JAWABAN PERTANYAAN 1. Mekanisme kerja Natrium tiopental hingga berefek Natrium tiopental mengganggu transpor natrium dan kalium melewati membran sel. Terjadi inhibisi aktivitas reticular mesensefalik dan terhambatnya transmisi polisinaptik ssp. Fungsi GABA memasukkan klorida ke dalam neuron meningkat, namun obat tidak terikat pada reseptor Benzodiazepin. Kerja pada senyawa barbiturat seperti Natrium tiopental, adalah pada seluruh SSP, tetapi kekuatan aksinya tidak sama pada setiap tempat. Mekanisme aksi dari natrium tiopental dengan menekan transmisi sinaptik pada system pengaktifan retikula di otak dengan cara mengubah permeabilitas membran, sehingga mengakibatkan deaktivasi korteks serebral. Hal ini menyebabkan pengurangan rangsangan post-sinaptik, sehingga menimbulkan efek tidur pada mencit. 2. Faktor faktor yang mempengaruhi absorbsi obat dari saluran cerna a. Faktor obat secara fisika Absorbing surface (luas permukaan kontak) Struktur permukaan obat yang besar lebih cepat diabsorbsi oleh tubuh. Jika obat mengalami kontak dengan permukaan yang lebih luas, obat akan lebih cepat diabsorbsi. Pada usus halus yang memiliki villi, menyebabkan luas permukaan absorbsi lebih besar, sehingga absorbsi pada usus halus lebih cepat daripada melalui rongga perut Bentuk sediaan Kecepatan disolusi obat mempengaruhi kecepatan absorbsinya. Kecepatan absorbsi obat dari yang paling cepat berdasarkan bentuk sediaannya adalah cair > suspensi > serbuk > kapsul > tablet > tablet salut gula > tablet salut enteric Aliran darah ke tempat absorbsi Semakin banyak pembuluh darah, kecepatan absorbsi semakin cepat di dalam tubuh. Absorbsi obat pada usus lebih baik daripada di lambung, karena aliran darah di usus lebih banyak daripada di lambung. Waktu kontak pada permukaan absorbsi Obat yang bergerak melaui saluran cerna dengan cepat tidak dapat diabsorbsi dengan baik. Input simpatis dapat memperpanjang waktu pengosongan lambung. Jika obat dimakan bersama dengan makanan, makanan akan melarutkan obat sehingga obat diabsorbsi lebih lambat b. Faktor obat secara kimia Formulasi obat Kadar obat mempengaruhi ketersediaan hayati, kecepatan disintegrasi, dan disolusi obat Kelarutan obat dalam lemak dan air Obat dalam bentuk molekul lebih mudah diabsorbsi oleh membran lipid, begitu pula sebaliknya

Konsentrasi obat Semakin tinggi konsentrasi obat dalam larutan, semakin cepat diabsorbsi Efek pH dan derajat ionisasi Obat lebih mudah diabsorbsi dalam bentuk molekulnya. Obat asam dan basa lemah sukar terion, sehingga lebih mudah diserap oleh tubuh. Obat yang bersifat asam lemah mudah diserap dalam lingkungan asam juga (bentuk molekul), hal ini berhubungan dengan efek pH lingkungan penyerapan. Obat yang bersifat asam lemah lebih mudah diabsorbsi dalam lambung, sedangkan obat dengan basa lemah lebih mudah diabsorbsi di usus. c. Faktor pasien Usia penderita Adanya resistensi Kecepatan transit obat di dalam lambung dan usus Luas area untuk diabsorbsi Kemampuan hepar dalam first-pass metabolism

3.

