament: identificarea i tratarea cauzei! alimentaie frecvent, n cantiti mici prednison, 5% dextroz, streptozotocin, diazoxid, somatostatin

Producia ectopic de hormoni de ctre tumorile non-endocrineProducia ectopic de ADH produs n special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici sindromul de secreie inadecvat de ADH (SIADH): osmolaritate plasmatic redus, osmolaritate urinar inadecvat de mare hiponatremie, efect de diluie cu uree i creatinin plasmatic reduse

Hiperparatiroidismul produs n special de cancerul renal i cel bronhopulmonar scuamocelular producie ectopic de PTH producie de substane PTH-like (PTH-related peptide, PTHrP)

Producia ectopic de hormoni de ctre tumorile non-endocrineSindromul de ACTH ectopic produs n special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici, pancreatic i timic exces de ACTH exces de cortizol sindrom Cushing supraproducie de cortizol emaciere muscular hipokaliemie cu alcaloz metabolic facies lunar i striuri abdominale

Osteoartropatia hipertrofic Cunoscut i sub numele de osteoartropatie hipertrofic pulmonar datorit asocierii frecvente cu variate maligniti i afeciuni pulmonare / pleurale Bombarea izolat apare i n boala pulmonar cronic obstructiv i boala cardiac cianotic congenital

Sindroame dermatologice paraneoplazice o palet larg de afeciuni cutanate

mecanismul cauzator este cel mai adesea doar bnuit factori de cretere citokine hormoni pot aprea naintea, n cursul sau dup debutul clinic al afeciunii neoplazice

Acanthosis nigricans Semnul Leser-Trelat Hipertricoza lanuginosa acquisita Sindromul Sweet Vasculita Pruritul Ihtioza dobndit Erythema gyratum repens

Acanthosis nigricans plci hiperpigmentate catifelate n regiunea axilar, inghinal, gt

producia de factori de cretere hiperkeratoz apare de obicei n cursul, dar uneori naintea sau dup debutul clinic al cancerului asociat cu cancere digestive sau pulmonare (cancer gastric cel mai frecvent - 55%)

Semnul Leser-Trelat debut brusc cu keratoz seboreic multipl pruriginoas datorat produciei tumorale de citokine / factori de cretere asociat cu adenocarcinoame afeciuni limfoproliferative nu este necesar tratament specific

Hipertricoza lanuginosa acquisita apariia brusc a unei piloziti fine, necolorate debuteaz facial dar poate avansa n jos cancere asociate: sn, colorect, pulmon majoritatea cazurilor apar dup diagnosticul de malignitate frecven crescut n cazul bolii progresive tratament: ndeprtarea prului dac e necesar

Sindromul Sweet dermatoza acut febril neutrofilic mecanism: depozitarea de neutrofile n derm papule/noduli/placarde eritematoase, moi afecteaz frecvent: faa, gtul, membrele superioare febr, neutrofilie, stare general alterat mai frecvent n cursul LMA tratament: steroizi administrai sistemic

Vasculita antigene / complexe imune tumorale depozitate n tegument majoritatea cazurilor de vasculit nu sunt paraneoplazice purpur palpabil cancere: limfom non-Hodgkin, alte hemopatii maligne tratament: colchicin, dapson, imunosupresoare

Pruritul paraneoplazic cancere asociate: limfom Hodgkin (pn la 30% din pacieni) alte hemopatii maligne cancer colorectal, de prostat msuri generale: emoliente, antipiretice tratament: creme cu mentol/fenol, antihistaminice topice/sistemice, lidocain

Ihtioza dobndit piele aspr, uscat cu scuame proeminente pe trunchi, brae, palme, plante cancere asociate: limfom Hodgkin(70-80%) limfom non-Hodgkin tumori solide (ocazional) tratament hidratare: acid lactic/glicolic, bi prelungite lubrefiere: creme lubrefiante keratoliz: acid salicilic, uree, acid lactic

Sindroame neurologice paraneoplazice ClasiceUn grup de afeciuni care, odat aprut, sugereaz clar existena unui cancer Sindromul miastenic Lambert-Eaton Opsoclonus/mioclonus infantil Degenerescena cerebelar subacut Encefalomielita Neuropatia motorie subacut Neuropatia senzorial

Sindroame rare, preced adesea diagnosticul de cancer Anticorpi cros-reactani cu un antigen comun tumoral / sistem nervos Afectarea persist chiar i dup ndeprtarea tumorii cauzatoare

