mamar markeri

Upload: mihalcea-alin

Post on 24-Feb-2018

252 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    1/59

    Conf. Dr. Cornelia Amalinei

    Utilitatea markerilor moleculari in

    patologia mamara

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    2/59

    n carcinomul invaziv de gland mamar aufost identicate numeroase alterri genice,multe dintre ele avnd valoare prognostic

    i de predicie. Unele furnizeaz informaii asupra supravieuirii

    (independent de tratament) prognostic! "ltele prezic pro#a#ilitatea ca un pacient s

    #enecieze $n urma unei anumite terapii predicie;

    "ltele au att valoare att prognostic, ct ipredictiv.

    %arkeri moleculari i e&presiagenelor

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    3/59

    'eceptorii pentru ormonii steroizi 'eceptori estrogen (*') 'eceptori progesteron (+')

    ncogena *'- -/0er %utaiile p12 +ierderea eterozigozitii (30 4 loss of

    eteroz5gosit5) "mplicarea "678ului +rolul e&presiei genice

    %arkeri moleculari i e&presiagenelor

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    4/59

    'eceptorii pentru ormoniisteroizi

    'eceptorul pentru estrogen (*') *strogenul 8 factor mitogen important, cu activitate

    legat de receptorul pentru estrogen (*') 9:; dintre carcinoamele de gl. mamar e&prim

    proteina *' >> ?tatusul *' este foarte util $n predicia rspunsului laterapia ad@uvant cu Aamo&ifen.

    Aamo&ifenul interacioneaz cu *'B

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    5/59

    'eceptorii pentru ormonii steroizi

    'eceptorul pentru progestrogen (+')

    +' este un marker surogat pentru un *'funcional n esuturile int pentru estrogen,

    tratamentul cu estrogen induce +'

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    6/59

    'eceptorii pentru ormonii steroizi

    *' i +' 6etecia i msurarea *' i +' se face de

    apro&imativ : de ani, prin

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    7/59

    "li markeri moleculari cu potenial prognostic

    *pidermal groGt factor receptor(*HI') *&presia crescut a *HI' (fr

    amplicare genic) se asociaz cu *'8. Aransforming groGt factor alfa

    (AHIJ)

    -cl4 proteina anti8apoptotica pD4 ini#itor kinazic ciclin8

    dependent

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    8/59

    er# - / 0er EKLD 4 prima semnalare a rolului

    prognostic al suprae&presiei er# - %etode de detecie a suprae&primrii

    proteinei er#- sau amplicrii genei ?outern8#lot +C'

    I

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    9/59

    er# - / 0er Iactor predictor independent

    Msla#/moderatN pentru supravieuire,cel puin la pacientele cu metastaze

    ganglionare. Iactor predictor Msla# pn la moderat8

    puternic negativN pentru rspunsul la

    tratamentul cu ageni alkilani. Iactor predictor Mmoderat pozitivNpentru rspunsul la antracicline.

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    10/59

    er# - / 0er +entru valoarea prognostic legat de rspunsul

    la taxanii radioterapienu e&ist suciente date. ?tatusul er# -/0er nu tre#uie s inOueneze

    alegereachimioterapiei sistemice adjuvante sau

    hormonoterapiei. 6ar, dac C& este indicat, iar pacienta este er#-=,

    atunci tre#uie preferat antrac5clina.

    Arastuzuma# (0erceptin) 4 "nticorp monoclonalanti8er#-, ecient la apro& :; (1:;P) dintrepacientele cu suprae&presia er#-.

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    11/59

    EGF-like ligands:

    EGF, TGF amphiregulin

    Heregulin-like ligands

    heregulin-1,-2,-3

    EGF-and Heregulin-like ligand

    heparin-binding-EGF, epiregulin,

    betacellulin

    erb2 erb4erb3erb1- EGFR

    Epidermal Gr!th Factr Receptrs

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    12/59

    heterdimeri"atin hmdimeri"atin

    erb#2

    $ $

    % %

    EGFr

    $ $

    % %

    EGFr

    $ $

    erb#2

    $$ $

    erb#2

    $$ $

    erb#2

    T&

    T&

    T&

    T&

    T&

    'ignal Transductin'ignal Transductin

    (ell

    prli)eratin (elldi))erentiatin (ell migratin

    *(T+*T+.

