Leucemiile cronice

Leucemiile cronice

Leucemia granulocitara cronica

Reprezint o afec iune monoclonal , apar innd sindromului mieloproliferativ cronic, n care stimulul leucemic ac ioneaz la nivelul celulei progenitoare pluripotente, avnd ca rezultat proliferarea autonom a liniei granulocitare. Se caracterizeaz prin anemie, leucocitoz cu granulocite aflate pe toate treptele de matura ie, bazofilie, trombocitoz i splenomegalie. Markerul citogenetic specific este reprezentat de cromozomul Philadelphia (constnd ntr-o transloca ie reciproc ntre cromozomii 9 i 22), iar markerul citoenzimatic de fosfataza alcalin leucocitar (FAL) care n faza cronic a bolii este sc zut sau 0.

Incidenta

20% din totalul leucemiilor Primarily affects adults 25-60 years old, with a peak incidence at 40-59 si usoara prevalenta la sexul masculin Etiologia bolii este necunoscut , c iva factori crescnd inciden a bolii a.Radia iile ionizante: argumentele n sprijinul acestei ipoteze :

Etiologie, patogenie si fiziologie

inciden a crescut a LGC la japonezii supu i bombardamentului atomic de la Hiroshima i Nagasaki (inciden a maxim a bolii a fost la 7 ani de la eveniment); inciden a crescut la bolnavii iradia i pentru spondilit anchilopoietic i cancer uterin; inciden a crescut la medicii radiologi. Experimental, in vitro, prin iradiere cu raze X s-a observat apari ia genei hibride BCR/ABL , avnd rol n patogenia bolii.

b. Factori leucemogeni chimici : solven ii organici (benzen, toluen), insecticidele - rol discutabil. c. Predispozi ia genetic : bolnavii cu LGC au o frecven crescut a antigenelor HLA CW3 i HLA CW4. Nu se observ totu i o agregare familial a bolii.

Leucemiile cronice

Leucemia granulocitar cronic este o boal clonal , fiind rezultatul transform rii maligne a unei celule stem pluripotente ai c rui descenden i ajung s domine hematopoieza

Stimulul leucemogen ac ioneaz asupra CSP producnd muta ii genetice n urma c rora se dezvolt o clon anormal de celule stem Ph1+. Aceast clon anormal prolifereaz n teritoriile intra- i extramedulare ale hematopoiezei, diferen iindu-se predominant c tre seria granulocitar (cromozomul Ph1+ este prezent n mitozele tuturor granulocitelor, dar i la nivelul monocito-macrofagelor, eritrobla tilor, megacariocitelor cu exceptia limfocitelor T si uneori a limfocitelor B). Rezultatul cre terii masei granulocitare totale este apari ia splenomegaliei i hepatomegaliei ct i eliberarea precoce n sngele periferic a unui procent nsemnat din granulocitele produse n exces ( cu apari ia leucocitozei, bazofiliei, eozinofiliei). In acela i timp are loc o distrugere exagerat de granulocite, cu apari ia hiperuricemiei, hiperhistaminemiei, cre terea lizozimului seric, LDH-ului i transcobalaminei I i III.

Cromozomul Philadelphia

Rolul patogenic al cromozomului Philadelphia (Ph1) nu este nc deplin stabilit n patogenia bolii. -este rezultatul unei transloca ii reciproce, echilibrate ntre bra ul lung al cromozomului 9 i bra ul lung al cromozomului 22, t(9;22)(q34;q11). -La examenul cariotipului se observ un cromozom 22 mai scurt, acesta fiind identificat drept Ph1. Transloca ia intereseaz 2 oncogene celulare: c-abl i c-sis.

Produsul oncogenei c-abl, o protein cu greutatea molecular de 145 kd are activitate tirozinkinazic (transductor de mesaj de pe suprafa a celulei spre nucleu); c-abl este translocat pe bra ul lung al cromozomului 22 pe o zon relativ restrns (5-6 perechi de baze) numit bcr (breakpoint cluster region). Prin fuzionarea bcr-abl rezult o gen hibrid care d na tere unui ARNm de fuziune, responsabil de sinteza unei proteine cu greutatea molecular de 210 kd numit P210-bcr-abl. Aceast protein are activitate tirozinkinazic intens . Gena bcr-abl are i efect antiapoptotic, celulele Ph 1+ sc pnd ntr-o oarecare m sur procesului natural de moarte celular programat . Oncogena c-sis este translocat de pe 22q pe 9q; c-sis codific factorul de cre tere derivat trombocitar, un stimulator al fibroblastului. Clona leucemic Ph1+ prezint un avantaj de cre tere fa de celelalte elemente, celulele Ph1+ prezentnd o aderen sc zut la matricea stromal , scap temporar semnalelor de maturare stnd mai mult timp n faza proliferativ . De asemenea , progenitorii bcr-abl au un oarecare grad de autonomie, nefiind supu i mecanismelor reglatorii normale.

Un aspect controversat n patogenia LGC este rolul hematopoietic al splinei. Exista ipoteze care sustin ca splina este sediul transform rii blastice ini iale n majoritatea cazurilor i c bla tii proveni i din splin colonizeaz ulterior m duva.

