lapsus dmnd

Author: ardillaoktaviana

Post on 02-Jun-2018

254 views

Category:

Documents


2 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    1/17

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    2/17

    dibandingkan dengan orang barat. )al ini disebabkan karena penderita diabetes melitus tipe 2 orang 6sia

    terjadi pada umur yang relatif lebih muda sehingga berkesempatan mengalami nefropati diabetikum lebih

    besar. /i 7hailand prevalensi nefropati diabetik dilaporkan sebesar 28 4 di +ilipina sebesar 2! 9 sedang

    di )ongkong 13 1 . /i ndonesia terdapat angka yang bervariasi dari 2 ! sampai 38 3 . 1 2 3 4

    )ipertensi merupakan suatu tanda telah adanya komplikasi makrovaskuler dan mikrovaskuler pada

    diabetes. )ipertensi dan diabetes biasanya ada keterkaitan patofisiologi yang mendasari yaitu adanya

    resistensi insulin. asien-pasien diabetes tipe 2 sering mempunyai tekanan darah lebih tinggi atau sama

    dengan 15!%8! mm)g. :eberapa penelitian klinik menunjukkan hubungan erat tekanan darah dengan

    kejadian serta mortalitas kardiovaskuler progresifitas nefropati dan retinopati. asien diabetes hipertensi

    *;) dan nefropati diabetikum mempunyai resiko tinggi terhadap morbiditas dan mortalitas atau

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    3/17

    0ogensen membagi 5 tahapan nefropati diabetikum yaitu = (

    a. 7ahap 1

    7erjadi hipertrofi dan hiperfiltrasi ginjal pada saat diagnosis ditegakkan. *aju filtrasi glomerolus

    dan laju ekskresi albumin dalam urin meningkat.

    b. 7ahap 2

    e&ara klinis belum tampak kelainan yang berarti laju filtrasi glomerolus tetap meningkat ekskresi

    albumin dalam urin normal ">3! mg%24 jam# dan tekanan darah normal. 7erdapat perubahan

    histologis a'al berupa penebalan membrana basalis yang tidak spesifik. 7erdapat pula peningkatan

    mesangium fraksional.

    &. 7ahap 3

    ada tahap ini ditemukan mikroalbuminuria. *aju filtrasi glomerulus meningkat atau dapat

    menurun sampai derajat normal. *aju ekskresi albumin dalam urin adalah 3!-3!! mg%24 jam.

    7ekanan darah mulai meningkat. e&ara histologis didapatkan peningkatan ketebalan membrana basalis dan volume mesangium fraksional dalam glomerulus.

    d. 7ahap 4

    0erupakan tahap nefropati yang sudah lanjut. erubahan histologis lebih jelas juga timbul

    hipertensi pada sebagian besar pasien. indroma nefrotik sering ditemukan pada tahap ini. *aju

    filtrasi glomerulus menurun sekitar 1! ml%menit%tahun dan ke&epatan penurunan ini berhubungan

    dengan tingginya tekanan darah.

    e. 7ahap 5

    0erupakan End Stage Renal Disease " /# dialisis biasanya dimulai ketika *+,nya sudah turun

    sampai 15ml%menit.

    Tabe! 2. . /erajat Nefropati /iabetikum berdasarkan Cutoff Values dari 6lbumin ?rine untuk /iagnosis dan

    Karakteristik Klinis yang ?tama 2

    Dera"a# Cutoff values A!b$min$ria Kara%#eris#i% %!ini%

    mikroalbuminuria

    2!-188 @g%menit No&turnal

    eningkatan tekanan darah

    3!-288 mg%24 jameningkatan trigliserida kolesterol total

    */* dan asam lemak jenuh

    3!-288 mg%*

    eningkatan jumlah komponen sindrom

    metabolik

    /isfungsi endotel

    :erhubungan dengan retinopati

    diabetik amputasi dan penyakit

    kardiovaskuler

    eningkatan mortalitas kardiovaskuler

    *+, stabil$ 2!! @g%menit )ipertensi

    $ 3!! mg%24 jam eningkatan trigliserida kolesterol total

    2

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    4/17

    makroalbuminuria dan */*

    $ 3!! mg%*

    6simptomatik

    skemik miokardial

    enurunan *+, progresif

    B. E&i'emi(!()i

    nsidens kumulatif mikroalbuminuria pada pasien /0 tipe 1 adalah 12.( berdasarkan

    uropean /iabetes " ? / 6:# Prospective Complications Study Group selama lebih dari A 3 tahun