Pengaruh cara pemberian obat terhadap onset dan durasi Onset adalah waktu yang dibutuhkan sampai obat berefek. Sedangkan durasi merupakan waktu saat obat berefek pertama kali sampai efek obat hilang. Onset dan durasi dipengaruhi oleh absorbsi obat, tergantung pada : a. Luas permukaan absorbsi Onset semakin cepat dengan luas permukaan absorbsi yang besar b. Banyaknya membran yang dilewati Semakin banyak membran, bioavalibilitas dalam darah semakin kecil c. Banyaknya obat yang terdegradasi Berbanding terbalik dengan absorbsi obat d. Jumlah ikatan dengan depot Semakin banyak obat yang terikat dengan depot, efek obat akan semakin kecil Onset ditentukan dari kecepatan absorbsi obat. Lama waktu absorbsi dipengaruhi oleh rute perjalanan obat sampai ke tujuan kerja. Rute pemberian obat dengan waktu yang lama, seperti per oral akan lebih lama onsetnya daripada rute intravena yang langsung masuk ke peredaran darah tanpa melalui absorbsi. Durasi obat tergantung pada bioavailibilitas dalam darah. Obat yang tidak lebih sedikit terdegradasi oleh suatu barrier atau terikat pada depot akan memiliki bioavailibilitas tinggi dengan durasi yang panjang.

4.

Keuntungan dan kerugian masing masing cara pemberian a. Per oralKERUGIAN ~Efek lambat ~Tidak cocok bagi penderita yang sering muntah, tidak sadar, sulit menelan ~Mengalami first-pass metabolism ~Tidak cocok untuk obat yang iritatif

KEUNTUNGAN ~Praktis, relatif aman ~Dapat digunakan sendiri ~Ekonomis ~Efek samping mudah diatasi ~Mudah digunakan

b.

Sub-cutanKERUGIAN ~Tidak cocok untuk obat yang iritatif ~Sulit digunakan sendiri ~Absorbsi lebih lama daripada intramuscular ~Relatif mahal

KEUNTUNGAN ~Kerja obat terus-menerus ~Uniform ~Absorbsi lambat & konstan sehingga efek bertahan lama ~Dapat digunakan untuk obat yang tidak merangsang

c.

IntramuscularKERUGIAN ~Menimbulkan sakit lokal ~Sulit digunakan sendiri ~Menyebabkan iritasi jaringan ~Obat yang sukar larut air pada pH fisiologis akan mengendap di tempat penginjeksian sehingga absorbsi lambat ~Relatif mahal

KEUNTUNGAN ~Onset pendek ~Kecepatan absorbsi uniform ~Dapat digunakan untuk obat yang terlalu iritatif ~Mencegah hancurnya obat dalam saluran pencernaan dan hati

d.

IntraperitonealKERUGIAN ~Pemakaian berbahaya karena dapat melukai organ di dalam rongga perut ~Menyebabkan lesi jika jarum suntik mengenai usus ~Menyebabkan infeksi dan adhesi yang terlalu besar jika mengenai usus

KEUNTUNGAN ~Absorbsi cepat ~Memungkinkan bagi pasien yang kesulitan menelan ~Tidak mengalami absorbsi oleh saluran pencernaan

PEMBAHASAN

Percobaan ini bertujuan untuk mengenal, mempraktikkan, dan membandingkan berbagai macam cara pemberian obat terhadap kecepatan absorbsi obat dalam tubuh, serta menggunakan data farmakologi sebagai tolok ukur. Mencit yang digunakan sebagai hewan uji pada praktikum sebanyak 4 ekor. Sistem fisiologis mencit analog dengan sistem fisiologis manusia, sehingga digunakan mencit sebagai hewan uji. Alasan lain digunakannya mencit karena perlakuan mencit lebih mudah daripada hewan uji lainnya dan lebih ekonomis. Mencit yang akan diuji terlebih dulu ditimbang beratnya. Cara khusus digunakan untuk memegang mencit agar merasa lebih nyaman, karena mencit cenderung aktif bergerak dan mudah takut. Selain itu, mencit merupakan hewan yang fotofobik, sebisa mungkin jauhkan sinar yang dapat mengurangi kenyamanan hewan uji sehingga dapat berpengaruh pada hasil percobaan. Dalam pemberian obat terdapat teknik untuk handling dan restraint mencit. Berikut adalah gambar dari teknik tersebut.