Leucemiile cronice

Evolu ia LGC este bifazic : exist o faz cronic , oligosimptomatic , controlabil terapeutic, care dureaz n medie 3-5 ani, i o faz acut (blastic ), n care tabloul clinic i de laborator este asem n tor unei leucemii acute. Trecerea spre faza blastic se poate face brusc sau progresiv, prin intermediul unei etape de tranzi ie = faza accelerat .The clinical course of the disease occurs in three stages Asymptomatic, proliferative stage Ph + cells appear in the bone marrow and the peripheral leukocyte count is normal The symptomatic, chronic stage occurs after about 6.3 years at this stage the peripheral leukocyte count is increased and immature granulocytes appear in the peripheral blood.

Leucemiile cronice

The hyperproliferation is easily controlled with chemotherapy, but the remission is only temporary and patients still have Ph + cells in the bone marrow. Accelerated or acute stage this is also called a blast crisis (>30% blasts in the bone marrow) Cellular proliferation is uncontrollable and resembles AML. The medium survival is 10 weeks

Signs and symptoms

Malaise Fatigue due to anemia Fever Weight loss Sweating Bone aches and fullness in upper abdomen due to expansion of the bone marrow and organomegaly

Leucemiile cronice

Bleeding, petechiae, ecchymoses from abnormal platlets Leukocytosis and anemia; have WBC counts> 100 x 109/L Normal appearing granulocytes at all stages of maturation are seen in the peripheral smear (they are not functionally normal, however); < 10% are blasts and promyelocytes Many have a thrombocytosis with variation in shape; platlet function is frequently abnormal Low to absent leukocyte alkaline phosphatase activity (Low LAP score)

Lab features

CML

CML

abnormal platlet

CML

blast transformation

Leucemiile cronice

Treatment

Median survival from the time of diagnosis used to be ~ 3 years The prognosis is better if the WBC count is lower and the % of blasts is low Chemotherapy with a single agent has been used and ~ 75% in the chronic phase of the disease go into remission. However, Ph + cells remain in the bone marrow Bone marrow transplants during the chronic phase (high dose chemo/radiotherapy followed by infusion of normal, compatible bone marrow) used to be the best therapy A new drug, Gleevec, is now available and it specifically targets the BCR/ABL gene product. The Ph + cells are destroyed, while normal cells are unaffected

Leucemia granulocitar cronic trebuie diferen iat de celelalte entit i ale sindromului mieloproliferativ cronic: policitemia vera, metaplazia mieloid cu mieloscleroz , trombocitemia esen ial .

Policitemia vera

Este o afec iune a celulei stem hematopoietice caracterizat prin proliferarea medular excesiv a tuturor elementelor seriilor medulare, cu predominan a celei eritroide. Boala intereseaz celula stem pluripotent sau precursorii sus-situa i i este datorat probabil unor muta ii la nivelul genei receptorului pentru eritropoietin , cu apari ia unei hipersensibilit i la ac iunea Epo i dezvoltarea coloniilor eritroide endogene n culturi. Consecin a acestor procese este hiperplazia eritroid i cre terea vscozit ii sanguine. Este prezent o sensibilitate crescut i a seriilor granulocitare i trombocitare, cu apari ia leucocitozei i hiperplachetozei. Asocierea hipervscozit ii i a hiperplachetozei cre te riscul accidentelor tromboembolice . Trombocitele prezint frecvent anomalii func ionale responsabile de manifest rile hemoragice. Eritromelalgia este consecin a eliber rii anormale a metaboli ilor acidului arahidonic, care afecteaz endoteliul vaselor mici i favorizeaz agregarea plachetar diseminat . Pruritul este consecin a hiperplaziei mastocitare i a eliber rii de substan e vasoactive (histamin , prostaglandine).

Policitemia vera

Constante biologice modificate: cre terea volumului eritrocitar total; cre terea Ht (60-92%), hemoglobinei(18-24g/dl), num rului de hematii(610 milioane); cre terea vscozit ii sanguine de 5-8 ori normalul; densitate sanguin : 1,075- 1,080; VSH sc zut: 1-2mm/or ; scurtarea duratei de via a eritrocitelor odat cu progresiunea bolii ( consecutiv unui defect intrinsec al hematiilor i sechestr rii lor splenice); indicii eritrocitari eviden iaz normocromie i normocitoz ; valorile Epo plasmatice i urinare sunt sc zute (n concordan cu autonomia relativ a eritropoiezei) , n contrast cu valorile Epo crescute n poliglobuliile secundare; FAL crescut ; alterarea agreg rii plachetare la ADP, adrenalin , colagen; cre terea nivelului F-tromboglobulinei i a factorului 4 plachetar; timp de sngerare prelungit; satura ia cu O2 a sngelui arterial este de obicei normal (>92%); semne ale turnoverului celular crescut: cre terea histaminemiei, lizozimului seric i urinar, LDH seric, vitB12, transcobalaminelor, uricemiei.