    dan hampir 33 pada follow-up selama 19 tahun pada penelitian di /enmark. ada pasien dengan /0

    tipe 2 insidens mikroalbuminuria adalah 2 per tahun dan prevalensi selama 1! tahun setelah diagnosis

    adalah 25 di ?nited Kingdom Prospective Diabetes Study "?K / #. roteinuria terjadi pada 15-4!

    dari pasien dengan /0 tipe 1 dengan pun&ak insidens sekitar 15-2! tahun dari pasien diabetes. ada

    pasien dengan /0 tipe 2 prevalensi sangat berubah-ubah berkisar antara 5 sampai 2! . 2 3 5

    Nefropati diabetikum lebih umum di antara orang 6frika-6merika 6sia dan 6merika aslidaripada orang Kaukasia. /i antara pasien yang memulai renal replacement therapy pada tahun 2!!1-

    2!11 insidens nefropati diabetikum dua kali lipat dari tahun 1881-2!!1. ata-rata peningkatan menjadi

    semakin menurun mungkin karena pemakaian pada praktek klinis berma&am-ma&am langkah yang

    berperan pada diagnosis a'al dan pen&egahan nefropati diabetikum yang dengan &ara demikian

    menurunkan perkembangan penyakit ginjal yang terjadi. :agaimanapun pelaksanaan langkah-langkah

    ini jauh di ba'ah tujuan yang diharapkan. 2

    enelitian di nggris membuktikan bah'a pada orang 6sia jumlah penderita nefropati diabetikum

    lebih tinggi dibandingkan dengan orang barat. )al ini disebabkan karena penderita diabetes melitus tipe

    2 orang 6sia terjadi pada umur yang relatif lebih muda sehingga berkesempatan mengalami nefropati

    diabetik lebih besar. /i 7hailand prevalensi nefropati diabetikum dilaporkan sebesar 28 4 di +ilipina

    sebesar 2! 9 sedang di )ongkong 13 1 . /i ndonesia terdapat angka yang bervariasi dari 2 !

    sampai 38 3 . 1 2 3 4

    *. E#i(!()i

    7idak semua pasien /0 tipe 1 dan tipe 2 berakhir dengan nefropati diabetikum. /ari studi

    perjalanan penyakit alamiah ditemukan beberapa faktor risiko antara lain= 1 2 5 (

    1. Kepekaan " susceptibility # genetik

    a. )*6 " human leu osit antigen #

    :eberapa penelitian menemukan hubungan faktor genetika tipe antigen )*6 dengan kejadiannefropati diabetikum. Kelompok penderita diabetes dengan nefropati lebih sering mempunyai

    6g tipe )*6-: 8.A 11 12

    b. ,lukose trasporter ",*?7#

    etiap penderita /0 yang mempunyai ,*?7 1-5 mempunyai potensi untuk mendapat

    nefropati diabetikum. 15

    2. )ipertensi

    )ipertensi atau tekanan darah yang tinggi merupakan komplikasi dari penyakit diabetes

    mellitus yang diper&aya paling banyak menyebabkan se&ara langsung terjadinya nefropati

    diabetikum. )ipertensi yang tak terkontrol dapat meningkatkan progresifitas untuk men&apai fase

    nefropati diabetikum yang lebih tinggi " /#.