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    13/59

    TMDTMD

    R%E +. /+0ER+*T+.

    *./ (*E%*R

    %(*%+*T+.

    Her2

    mlecule

    Her2

    mlecule

    (ell membrane

    +

    ++

    +++

    +

    TR'+. &+.*'E

    *(T++T

    /+0ER+'*T+.

    *(T++T

    (ritical )r dimer )rmatin

    .H2

    ECD

    MW 97-115 kDa

    (p97 or p105)

    ECD

    MW 97-115 kDa

    (p97 or p105)

    ICD

    580aa

    ICD

    580aa(H

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    14/59

    HER2/neu(c-erbB-2/neu).

    al doilea membru al familiei de tirozinkinaze tip 1 oncoprotein supraexprimat n:

    - 20-30 % din tumorile mamare invazive;

    - carcinoamele ductale in situ

    - oala !a"et a mamelonului

    hiperplazia uzual i atipic -nu supraexprim !"2.

    corelaie bun ntre amplifcarea genic i supraexpresiamRNA i a proteinei;

    expresia IHC a HER2 este util pentru selectarea iitoarelorpaciente care or primi tratament cu Herceptin;

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    15/59

    #cor HER2 E$resie !attern de

    imunocolorare

    0 &e"ativ #bsent$embranar %1&'

    1+ &e"ativ $embranar slab discontinuu1&'

    2+ #la ozitiv'

    discutail

    (emranar' sla-moderat)'

    continu)' *+0% din celuleletumorale

    3+ ,ntens ozitiv (emranar' intens)' continu)'*30% din celulele tumorale

    HER2/neu(c8er#-8/neu)HercepTest - kit de diagnostic IHC a oncoproteinei HER2;

    ! pattern "e colorare membranar; ! interpretare semicantitati

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    16/59

    < 20,000 receptorinegativ

    100,000 receptorinegativ

    500,000 receptoriechivoc

    2300000 receptoripozitiv

    0

    1+

    2+

    3+

    HER2

    FISHAmplificat

    Neamplificat NEG

    !"

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    17/59

    0*' negativ

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    18/59

    0*' E= (negativ)

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    19/59

    G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*

    G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*

    'cr: negati

    $attern de clrare:

    lipsa

    5 16 din celulele tumrale

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    20/59

    (lrare partiala a membranei

    $attern clrare:

    (lrare discreta

    716 din celulele tumrale:

    G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*

    G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*

    'cr: 18negati

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    21/59

    $attern clrare:

    (lrare membranara slaba-

    mderata cmpleta 716 din

    celulele tumrale

    G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*

    G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*

    'cr: 28supra-e9presie: echica

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    22/59

    0*' =

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    23/59

    $attern clrare:

    (lrare intensa cmpleta 7

    16 din celulele tumrale

    G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*

    G#i$eline for %coring &ercepte%t'(A)!*

    'cr: 38'upra-e9presie

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    24/59

    p12 4 gen supresoaretumoral

    1; din cancerele de gl.mamar au mutaii ale p12,ma@oritatea ind mutaii care

    duc la acumularea de proteinp12 inactiv, $n celule.

    %utaiile p12

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    25/59

    %utaiile p12 ?tatusul p12 poate evaluat prin

    secvenierea "67 i

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    26/59

    %utaiile p12

    *&ist multiple funcii ale p53 n celul!

    multe tipuri de mutaii; diferite locuri n care se produc acestea n

    gena p53.

    !6e aceea, anumite mutaii ($n domeniul 38

    32) se pot asocia cu un prognostic foarterezervat.

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    27/59

    p12 p12 are rol $n

    Controlul ciclului celular, 'epararea "678ului, "poptoz.

    6eci, mutaiile p53 ar putea constitui factor depredicie la aciunea unor ageni care lezeazAD!ul "#x $i %x&. e&ist o asociere puternic $ntre anumite mutaii

    p12 i rspunsul sla# la tratament i supravieuirearedus.