Policitemia vera

Examenul sngelui periferic relev eritrocitoz , reticulocitoz , leucocitoz cu devierea la stnga a formulei leucocitare, trombocitoz moderat ; n evolu ia bolii, odat cu instalarea hemtopoiezei medulare ineficiente i a hematopoiezei extramedulare apar: anizocitoz , poikilocitoz cu ovalocitoz , eliptocitoz , hematii tn lacrim t, cre terea procentului de eritrobla ti; Medulograma: m duv hiperplazic , cu predominan a seriei ro ii; fierul medular este redus. Biopsia osteo-medular ; hiperplazie mono, bi sau triliniar ; constant fibroz reticulinic ; Studiul cariotipului relev anomalii cromozomiale: 20q-, 1q+, 8+, 9+, 7-, 5q-;

Metaplazia mieloida cu mieloscleroza (MMM)

Este o alt entitate apar innd sindromului mieloproliferativ cronic caracterizat prin metaplazie mieloid splenic , hepatic i in alte esuturi, fibroz medular , tablou leuco-eritroblastic i dacriocite in sngele periferic. Reprezint o boal clonal a celulei stem hematopoietice in care proliferarea are loc predominant pe seria granulocitar si megacariocitar , iar fibroza medular este reactiv , corelndu-se cu eliberarea din granulele alpha ale megacariocitelor displazice de factori de cre tere ai fibrobla tilor : PDGFF si FTGF. In periferie este prezent pancitopenia sau mai frecvent anemia (datorat hematopoiezei ineficiente, insuficien ei medulare, hemolizei, sechestrarii splenice, cre terii volumului plasmatic). In orice organ sau esut pot apare focare de hematopoiez extramedular (predominant nsa n ficat i splina). Sunt implicate i mecanisme imune care determin o serie de tulbur ri imunologice.

Metaplazia mieloida cu mieloscleroza (MMM)

Examenul sngelui periferic eviden iaz : anemie, leucocitoz moderat sau leucopenie, trombocitoz sau trombocitopenie; anizocitoz , poikilocitoz eritrocitar , hematii in lacrim , eritrobla ti, devierea la stnga a formulei leucocitare, bazofilie, anomalii calitative a neutrofilelor i trombocitelor; Medulograma: punc ie alb datorat fibrozei medulare; Biopsia osteomedular : hiperplazia i displazia seriei granulocitare i megacariocitare, fibroz reticulinic sau colagenic de grade variabile; Modific ri imunologice: test Coombs pozitiv, AAN, anticoagulant lupic, CIC crescute, amiloidoz prin depunere de complexe imune; Semne bioumorale ale turnoverului celular crescut: hiperuricemie, hiperhistaminemie, cre terea LDH,etc.

Trombocitemia esentiala

Este o afec iune clonal a celulei stem, caracterizat prin proliferarea mieloid global , dar predominant pe seria megacariocitar , cu apari ia unei trombocitemii persistente , de obicei peste 1.000.000/mmc. Pot coexista la acela i bolnav manifest ri hemoragice i tromboembolice. Trombozele sunt datorate num rului crescut de trombocite precum i unor modific ri calitative ale acestora (hiperagregabilitate, prin produc ia n exces de TxA2). La nivelul microcircula iei determin fenomene de ischemie i necroz periferic , infarct intestinal i miocardic, fenomene neurologice. Complica iile hemoragice sunt reprezentate de hemoragii mai ales la nivelul mucoaselor, datorate se pare unor anomalii func ionale plachetare (r spuns redus tin vitrot la adrenalin i ADP, sc derea receptorilor la adrenalin i acid arahidonic, anomalii ale ciclooxigenazei i lipooxigenazei) i unor tromboze cu necroz n microcircula ie.

Trombocitemia esentiala

Constante biologice modificate: trombocitoz > 600000/mmc, anizocitoz trombocitar , func ii plachetare alterate; leucocitoz moderat ; anemie moderat , normocrom , normocitar ; anomalii bioumorale: hiperuricemie, hiperhistaminemie, cre terea nivelului bitaminei B12; Medulograma: hiperplazie megacariocitar i granulocitar ; Biopsia osteomedular : hiperplazie megacariocitar granulocitar , fibroz medular . Anomalii citogenetice: 21 q.

i

Leucemiile cronice

Eosinophilic leukemia

Is this a distinct entity or a variant of CML? 30-70% eosinophils with a WBC count > 30 x 109/L and a shift to the left The prognosis is poor with a median survival of < 1 year Is this a distinct entity or a variant of CML?

Basophilic leukemia

Is extremely rare with 40-80% basophils and a left shift

SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC

Leucemia limfocitara cronica (LLC)

Chronic lymphocytic leukemia

This is predominantly a disease of the elderly; > 90% are over 50 and 2/3 are over 60; male:female is 2:1 Is characterized by peripheral and bone marrow lymphocytosis and a survival of a few years to > 10 years This is a B cell abnormality The lymphocytes appear normal, but are immunologically incompetent. However, some functionally normal B cells remain and there is a normal T cell pool

SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC

Leucemia limfocitara cronica (LLC)

Etiology

Genetic factors are important since it runs in families The pace of the disease varies and is dependent on the rate of accumulation of abnormal lymphocytes Median survival is 3-4 years, but 10-15% survive > 10years There is no tendency for blast transformation, but complications of advanced disease result from progressive accumulation of long-lived, poorly functional lymphocytes. Organomegaly and lymphadenopathy Often discovered accidentally Fatigue