(Smith, J.B. 1988) Natrium tiopental digunakan sebagai obat yang diinjeksikan ke hewan uji. Natrium tiopental sebagai sampel obat diberikan dalam bentuk injeksi. Merupakan golongan obat sedatif hipnotik, memiliki sifat sebagai anestesi sistemik dan diberikan secara intravena. Obat dengan sifat sedatif dapat menekan Sistem Saraf Pusat (SSP) yang menimbulkan efek ketenangan, relaksasi, pengurangan kecemasan, mengantuk, dan refleks yang tidak menentu. Dalam dosis besar, sedatif bekerja sebagai tranquilizer (jenis obat yang digunakan untuk mengurangi stress tanpa mempengaruhi mental) dan pil tidur. Pemerian natrium tiopental adalah berwrna kuning keputih putihan, serbuk higroskopis, berbau seperti bawang putih. Larut dalam air, alcohol, dan tidak larut dalam eter, benzen, dan petroleum eter. LD50 pada tikus (mg/kg) adalah 149 i.p ; 7,8 i.p. Menurut kerja dan lama kerjanya Natrium tiopental sebagai golongan Barbiturat, dibagi menjadi

a. Ultra Short Acting Kerja dari obat ini cepat, namun durasi singkat Contoh : Tiopental, tiobarbital, tialbarbital, heksobarbital b. Short Acting Onset dari obat lebih kurang 15 menit, dengan durasi antara 2-3 jam Contoh : Siklobarbital dan sekobarbital c. Intermediate Acting Onset dari obat setelah 30 menit, dengan durasi lebih kurang 5 jam Contoh : Butobarbital, alobarbital, dan heptabarbital d. Long Acting Onset dari obat lebih dari 1 jam dan durasi diperkirakan selama 6-10 jam Contoh : Fenobarbital dan metilfenobarbital Natrium tiopental memiliki dosis i.v = larutan 2,5% 2-3 ml, dengan kecepatan pemasukan 1 ml per 5 detik (Siswandono, 1995) Sifat dari natrium thiopental adalah lipofil, dimana akan meningkat dengan penggantian atom oksigen pada posisi C2 menjadi atom sulphur. Dengan begitu onset dan durasinya dipercepat. Gugus R1 dan R2 menentukan lama kerja obat, sedangkan gugus yang tidak jenuh (alil atau vinil) dapat mempersingkat kerja. Lipofilisitas natrium tiopental yang kuat memudahkan obat tersebut diikat pada jaringan lemak sehingga kadar dalam darah lebih cepat berkurang. Hal ini menyebabkan kerja natrium tiopental yang sangat singkat dan digunakan dalam praktikum karena efek obat terhadap hewan uji dapat segera diamati. Struktur dari Natrium tiopental, yaitu

(www.wikipedia.com) 1. a. Dalam tubuh, natrium tiopental mengalami beberapa proses, antara lain Fase Farmakokinetik Absorbsi Natrium tiopental yang bersifat asam lemah cepat diabsorbsi dalam lambung dalam bentuk molekul, karena tidak terionisasi (pH lambung 12). Absorbsi menjadi lebih besar larena sifat natrium tiopental yang lipofil. Distribusi Faktor penting dalam proses distribusi adalah kelarutan dalam lipid. Tiopental akan terikat pada protein plasma sesuai dengan kelarutannya dalam lipid. Distribusi natrium tiopental pertama tama akan masuk ke jaringan yang memiliki tingkat perfusi yang tinggi, yaitu dengan pasokan darah nya

b.

c.

d.

paling banyak. Kemudian terjadi distribusi ulang yang cepat ke dalam otot. Metabolisme Metabolisme tiopental sangat lambat. Hasil metabolisme akan didistribusikan ke hati . Rata rata metabolisme tiopental adalah 12% 16% per jam pada manusia setelah pemberian data tunggal (Katzung, 2000). Metabolisme berfungsi untuk merombak struktur senyawa obat menjadi bentuk metabolit. Natrium tiopental bersifat lipofil sehingga ekskresi lambat dan waktu paruh menjadi lama. Ekskresi Obat dari golongan hipnotik sedatif, metabolitnya diekskresikan melalui ginjal. Ekskresi natrium tiopental melalui urin tidak mengalami perubahan bentuk.

2.