    3

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    5/17

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    6/17

    patogenik dalam laju kerusakan ginjal. enelitian :renner dkk pada he'an menunjukkan bah'a pada

    saat jumlah nefron mengalami pengurangan yang berkelanjutan filtrasi glomerulus dari nefron yang

    masih sehat akan meningkat sebagai bentuk kompensasi. )iperfiltrasi yang terjadi pada sisa nefron yang

    sehat lambat laun akan menyebabkan sklerosis dari nefron tersebut. 5 ( A

    0ekanisme terjadinya peningkatan laju filtrasi glomerulus pada nefropati diabetikum masih

    belum jelas tetapi kemungkinan disebabkan oleh dilatasi arteriol aferen oleh efek yang tergantung

    glukosa yang diperantarai hormon vasoaktif ,+-1 nitrit oksida prostaglandin dan glukagon. fek

    langsung dari hiperglikemia adalah rangsangan hipertrofi sel sintesis matriks ekstraseluler serta

    produksi 7,+-D yang diperantarai oleh aktivasi protein kinase-< yang termasuk dalam serine-threonin

    kinase yang memiliki fungsi pada vaskular seperti kontraktilitas aliran darah proliferasi sel dan

    permeabilitas kapiler. 5 9 1!

    )iperglikemia kronik dapat menyebabkan terjadinya glikasi nonenBimatik asam amino dan

    protein. ada a'alnya glukosa akan mengikat residu asam amino se&ara non-enBimatik menjadi basa

    &hiff glikasi lalu terjadi penyusunan ulang untuk men&apai bentuk yang lebih stabil tetapi masihreversibel dan disebut sebagai produk amadori. Eika proses ini berlanjut terus akan terbentuk !dvanced

    Glycation End Product "6, s# yang ireversibel. 6, s diperkirakan menjadi perantara bagi beberapa

    kegiatan seluler seperti ekspresi adesi molekul yang berperan dalam penarikan sel-sel mononuklear juga

    pada terjadinya hipertrofi sel sintesa matriks ekstraseluler serta inhibisi sintesis nitrit oksida. roses ini

    akan terus berlanjut sampai terjadi ekspansi mesangium dan pembentukan nodul serta fibrosis

    tubulointerstisialis. 5 ( A 9 1!

    Gambar. 2.2. 0ediator inflamasi pada nefropati diabetikum 1!

    )ipertensi yang timbul bersama dengan bertambahnya kerusakan ginjal juga akan mendorong

    sklerosis pada ginjal pasien diabetes. /iperkirakan bah'a hipertensi pada diabetes terutama disebabkan

    oleh spasme arteriol eferen intrarenal atau intraglomerulus. 1 2 12

    5

    Inf!amma#(r+ m(!e,$!es in 'iabe#i, ne&-r(&a#-+

    *-em(%ines an' #-eir re,e(rs

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    7/17

    Gambar 2. . atofisiologi proteinuria 15

    ada tahap a'al nefropati diabetikum ditandai dengan albuminuria hipertrofi glomerulus dan

    nefromegali. Kemudian diikuti dengan pembesaran mesangial glomerulos&lerosis dan peningkatan

    kreatinin serum pada fase akhir. 1! elanjutnya terjadi over e"pression gen human 6, di

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    8/17

    Gambar. 2./. nfiltrasi leukosit pada nefropati diabetikum 1!

    -sele&tin

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    9/17

    Gambar. 2.0. engaruh sitokin pada nefropati diabetikum 1!

    9

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    10/17

    Gambar 2.1. atofisiologi nefropati diabetikum A

    E. Pa#(!()i

    /iabetes menyebabkan perubahan yang unik pada struktur ginjal. ,lomerulosklerosis klasik

    di&irikan sebagai penebalan membrana basalis sklerosis mesangial yang difus hialinosis

    mikroaneurisma dan arteriosklerosis hialin. erubahan tubular dan interstitial juga terjadi. /aerah

    ekspansi mesangial yang ekstrim dinamakan nodul Kimmelstiel-Jilson atau ekspansi mesangial nodular

    yang diobservasi pada 4!-5! pasien yang terdapat proteinuria. asien /0 tipe 2 dengan

    mikroalbuminuria dan makroalbuminuria memiliki lebih banyak struktur heterogenitas daripada pasiendengan /0 tipe 1. 2

    e&ara histologis gambaran utama yang tampak adalah penebalan membrana basalis ekspansi

    mesangium yang kemudian menimbulkan glomerulosklerosis noduler atau difus hialinosis arteriolar

    aferen dan eferen serta fibrosis tubulo-interstisial. 2 (

    F. Gambaran K!inis

    rogresifitas kelainan ginjal pada diabetes militus tipe " //0# dapat dibedakan dalam 5 tahap= 2 3 5 (

    1. tadium " #yperfiltration-#ypertropy Stage #

    e&ara klinik pada tahap ini akan dijumpai=

    8

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    11/17

    a. )iperfiltrasi= meningkatnya laju filtrasi glomerulus men&apai 2!-5! diatas normal menurut

    usia.

    b. )ipertrofi ginjal yang dapat dilihat melaui foto rontgen.