Clinical course

Signs and symptoms

SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC

Leucemia limfocitara cronica (LLC)

Near the end

bruising, pallor, fever, and weight loss

Lab features

Absolute lymphocytosis of 10-150 x 109/L Lymphocytes usually appear normal, but they are markedly fragile and smudge cells are seen on the peripheral smear It is not necessary to do a bone marrow biopsy for diagnosis. Anemia occurs late in the disease and may be due to decreased production secondary to marrow infiltration, hypersplenism, or autoimmune hemolytic anemia: the same things may cause neutropenia or thrombocytopenia Hypogammaglobulinemia as the disease progresses

SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC

Leucemia limfocitara cronica (LLC)

Prognosis is related to the extent and distribution of the disease also called the stage:

Stage A lymphocytosis without anemia or thrombocytopenia and < 3 areas of lymphoid involvement (lymph nodes, spleen, liver) Stage B same as A, but > 3 areas of lymphoid involvement Stage C lymphocytosis with anemia, thrombocytopenia, or both

Leucemia limfocitara cronica (LLC)

Treatment

Stage A observe only Stage B with no symptoms same as A Stage B with symptoms - therapeutic intervention to relieve signs and symptoms Stage C - therapeutic intervention to relieve signs and symptoms The goal of therapy is simply to relieve signs and symptoms

Leucemia limfocitara cronica (LLC)

Differential diagnosis

Must distinguish between CLL and prolymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, large, granular lymphocyte leukemia, Sezary s syndrome, and circulating lymphoma cells

Prolymphocytic leukemiaProlymphocyte leukemia This is an aggressive leukemic disorder of mature B or T cells > 55% of the lymphocytes are prolymphocytes which are large with moderate amounts of pale basophilic cytoplasm, mature condensed chromatin, and a single prominent nucleolus

LLC Diagnostic diferential

Hairy cell leukemia

This is mainly a disease of elderly men Patients present with marked splenomegaly, but not lymphadenopathy Patients have fatigue and malaise Pancytopenia The peripheral smear shows atypical mononuclear lymphocytoid cells with hairy projections on their surfaces The bone marrow yields a dry tap because the malignant cells are often surrounded by fibrosis Splenectomy and interferon as well as new chemotherapeutic drugs are successful in promoting long lasting remissions

LLC Diagnostic diferential

Large, granular lymphocyte leukemia

T cell or NK cell in origin Is characterized by a moderate lymphocytosis composed of cells with abundant pale-staining cytoplasm and nuclei with mature, clumped chromatin Anemia is common, but neutropenia is rare Most patients survive > 10 years

Sezary s syndrome

Occurs in patients with cutaneous T cell lymphoma The lymphocytes seen in the peripheral smear have a very large, convoluted nuclear outline and finely distributed chromatin

LIMFOAMELE MALIGNESunt neoplazii solide ale sistemului imunitar caracterizate prin proliferarea uneia sau mai multor celule apar innd sistemului limfatic (n special limfocite sau precursorii nediferen iati ai acestora),care teoretic pot interesa orice organ sau esut, dar afecteaz cu predilec ie organele cu un con inut mare limfocito-histiocitar (ganglionii limfatici, splina, amigdalele, m duva osoas ). Proliferarea malign are caracter monoclonal, unele forme evolund ca tumori solide, altele asem n tor leucemiilor ( difuzeaz rapid n m duva osoas hematogen i sngele periferic).

Boala Hodgkin

Reprezint o proliferarea malign a sistemului limfohistiocitar ( asociind prolifer rii celulelor maligne i o reac ie inflamatorie granulomatoas ) caracterizat histologic prin prezen a de celule Reed-Sternberg, iar clinic prin interesarea primar a organelor limfoide, cu visceralizare ulterioar , asociat sau nu cu manifest ri generale (febr , transpira ii, sc dere ponderal ).

Boala Hodgkin

Etiopatogenia bolii este necunoscut , putnd fi lua i n considerare factori virali, genetici sau modific ri ale statusului imun. Se discut de o posibil stimulare antigenic permanent indus de infec ia cu virusul Epstein Barr (demonstrat de existen a unui risc crescut de a face boala dup mononucleoz infec ioas , ca i de un titru crescut al anticorpilor anti-EBV i detectarea genomului viral n celulele Reed-Sternberg). Implicarea factorului genetic este argumentat de frecven a ridicat a antigenelor HLA A1, B5, B8 ca i de inciden a familial crescut . Modific rile profilului imun sunt relevate de asocierea frecvent a bolii Hodgkin cu sindromul Chediak-Higashi la copii, cu sindromul ataxie-teleangiectazie i posttransplant renal, LES, AHAI, SIDA ca i de modific rile imunologice care apar n cadrul bolii.