Sindroame neurologice paraneoplazice Non-clasice

un al doilea grup de sindroame clinice, uneori asociate cu cancerul mult mai adesea apar n absena unei neoplazii Polimiozita Scleroza lateral amiotrofic Polineuropatia senzorimotorie cutarea intensiv a unei neoplazii nu este n general justificat

Sindroame hematologice paraneoplazice Anemia cauzat de multiple cancere citokine produse de tumor induc reducerea secreiei de eritropoetin rspunde la tratament substitutiv cu eritropoetin Trombocitopenia tratament: transfuzii cu snge integral sau mas trombocitar Coagulopatii evaluarea numrului i funcionalitii plachetare evaluarea integritii vasculare evaluarea cascadei coagulrii i fibrinolizei tratament: transfuzii cu plasm proaspt, snge integral, crioprecipitat

Markeri Tumorali

Ce sunt markerii tumorali

substane biologice eliberate de celulele maligne / produse de gazd ca rspuns la tumor prezente n tumora solid celulele tumorale circulante n sngele periferic ganglionii limfatici mduva osoas lichide ale organismului (ser, urin, scaun, ascit)

Aplicaii poteniale ale markerilor tumorali

screening populaional diagnostic stabilirea prognosticului stadializare evaluare postoperatorie: radicalitatea interveniei monitorizarea rspunsului la tratament supravegherea pentru depistarea precoce a recidivelor int pentru intervenii terapeutice

Consideraii statistice

sensibilitate: cancer (+), test anormal specificitate: cancer (-), test normal valoarea predictiv pozitiv: test anormal, cancer (+) valoarea predictiv negativ: test normal, cancer (-)

Tipuri de markeri tumorali

proteine tumorale specifice proteine nespecifice sau markeri asociai celulei maligne proteine celulare supraexprimate de celula malign

Proteine tumorale specifice exprimate numai de celulele tumorale exemplu: cromozomul Philadelphia n LMC, o translocaie t(9;22) (q34;q11) bcr/abl t(8;21) leucemia non-limfocitar acut t(15;17) LPA (hemopatii maligne)

Proteine nespecifice sau markeri asociai celulei maligne

Proteine oncofetale exprimate de celule care i pierd gradul de difereniere i i nsuesc caracteristici embrionare -FP (AFP): cancer hepatic, testicular, ovarian ACE: numeroase tumori digestive

Proteine celulare supraexprimate n celulele maligne

proteine exprimate n mod normal de celulele unui esut dar supraexprimate de celulele deviate malign PSA cancerul de prostat

ACE glicoprotein complex exprimat pe membrana plasmatic a celulelor tumorale de unde se poate elibera n snge crete n special n cancerul de colon, dar i n cancerul pancreatic, gastric, bronhopulmonar, mamar i ovarian crete i n ciroz, boli inflamatorii intestinale, boli pulmonare cronice, pancreatit, 19% din fumtori, 3% din populaia sntoas NU este un markeri suficient de specific pentru screening monitorizarea recurenelor monitorizarea tratamentului

CA-125 80% din cancerele ovariene crete n cancerul endometrial, pancreatic, pulmonar, mamar, de colon, menstruaie, sarcin, endometrioz i alte afeciuni ginecologice

util n monitorizarea recurenelor i tratamentului cancerului ovarian NU e util n screening-ul de mas screening-ul persoanelor cu risc crescut (purttoare de BRCA 1-2)

CA 19-9

21-42% crescut n cancer gastric 20-40% crescut n cancer de colon 71-93% crescut n cancer pancreatic util pentru a diferenia o formaiune malign de una benign

PSA Prostate Specific Antigen: glicoprotein ideal ca marker tumoral, specificitate tisular mare sensibilitate mare pentru cancerul de prostat, crete i n hipertrofia benign de prostat i prostatit

Util pentru: diagnosticul de cancer de prostat factor de prognostic monitorizarea recurenelor i a rspunsului la tratament screening-ul cancerului de prostat (+ tueu rectal)

AFP protein fetal seric normal sintetizat n ficat, sac yolk, tract digestiv Cancer hepatic diagnostic (>500) screening-ul populaiei cu risc crescut Cancer testicular germinal (embrionar / endodermal) diagnostic monitorizarea recurenelor i a rspunsului la tratament marker prognostic (>100.000 risc crescut) mai rar crescut n: cancer pancreatic cancer gastric cancer de colon cancer bronhopulmonar