    &. ,lukosuria disertai poliuria.

    d. 0ikroalbuminuria lebih dari 2! dan kurang dari 2!! g%menit.

    2. tadium "Silent Stage #

    /itandai dengan=

    a. 0ikroalbuminuria normal atau mendekati normal ">2! g%menit#.

    a. ebagian penderita menunjukan penurunan laju filtrasi glomerulus ke normal.

    b. 6'al kerusakan struktur ginjal.

    3. tadium " $ncipient %ephropathy Stage #

    tadium ini ditandai dengan=

    a. 6'alnya dijumpai hiperfiltrasi yang menetap yang selanjutnya mulai menurun

    b. 0ikroalbuminuria 2! sampai 2!! g%menit yang setara dengan eksresi protein 3!-3!! mg%24 jam.

    &. 6'al )ipertensi.

    4. tadium ; " &vert %ephropathy Stage #

    tadium ini ditandai dengan=

    a. roteinuria menetap "$! 5 gr%24 jam#.

    b. )ipertensi.

    &. enurunan laju filtrasi glomerulus.

    5. tadium ; " End Stage Renal 'ailure #

    a. ada stadium ini laju filtrasi glomerulus sudah mendekati nol dan dijumpai fibrosis ginjal.

    b. ata-rata dibutuhkan 'aktu 15-1A tahun untuk sampai pada stadium ; dan 5-A tahun

    kemudian akan sampai stadium ;.

    6da perbedaan gambaran klinik dan patofisiologi nefropati diabetikum antara diabetes mellitus tipe

    1 " //0# dan tipe 2 "N //0#. 0ikroalbuminuria sering dijumpai pada N //0 saat diagnosis

    ditegakkan dan keadaan ini seringkali reversibel dengan perbaikan status metaboliknya. 6danya

    mikroalbuminuria pada diabetes mellitus tipe 2 merupakan prognosis yang buruk. 11 13

    G. Dia)n(sis

    :erdasarkan visibilitas diagnosis manifestasi klinik dan prognosis maka telah dibuat kriteria

    diagnosis klasifikasi Nefropati /iabetikum tahun 1893 yang praktis dan sederhana. /iagnosis Nefropati

    /iabetikum dapat dibuat apabila dipenuhi persyaratan seperti di ba'ah ini= 2 (

    1. /iabetes mellitus

    2. etinopati /iabetikum

    3. roteinuria yang presisten selama 2I pemeriksaan interval 2 minggu tanpa penyebab proteinuria

    yang lain atau proteinuria 1I pemeriksaan plus kadar kreatinin serum $2 5 mg%dl.

    /ata yang didapatkan pada pasien antara lain pada=

    1. 6namnesis

    1!

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    12/17

    /ari anamnesis kita dapatkan gejala-gejala khas maupun keluhan tidak khas dari gejala penyakit

    diabetes. Keluhan khas berupa poliuri polidipsi polifagi penurunan berat badan yang terus

    menerus. Keluhan tidak khas berupa= sering kesemutan pandangan kabur luka sukar sembuh

    gatal-gatal pada kulit ginekomastia impotens. 5 (

    2. emeriksaan fisik

    ada nefropati diabetikum didapatkan kelainan pada retina yang merupakan tanda retinopati yang

    spesifik dengan pemeriksaan funduskopi berupa = 1 2 3 5 (

    a. bstruksi kapiler L yang menyebabkan berkurangnya aliran darah dalam kapiler retina.

    b. 0ikroaneusisma L berupa tonjolan dinding kapiler terutama daerah kapiler vena.

    &. ksudat berupa =

    1# #ard e"udates L ber'arna kuning karena eksudasi plasma yang lama.