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    28/59

    +ierderea eterozigozitii (30) 30 pentru p124 factor de prognostic i predicie 30 pentru KRE2, EER2i 2p supravieuire redus

    "mplicarea "678ului "u fost identicate (prin CH0) anumite regiuni

    amplicate ce conin oncogene cu potenialprognostic. "mplicarea *HI'E(LpE) mai ales dac este asociat cu

    amplicarea c5clinei 6E4 Ssupravieuire fr #oalN redus %TC (LRF) 4amplicat $n :; din cancerele de gl mamar,

    se asociaz cu *'8 stadiul local avansat i prognosticrezervat

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    29/59

    +rolul e&presiei genice

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    30/59

    +rolul e&presiei genice

    rofil#l epre%iei genice poate prezice evol#iaclinic-'c# ac#ratee $e apro. /0* a cancer#l#i$e glan$- mamar- eta%tazarea n limfono$#li eta%tazarea la $i%tan-

    4an $e 4iver et al. '2002* fiecare t#mor- are o6%emn-t#r-7 n ceea ce prive8te capacitatea $emeta%tazare.

    9nele gene c# rol n meta%tazare n# aparin%t#ct#rilor epiteliale, ci %tromale, ceea ce arat-c- %troma poate #ca #n rol n apariiameta%tazelor.

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    31/59

    rofil#l epre%iei genice

    rofil#l epre%iei genice poate prezice %#pravie#ireancancer#l $e glan$- mamar-

    E:+ ;azal 8i er;2+ = %#pravie#ire mai

    %c#rt- E:+ l#minal = progno%tic rezervat, n#

    r-%p#n$e la >amoifen

    E:+ l#minal A = progno%tic mai ;#n

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    32/59

    Imuno"istoc"imia

    Util pentru evidenierea celulelormioepiteliale $n leziunile proliferative

    intraductale. Idea#cel putin # mar$eriimuno%istoc%imici pt celulele

    mioepiteliale din cauza reactivitiidiferite $n funcie de esut

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    33/59

    p$3

    p$3este un marker specic alcelulei mioepiteliale! nureacioneaz cu mio#ro#lastele Vi

    vasele sanguine. *ste rar pozitiv $n celule epiteliale

    dispersate din leziunile papilare Vi $n06 (se deose#esc de celulelemioepiteliale prin morfologia lor Vi

    prin poziie).

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    34/59

    %ti markeri mioepiteiai #

    actina musciului neted (?%"), 3anul greu al miozinei muVciului neted (smoot

    muscle m5osin eav5 cain 8?%%80C), calponina C6E:.

    &e'a(anta)e#acesti markeri prezint reacie

    varia#il Vi pentru mio#ro#laste Vi vasesanguine (?%" si Calponina mai mult decatC6E:),

    8 se indic asocierea cu p al oricruia"intre ei

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    35/59

    U60 apare ca urmarea intensicriicreVterii celulare Vi aproliferrii inadecvate

    a celulelor din liniaglandular!

    Celulele acesteileziuni sunt celule

    Ck1/EF=, celuleglandulareintermediare(Ck1/EF=, CkL/EL=)Vi celule glandulare(CkL/EL=).

    *erner Boecker. +reneoplasia of the breast. # ne, conceptual approach to proliferatie breast diseaseaunders !lseier 2&&

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    36/59

    6u#la imunocolorarerelev difereniereacreVterii celulare $ndiferite stadii!

    ?e pierde aspectul $n

    #istrat! %arkerii principali $n

    diagnosticul diferenialal proliferarilor

    epiteliale intraductalesunt citokeratinele 1 siEF.

    *erner Boecker. +reneoplasia of the breast. # ne, conceptual approach to proliferatie breastdisease aunders !lseier 2&&

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    37/59

    DH attern de cre tere fenestrat etero"en'*mozaicism tiic C1

    ?erner oec@er. reneopla%ia of the ;rea%t. A ne concept#al approach to proliferative ;rea%t $i%ea%e, Ba#n$er%

    El%evier, 200C

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    38/59

    +H(>ip#l %tan$ar$ $e A(&

    D )5F1 negativ-,

    D )HF1H pozitiv- 8i

    D E: pozitiv-.

    D %#praepre%ia cDer;2

    D 2ID5I $in A(& D epre%ie Jclinei (1.