Boala Hodgkin

Modific rile histologice (care permit i clasificarea histologic n cele patru forme : cu predominan limfocitar , cu scleroz nodular , cu celularitate mixt i cu deple ie limfocitar ) ce apar n cadrul bolii sunt rezultatul interac iunii dintre transformarea malign a unor celule B, T sau monocitare i reac ia inflamatorie a celulelor ganglionare fa de aceste celule transformate malign. Celulele maligne sunt reprezentate de celulele gigante ReedSternberg i de celulele Hodgkin. Celulele Reed-Sternberg exprim antigene prezente pe limfocitele umane activate, comune pentru toate cele 4 tipuri histologice: CD30 (Ki-1), CD25 (receptor pentru IL2), HLA-DR i CD71 (receptor pentru transferin ) i antigene specifice . La nivelul celulelor maligne au fost puse n eviden molecule implicate n cre terea i activarea celular ca i sinteza de citokine implicate n reac ia inflamatorie din cadrul bolii: IFN-K, IL1E, IL2, IL6, TNF (implicate n r spunsul inflamator i stimularea fibroblastelor), IL5 ( implicat n cre terea i diferen ierea eozinofilelor), TGF-F (suprim proliferarea celulelor T i B cu apari ia imunodeficien ei clinice). La nivelul celulei ReedSternberg se sintetizeaz i prostaglandine implicate n imunitatea celular .

Boala Hodgkin

Din punct de vedere fiziopatologic, proliferarea malign este responsabil de hipertrofia organelor limfoide, iar asocierea reac iei inflamatorii i existen a deficitului imun sunt r spunz toare de fenomenele generale din cadrul bolii. Debutul este n general ganglionar, de obicei unifocal, generalizarea bolii f cnduse prin diseminare limfatica si sanguina. Cre terea de volum a grupelor ganglionare periferice i profunde (mediastinale, abdominale) determin fenomene de compresiune pe organele din vecin tate. Afectarea visceral determin insuficien e parenchimatoase: interesarea pulmonar difuz determin insuficien respiratorie, determinarea hepatic -insuficien hepatic , afectarea renal -insuficien renal , iar invadarea m duvei osoase hematogene-pancitopenie. Interesarea splenic determin fenomene de hipersplenism i apari ia de citopenii sanguine. Asocierea la procesul tumoral, inflamator i a modific rii statusului imun este responsabil de manifest rile generale de boal : febr , transpira ii profuze, sc dere ponderal , prurit. Inflama ia reactiv se nso e te de leucocitoz uneori cu caracter leucemoid, i de hiperfibrinogenemie.

Boala Hodgkin

Anomaliile imunologice sunt reprezentate de : - limfocitopenie paralel cu stadiul evolutiv; scad mai ales limfocitele T helper, iar n stadiile avansate i limfocitele B; -deficitul imun celular apare n toate stadiile de boal , la producerea lui fiind asociate mai multe mecanisme: existen a unui subset de limfocite T anormale, supresie mediat prin prostaglandina E2, cre terea sensibilit ii limfocitelor T la ac iunea supresoare a monocitelor, sensibilitate crescut la ac iunea limfocitelor T supresoare, defect intrinsec al limfocitului T, sc derea produc iei de IL2, secre ie de TGF-F de c tre celulele Reed-Sternberg. Afectarea imunit ii celulare este eviden iat prin anergia dup IDR la tuberculin , dinitroclorbenzen, candida; de ntrzierea respingerii homogrefei, de r spunsuri alterate la mitogeni i de reducerea form rii de colonii T n culturi. - imunitatea umoral este modificat numai n stadiile avansate de boal ; nivelul imunoglobulinelor serice este normal. Sinteza in vitro dup stimulare cu mitogeni este alterat . Pot apare anticorpi antilimfocitari, anemie hemolitic sau trombocitopenie autoimun . - la nivelul sistemului monocito-macrofagic se eviden iaz cre terea numeric a monocitelor periferice i perturbarea secre iei de IL2, PGE2 i radicali liberi de oxigen.

Limfoamele maligne nonHodgkiniene (LMNH)

Sunt un grup heterogen de tumori monoclonale ale celulelor sistemului imunitar (limfocite, histiocite). Etiopatogenia nu este cunoscut , existnd factori predispozan i genetici, imunologici i de mediu. * Implicarea factorilor genetici este argumentat de : - inciden a familial crescut ; - inciden crescut n st rile imunodeficitare primare ( sindromul ataxie-teleangiectazie, sindrom Wiscott-Aldrich, imunodeficien a legat de cromozomul X) n care o infec ie cu virusul Epstein-Barr determin frecvent apari ia LMNH prin intermediul produselor specifice a genelor virale: proteina nuclear EBNA2 activeaz markerul CD23 (marker de activare a limfocitului B), care induce proliferarea limfocitelor B n conlucrare cu proteina de membran LMP ( determin perturb ri legate de activarea limfocitului B ) * St rile de imunodeficien dobndit (SIDA) ca i procesele imunoreactive de lung durat (colagenoze, alte afec iuni autoimune) se pot nso i de apari ia LMNH. * Infec iile virale au , de asemenea, un rol n apari ia bolii. In afara virusului Epstein-Barr, virusul HTLV1 (human T leukemia/lymphoma Virus-1) este implicat n apari ia LMNH . * Radia iile sunt implicate n etiologia bolii, observndu-se o inciden crescut a LMNH postradioterapie. * Unele substan e chimice (ierbicide, solven i) i medicamente ( fenitoinul) sunt implicate n apari ia bolii.