    1# Cotton wool patches L ber'arna putih tak berbatas tegas dihubungkan dengan iskhemia

    retina.

    d. hunt arteri-vena L akibat pengurangan aliran darah arteri karena obstruksi kapiler.

    e. erdarahan bintik atau perdarahan ber&ak akibat gangguan permeabilitas mikroaneurisma atau

    pe&ahnya kapiler.

    f. Neovaskularisasi.

    :ila penderita jatuh pada stadium end stage "stadium ;-;# atau < + end stage didapatkan

    perubahan pada=

    1#

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    13/17

    Normalisasi metabolisme seluler dapat men&egah penimbunan toksin seluler

    " polyol # dan metabolitnya " myoinocitol #.

    nsulin dapat men&egah kerusakan glomerulus.

    0en&egah dan mengurangi glikolisis protein glomerulus yang dapat menyebabkan

    penebalan membran basal dan hilangnya kemampuan untuk seleksi protein dan

    kerusakan glomerulus " permselectivity #.

    0emperbaiki faal tubulus proksimal dan men&egah reabsorpsi glukosa sebagai

    pen&etus nefromegali.

    Kenaikan konsentrasi urinary %-acetyl-Dglucosaminidase "N6,# sebagai petanda

    hipertensi esensial dan nefropati.

    0engurangi dan menghambat stimulasi growth hormone ",)# atau insulin-li e

    growth factors " ,+- # sebagai pen&etus nefromegali.

    0engurangi capillary glomerular pressure " o.

    bat anti diabetik oral " 6/#

    6lternatif pemberian 6/ terutama untuk pasien-pasien dengan tingkat edukasi

    rendah sebagai upaya memelihara kepatuhan " complience #. emilihan ma&am 6/

    harus diperhatikan efek farmakologi dan farmakokinetik antara lain =

    a# leminasi dari tubuh dalam bentuk obat atau metabolitnya.

    b# leminasi dari tubuh melalui ginjal atau hepar.

    erbedaan efek penghambat terhadap arterial smooth muscle cell "6 0

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    14/17

    b# ,olongan antagonis kalsium

    0ekanisme potensial untuk meningkatkan risiko "efek samping#=

    fek inotropik negatif

    fek pro-aritmia

    fek pro-hemoragik

    eneliti lain masih mengajurkan nifedipine atau non dihydropiridine.

    bat-obat antihipertensi lainnya dapat diberikan tetapi harus memperhatikan kondisi setiap

    pasien =

    o :lokade D-kardioselektif dengan aktivitaas intrinsik simpatetik minimal misal atenolol.

    o 6ntagonis reseptor G 2 misal proBoasin dan doIaBosin.

    o ;asodilator murni seperti apresolin minosidil kontraindikasi untuk pasien yang sudah

    diketahui mengidap infark miokard.

    &. engendalian mikroalbuminuria

    a# embatasan protein he'ani

    udah sejak lama diketahui bah'a diet rendah protein "/ # men&egah progresivitas

    perjalanan penyakit dari penyakit ginjal tetapi mekanismenya masih belum jelas.

    embatasan konsumsi protein he'ani "! (-! 9 g%kg ::%hari# dapat mengurangi nefromegali

    memperbaiki struktur ginjal pada nefropati diabetikum stadium dini.

    )ipotesis / untuk men&egah progresivitas kerusakan ginjal=

    1 fek hemodinamik

    erubahan hemodinamik intrarenal terutama penurunan *+, plasma flo' rate " # dan

    perbedaan tekanan-tekanan hidrostatik transkapiler berakhir dengan penurunan tekanan

    kapiler glomerulus " ,< O capillarry glomerular preessure #.2 fek non-hemodinamik