    Hiperpa'ia ducta atipic

    ,%&H

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    39/59

    0iperplazie ductala/Carcinom in situ

    .arkeri &H %&H &CI CI

    *' =/8 = = (gradredus)

    +' =/8 = = (gradredus)

    CW1/9 = 8 8 8

    2FB*E =/8 =

    *8caderin = 8

    Cer# - 8 =/8 =/8

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    40/59

    %cti(itatea mitotic

    mitoze prezente, spre deose#irede U60 unde sunt foarte rare

    IHC8 Wi 9D8 factor de proliferarenuclear

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    41/59

    D proliferarea Oorid $n adenoza apocrin X

    X dg.dif cu C6

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    42/59

    0ancerul mamar a fost clasificat pe baza expresiei enice aexpresiei 0 a citokeratinelor (3/ 4/14) receptorilorestroenici !56" i !"2.

    Aceast clasificare recunoate subtipurile:

    7uminale # i B !"2

    Bazal- like

    8eclasificabile

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    43/59

    ubtipul luminal # (3-1')

    niele 9nalte de expresie a !"

    este asociat cu un pronostic relati bun.

    profil 0releant: reacie pozitiv pentru ER i/sau PR

    sunt HER2 neative!

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    44/59

    0arcinomul !"2 (4-1')

    inclu"e "ou entiti# pe baza expresiei ER:

    !" neatie mai apropiate de carcinomul bazal-like

    (subtip !"2; !"-)< !" pozitie(mai apropiate de carcinomul luminal B).

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    45/59

    0arcinomul bazal-like (4-2&')

    este mai frecent 9n premenopauz

    0: absen=a expresiei !"+" i !"2

    exprim 0>3 i/sau !56".

    sunt asociate cu rad 9nalt arhitectur solid

    marini proeminente

    infiltrat inflamator masi

    index mitotic crescut

    necroz

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    46/59

    0arcinomul neclasificabil (-1&') 0: tumr triplu neati

    asemntoare carcinomului bazal$li%e14 !" +" !"-2/neu !56"

    mpact pronostic: ma@or

    mpact terapeutic: strateieterapeutic indiidual

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    48/59

    +rotocol practic

    ER

    ER

    Cancer mamarER tiluminal4

    5reuie urmat) de diferen6ierealuminal A/7

    ER-

    HER2 Cancer mamar HER2/ER- tiHER24

    HER2-

    HER2-/ER-C1/E89Rasal-li:e4

    HER2-/ER-C1-/E89R -

    cancer mamarnon-asal4

    Conforti et al, 2007 (modified)

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    49/59

    Imunofenotip Terapie

    ER- PR- HER2- Chimioterapie

    ER- PR- HER2+ Herceptin

    ER+ PR+ HER2- Terapie hormonal

    ER+ PR- HER2- Terapie hormonal

    ER- PR+ HER2- Hormono i chimioterapie

    ER- PR+ HER2+ Herceptin + Terapie hormonal+/- chimioterapie

    ER+PR+ HER2+ Herceptin + terapie hormonal

    +/- chimioterapie

    +rofil molecular: strateie terapeutic

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    50/59

    Carcinom apocrin

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    51/59

    Carcinom secretor

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    52/59

    Carcinom papilar (intraductal, intracistic, incapsulat,

    invaziv)

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    53/59

    Carcinom adenoid cistic

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    54/59

    Carcinom metaplazic I. C6/$

    3:E12

    endoteiai

    ER 5R HER2

    p$3

    E4R

    ?tatusepiteliu

    = = = = = = 8 8 8 8 =

    ?tatusmezencim

    Iocal=

    Iocal = Iocal= = 8 8 8 =

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    55/59

    Carcinom inOamator

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    56/59

    Carcinom triplu negativ

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    57/59

    -oala +aget mamelonara

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    58/59

    Aumora +5llodes maligna

  • 7/25/2019 Mamar Markeri

    59/59

    -i#liograe selectiv Aavassoli I."., 6evilee +. (*ds.) ]orld 0ealt rganizationClassication of Aumours. +atolog5 and Henetics of

    Aumours of te -reast and Iemale Henital rgans.