Limfoamele maligne nonHodgkiniene (LMNH)

Din punct de vedere fiziopatologic, hipertrofia organelor limfatice i determin rile viscerale se nso esc de tulbur ri func ionale ale organelor respective sau a celor din vecin tate. Afectarea inelului limfatic Waldeyer determin tulbur ri de degluti ie, disfonie, surditate; localizarea digestiv determin simptomatologie gastric sau intestinal . Invadarea medular se nso e te de citopenii periferice, uneori severe, cu apari ia anemiei, sindroamelor infec ioase prin granulocitopenie sau purpurei trombocitopenice . Diseminarea la nivelul SNC determin fenomene de compresie nervoas sau irita ie meningeal . Transformarea malign intereseaz limfocitele n 95% din cazuri (n special de tip B, mai rar de tip T) i histiocitele n 5% din cazuri. Proliferarea este monoclonal , celulele care prolifereaz avnd acela i fenotip. Proliferarea tumoral a celulelor limfoide se nso e te de anomalii imunologice: hipogamaglobulinemie (legat de func ia deficitar a limfocitelor B dar i de perturbarea activit ii limfocitelor T helper; favorizeaz instalarea infec iilor, n special n condi iile existen ei unei granulocitopenii indus de tratamentul specific), cre teri policlonale de imunoglobuline, apari ia de componente monoclonale (asociate cu sindrom de hipervscozitate, sindrom nefrotic i sindrom hemoragipar, prin interferen a cu factorii coagul rii). Se pot nso i,de asemenea,de AHAI sau apari ia de crioglobuline.

DISCRAZII PLASMOCITARE MIELOMUL MULTIPLU

Este o afec iune produs de proliferarea malign a plasmocitelor care invadeaz m duva osoas , genernd insuficien medular , tulbur ri ale metabolismului imunoglobulinelor ( hiperproduc ie de proteine monoclonaleimunoglobuline ntregi sau lan uri u oare), leziuni osteolitice i frecvent insuficien renal . Etiopatogenia bolii este necunoscut , existnd o serie de factori favorizan i pentru apari ia ei: genetici, expunerea la radia ii, stimularea antigenic continu din unele afec iuni ( poliartrit reumatoid , , colecistit , osteomielit , microsferocitoza ereditar ), expunerea la substan e chimice (pesticide, coloran i, azbest, produ i de petrol, monoxid de carbon).

MIELOMUL MULTIPLU

Sub ac iunea factorilor de risc o clon de limfocite B este stimulat s prolifereze i s se expansioneze (expansiune controlat pn la un moment dat- caracteristic gamapatiilor monoclonale benigne). In condi iile existen ei unor anomalii cromozomiale i sub ac iunea unui stimul oncogen, sunt activate oncogene celulare (c-myc, H-ras) avnd ca rezultat sinteza unei proteine anormale care ac ioneaz ca factor de cre tere, determinnd expansiunea necontrolat i o diferen iere anormal a clonei plasmocitare. Viteza mic de proliferare a celulelor tumorale medulare sugereaz c originea acestor celule ar fi de fapt la nivelul unui compartiment de celule premielomatoase, clonogene n sngele circulant care au capacitatea de a se diferen ia terminal la nivelul m duvei osoase hematogene unde ntlnesc un micromediu propice. Un rol important n patogenia mielomului multiplu revine citokinelor produse de c tre celulele stromale medulare, n special IL6 (care este un factor normal pentru proliferarea i diferen ierea plasmobla tilor) a c rei produc ie medular este crescut la bolnavii cu mielom multiplu (nivelul plasmatic ridicat al IL6 este corelat cu cre terea propor ional a proteinei C reactive, avnd valoare prognostic ). Sinergic cu IL6 ac ioneaz i al i factori de cre tere hematopoietici (GM-CSF, G-CSF, IL3, IL5). Celula mielomatoas ns i se pare c sintetizeaz IL1F, TNFF i dup unii autori, chiar IL6.

MIELOMUL MULTIPLU

Consecin ele fiziopatologice i tabloul clinic al mielomului multiplu sunt rezulatul a 2 fenomene: proliferarea plasmocitar i secre ia de imunoglobuline monoclonale. Proliferarea medular plasmocitar are ca rezultat apari ia tumorilor cu plasmocite, a leziunilor osteolitice (un rol important revenind IL6, IL1F, M-CSF, substan e care activeaz osteoclastul) cu apari ia hipercalcemiei, nlocuirea elementelor mieloide normale cu instalarea insuficien ei medulare i apari ia citopeniilor periferice (pe primul loc fiind anemia, IL6 inhib seria eritrocitar , dar stimuleaz megacariopoieza, trombocitopenia fiind rar ). Mecanismul apari iei anemiei n mielomul multiplu este mixt : sc derea produc iei, hemodilu ie, hemoliz , insuficien renal .