    1# 0emperbaiki selektivitas glomerulus

    Kenaikan permeabilitas dinding kapiler glomerulus menyebabkan transudasi

    circulating macromolecules termasuk lipid ke dalam ruang subendotelial dan

    mesangium. *ipid terutama oIidase */* merangsang sintesis sitokin dan

    &hemoattra&tant dan penimbunan sel-sel inflamasi terutama monosit dan

    makrofag. 3 9 14

    2# enurunan

    :ila p) dalam tubulus terutama lisosom bersifat asam dapat menyebabkan disosiasi

    +e dari transferin akibat endositosis. Kenaikan konsentrasi +e selular menyebabkan

    pembentukan . 9 14

    3# enurunan hipermetabolisme tubular

    Konsumsi "kebutuhan# 2 meningkat pada nefron yang masih baik diikuti

    peningkatan transport Na C dalam tubulus dan merangsang pertukaran Na C - ) C. /

    diharapkan dapat mengurangi energi untuk transport ion dan akhirnya mengurangi

    hipermetabolisme tubulus. 3

    4# 0engurangi growth factors dan systemic hormones

    Growth factors memegang peranan penting dalam mekanisme progresivitas kerusakan

    nefron "sel-sel glomerulus dan tubulus#. / diharapkan dapat mengurangi =

    13

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    15/17

    embentukan 7,+-D dan platelet-derived growth factors " /,+#.

    Konsentrasi insulin-li e growth factors " ,+-1# epithelial-derived growth

    factors " /,+# 6ngiotensin- "lokal dan sirkulasi# dan parathyroid hormones

    " 7)#.

    3. fek antiproteinuria dari obat antihipertensi

    enghambat angiotensin-&onverting enBim "6< inhibitor# sebagai terapi tunggal atau

    kombinasi dengan antagonis kalsium non-dihydropiridine dapat mengurangi

    proteinuria disertai stabilisasi faal ginjal.

    2. Nefropati diabetikum nyata " overt diabetic nephropathy #

    0anajemen nefropati diabetikum nyata tergantung dari gambaran klinis. insip umum manajemen

    nefropati diabetikum nyata = 12 14 15

    a. 0anajemen ?tama "esensi#

    1# engendalian hipertensi

    /iet rendah garam "/ ,#/iet rendah garam "/ ,# kurang dari 5 gram per hari penting untuk men&egah retensi

    Na C "edema dan hipertensi# dan meningkatkan efektivitas obat anti hipertensi yang lebih

    proten.

    bat antihipertensi

    emberian anti hipertensi pada diabetes mellitus merupakan permasalahan tersendiri. :ila

    sudah terdapat nefropati diabetikum disertai penurunan faal ginjal permasalahan lebih

    rumit lagi.

    :eberapa permasalahan yang harus dikaji sebelum pemilihan obat anti hipertensi antara

    lain =

    o fek samping misal efek metaboli&.

    o tatus sistem kardiovaskuler L miokard iskemi%infark

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    16/17

    enelitian invitro dan invivo pada nefropati diabetikum kombinasi 6< dan

    antagonis kalsium non dihydropyridine mempunyai efek antiproteinuric agent yang

    kuat.

    ptimalisasi terapi hiperglikemia

    Keadaan hiperglikemi harus segera dikendalikan menjadi normoglikemia dengan

    parameter )b61& dengan insulin atau obat antidiabetik oral " 6/#.

    b. 0anagemen ubstitusi

    rogram managemen substitusi tergantung dari kompliaksi kronis lainnya yang berhubungan

    dengan penyakit makroangiopati dan mikroangiopati lainnya yaitu=

    o etinopati diabetikum L 7erapi fotokoagulasi.

    o enyakit sistem kardiovaskuler "

  • 8/11/2019 lapsus DMND

    17/17

    1. Nefropati diabetikum adalah sindrom klinis pada pasien diabetes mellitus yang ditandai dengan

    albuminuria menetap "$3!! mg%24 jam# pada minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun 'aktu 3

    sampai ( bulan yang berhubungan dengan peningkatan tekanan darah dan penurunan *+, "*aju +iltrasi

    ,lomerulus#.

    2. /iagnosa Nefropati /iabetika ditegakkan apabila memenuhi persyaratan sebagai berikut =

    a. /0

    b. etinopati /iabetika

    &. roteinuria yang persisten selama 2 kali pemeriksaan dengan interval 2 minggu tanpa ditemukan

    penyebab proteinuria yang lain atau proteinuria satu kali pemeriksaan piks kadarr kreatinin serum $

    2 5 mg%dl.

    3. 0anajemen Nefropati /iabetika tergantung pada presentasi klinis yaitu saat= $ncipient diabetic

    nephropathy) &ver diabetic nephropathy atau End stage diabetic nephropathy*

    1(