MIELOMUL MULTIPLU

Consecin ele hiperproduc iei de proteine monoclonale sunt legate pe de o parte de sc derea imunoglobulinelor normale cu apari ia hipogamaglobulinemiei policlonale i cre terea riscului la infec ii, iar pe de alt parte de modific rile determinate de caracteristicile imunoglobulinelor mielomatoase: -cre terea volumului plasmatic, cu pseudoanemie, hiponatremie i precipitarea unei insuficien e cardiace prin hipervolemie; - instalarea sindromului de hipervscozitate (n special n formele de mielom tip IgG3 i IgA) generat de hiperproteinemie, capacitatea imunoglobulinelor anormale de a agrega ntre ele formnd macromolecule i interac iunea protein -hematii, cu apari ia fi icurilor de hematii. Consecin ele clinice ale sindromului de hipervscozitate constau n apari ia manifest rilor neurologice, oftalmologice, cardiace; - existen a unei pelicule de protein M la suprafa a celulelor, determin interac iuni protein -celule care perturb func iile acestora. Pe lng apari ia hematiilor n fi icuri i cre terea VSH-ului, apar alter ri ale func iilor leucocitare (chimiotaxie, fagocitoz ) i plachetare (adezivitate, agregare, eliberarea factorilor de cre tere plachetari); proteinele M interac ioneaz i cu factorii plasmatici ai coagul rii (I, II, V, VII, VIII, X), sc zndu-le activitatea, cu posibilitatea apari iei sindromului hemoragipar; - eliminarea prin urin de lan uri u oare (P) determin alterarea epiteliului tubular renal direct sau indirect prin eliberarea de enzime lizozomale , cu apari ia acidozei renale, alterarea capacit ii de concentrare a rinichiului i apari ia diabetului glico-fosfo-aminoaciduric (sindromul Toni-Debre-Fanconi al adultului). Mecanismul apari iei suferin ei renale este complex, la el contribuind pe lng fenomenele descrise i infec iile urinare, hipercalcemia, hiperuricemia, hipervscozitatea, amiloidoza, infiltra ia renal cu plasmocite. - unele proteine monoclonale sunt crioprecipitabile, fiind responsabile de apari ia sindromului Raynaud sau a urticariei la frig; - depunerea de amiloid este frecvent n mielomul IgD, caracteristic fiind sindromul de tunel carpian.

MIELOMUL MULTIPLU

Constante biologice modificate: anemie moderat , normocrom , normocitar ; prezen a hematiilor n fi icuri; VSH crescut; num r de leucocite normal sau sc zut; uneori limfocitoz relativ ; rareori pe frotiu apar plasmocite ( plasmocitoza periferic peste 20% define te leucemia cu plasmocite); num r de trombocite normal sau sc zut; cre terea nivelului PCR propor ional cu nivelul IL6; Medulograma relev m duv hipercelular , cu plasmocitoz variabil ntre 10-90%. Plasmocitul mielomatos este o celul mare, cu diametru de 15-30Qm, rotund sau ovalar , cu nucleul sferoidal situat excentric (uneori celula este mai voluminoas , cu nuclei sau nucleoli multipli); cromatina nuclear nu prezint dispozi ia caracteristic tn spi de roat t a plasmocitului normal; frecvent apare un halou clar perinuclear. Citoplasma este bazofil (n mielomul tip IgA apar plasmocitetn flac r t colorate n roz; la nivelul citoplasmei se pot observa corpusculii Russel sub forma unor sferule hialine, vacuole multiple (ce dau un aspect muriform celulei - celulele Mott) sau incluzii azurofile (cristale proteice) asem n toare corpilor Auer din leucemia acut mieloblastic . Biopsia osteomedular eviden iaz infiltrate nodulare plasmocitice sau plasmoblastice sau placarde de plasmocite. Electroforeza i imunelectroforeza eviden iaz hiperproteinemie (n medie 9g/dl), mobilitate electroforetic n zona K-F; n 90% din cazuri proteina M este o imunoglobulin ntreag , n restul cazurilor fiind prezente doar lan uri u oare; Eviden ierea proteinuriei Bence-Jones (lan uri u oare libere k sau P) se face prin termoprecipitare ( precipit prin nc lzire la 600C i se redizolv la fierbere), sau mai corect prin utilizarea electroforezei, imunelectroforezei sau imunodifuziei radiale;

MIELOMUL MULTIPLU

Studiul citogenetic eviden iaz : hipoploidie (asociat frecvent cu prezen a lan urilor u oare i rezisten primar la citostatice); anomalie 6q- (corelat cu leziunile osteolitice); anomalie 7q- (corelat cu rezisten a primar la tratament); t(8;14)-(mai fecvent n mielomul tip IgA); Examenul radiologic sau scintigrafic relev leziuni osteolitice n 70% din cazuri la nivelul calotei craniene, coastelor, sternului, claviculelor, omopla ilor, vertebrelor, oaselor bazinului, epifizelor proximale ale femurului i humerusului (dimensiunile leziunilor variaz de la c iva mm la c iva cm, marginile sunt bine delimitate, f r osteogenez marginal ); n 20% din cazuri apare osteoporoza, iar n 1% din cazuri osteoscleroza (p tat sau difuz ). Plasmocitomul solitar osos ( leziune osoas voluminoas polilobat ) este rar. Examene bioumorale: hiperuricemie; hipercalcemie; hiperfosfatemie moderat ; cre terea F2-microglobulinei corelat cu volumul tumoral; cre terea LDH seric n special n formele cu interesare medular ; alterarea testelor de coagulare; fosfataza alcalin seric : normal sau u or crescut .

MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM (MW)

Este o afec iune malign caracterizat prin proliferarea monoclonal de elemente limfocitare i limfoplasmocitare secretoare de imunoglobulin M. Etiopatogenie: cauza bolii nu se cunoa te, n apari ia ei fiind se pare implica i factori genetici (prezen a unor anomalii cromozomiale, inciden familial uneori mai crescut dect la restul popula iei), chimici (expunere la azbest), stimularea antigenic prelungit dintr-o serie de afec iuni ( colecistita cronic , osteomielita, boala Gaucher, poliartrita reumatoid , microsferocitoza ereditar ).

MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM (MW)

Sub ac iunea factorilor etiologici se produce o proliferare monoclonal de limfocite B secretoare de IgM, care va avea consecin e fiziopatologice prin 2 fenomene importante: localizarea procesului tumoral i efectele specifice determinate de macroglobulin . Celulele tumorale invadeaz treptat m duva osoas hematogen , organele limfoide i alte esuturi i organe , ducnd n timp la instalarea insuficien ei medulare i apari ia pancitopeniei n periferie (anemie hiporegenerativ , granulocitopenie cu cre terea riscului de infec ie, trombocitopenie cu tendin la hemoragii). Mecanismul de apari ie al anemiei este mixt: pe lng sc derea produc iei eritrocitare consecutiv infiltra iei limfoplasmocitare se asociaz hemodilu ia, hemoliza imun i hemoragiile. Pasajul permanent de celule maligne n sngele circulant (deoarece acestea i p streaz capacitatea de mobilizare i recircula ie) determin diseminarea procesului patologic n diferite teritorii: organe limfoide, ficat, rinichi, pl mni, tub digestiv, sistem nervos, cu apari ia adenopatiilor, hepatoslenomegaliei i a suferin elor de organ. Proliferarea clonei maligne se nso e te de dislocarea elementelor limfoide normale, sc derea limfocitelor func ionale, deprimarea sintezei Ig normale i a produc iei de anticorpi (mpreun cu granulocitopenia determin un deficit de ap rare i cre terea riscului de apari ie al infec iilor). Clona malign sintetizeaz i secret cantit i crescute de IgM omogen care se acumuleaz n sistemul circulator determinnd hiperproteinemie, hipervscozitate, hipervolemie, ncetinirea vitezei de circula ie a sngelui la nivelul vaselor mici, cre terea VSH-ului. Elemetele figurate sunt acoperite de paraprotein , ap rnd tendin a de dispunere n fi icuri a hematilor, alterarea capacit ii de migrare i fagocitoz a granulocitelor neutrofile, perturbarea adeziunii, agreg rii plachetare i a eliber rii de F3plachetar, cu tendin la hemoragii.

MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM (MW)

O serie de propriet i fizice intrinseci ale paraproteinei (vscozitatea intrinsec , capacitatea de precipitare sau de gela ie la rece, interac iunea cu alte proteine plasmatice) sunt responsabile de apari ia unor manifest ri ale bolii. Sindromul de hipervscozitate este cel mai frecvent n MW, fiind atribuit cre terii vscozit ii plasmei (determinat de prezen a pentamerilor de IgM, cu greutate molecular mare i configura ie spa ial particular ), hipervolemiei , stazei n microcircula ie (prin fenomen de sludge), distensiei capilare i tulbur rilor de hemostaz . Determin apari ia manifest rilor cerebrale, retiniene, hipervolemie, sindrom hemoragipar. Tulbur rile hemostazei sunt rezultatul trombocitopeniei, anomaliilor func ionale trombocitare, afect rii vaselor mici i interac iunii IgM cu factorii plasmatici ai coagul rii (II, V, VII, VIII, X, XI).

MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM (MW)

Suferin a renal const n principal n prezen a leziunilor glomerulare (afectarea tubular fiind mai rar ) determinate de depunerile de IgM pe fa a endotelial a membranei bazale glomerulare care pot oblitera capilarele glomerulare; poate exista i infiltrat limfoplasmocitar la nivel renal. Afectarea renal este mai sever n MW asociat cu crioglobulinemie, la nivelul segmentului terminal glomerular fiind ndeplinite condi ii adecvate pentru precipitare (circula ie ncetinit i o sc dere relativ a temperaturii sngelui). Insuficien a renal este mai rar dect n mielomul multiplu, fiind determinat de depunerile glomerulare ocluzive de macroglobulin , nfiltra ia intersti ial cu celule maligne, hiperuricemie, infec ii urinare, proteinurie Bence-Jones sau amiloidoz . Deshidratarea reprezint un factor favorizant pentru decompensarea func ional renal . Tulbur rile neurologice sunt rezultatul interac iunii IgM monoclonale cu glicoproteina asociat mielinei, amiloidozei i hipervscozit ii . Paraproteina pote avea activitate de autoanticorp sau IgMk poate ac iona ca aglutinin la rece cu specificitate anti-I, cu apari ia AHAI.