Fase Farmakodinamik Fase dimana obat memberikan reaksi kepada tubuh berupa efek. Pada senyawa golongan barbiturat seperti tiopental mengakibatkan gangguan transpor natrium dan kalium, sehingga mengakibatkan inhibisi dari aktivitas system reticular mesensefalik. Berakibat pada penghambatan transmisi polisinaptik system saraf pusat. (Mycek, dkk., 2001) GABA (Gamma Amino Butyric Acid) merupakan penghambat neurotransmitter utama pada SSP, dimana kerja obat barbiturat pada seluruh area SSP. Reseptor GABA dibagi menjadi 2 jenis, GABA-A dan GABA-B. GABA melakukan interaksi dengan subunit alfa atau beta yang menginisiasi terbukanya saluran klorida akibat hiperpolarisasi membran. Natrium tiopental mempermudah aksi GABA pada SSP dengan memperlama waktu terbuka saluran pintu GABA. Natrium tiopental terikat pada reseptor GABA-A pada sisi barbiturat yang terhubung dengan kanal ion klorida. Mekanisme aksi obat ini dengan memperpanjang durasi pembukaan kanal ion klorida dan memaksimalkan aliran. Barbiturat menghambat sinaps GABAnergik. Barbiturat membantu kerja GABA dimana sebagian mirip dengan kerja benzodiazepin. Pada dosis yang cukup tinggi bersifat sebagai agonis GABAnergik, sehingga pada dosis tinggi menyebabkan depresi SSP. Untuk penggunaan dosis rendah, obat menimbulkan efek sedatif, yaitu penurunan respon terhadap tingkat rangsangan yang tetap dengan penurunan aktivitas. Pemberian dengan dosis lebih tinggi menyebabkan efek hipnotik. Hewan uji yang diberikan injeksi natrium tiopental akan mengalami efek tidur, dimana diamati dari hilangnya reflek balik badan. Cara pengecekan reflek balik badan adalah, dengan membalikkan badan mencit yang sudah terlihat tidur. Jika tidak membalikkan badan, maka reflek balik badan sudah tidak ada. Onset dan durasi juga dapat dipengaruhi oleh aksi dari natrium tiopental. Onset adalah waktu yang diperlukan suatu obat untuk berefek (efek tidur). Durasi yaitu, waktu antara onset sampai kembalinya reflek balik badan. Rute pemberian obat merupakan salah satu factor yang mempengaruhi

absorbsi obat. Dalam praktikum hanya dilakukan 4 rute pemberian obat. Rute pemberian secara Intravena tidak mengalami proses absorbsi, sehingga tidak dapat diamati onsetnya. Obat yang larut dalam lemak akan lebih mudah diabsorbsi, karena adanya struktur lipid bilayer pada membran tubuh. Mencit yang akan diuji diberi tanda pada ekornya untuk mempermudah pengamatan. Timbang mencit terlebih dahulu satu per satu, kemudian tentukan dosis dari natirum tiopental pada setiap mencit dengan rute pemberian yang berbeda beda. Didapat data sebagai berikut CARA PEMBERIAN Per oral (I) Sub cutan (II) Intra muscular (III) Intra peritoneal (IV) BB (gram) 32,2 28,1 33,6 31,4 DOSIS (mg/kg) 65 65 65 65 Volume Pemberian (ml) 0,2093 0,18265 0,04368 0,2041 Stok (mg/ml) 10 10 50 10

Adanya perbedaan volume larutan stok pada masing masing rute pemberian, karena disesuaikan dengan memperhatikan volume maksimum yang boleh diberikan sesuai berat badan. Metabolisme mencit akan terganggu jika cairan yang disuntikkan ke dalam tubuh terlalu pekat, karena cairan mengalami difusi ke dalam sel dan mencit akan mengalami over dosis. Sebaliknya, pada pemberian larutan yang terlalu encer dan volume melebihi volume maksimal yang boleh diberikan, cairan intrasel dari mencit akan keluar dari sel. Perhitungan dengan menggunakan rumus agar didapatkan perhitungan volume yang tepat bagi masing masing mencit untuk rute pemberian obat dan berat badan yang berbeda. Rumus yang digunakan untuk menghitung volume pemberian, yaitu Volume pemberian = Dosis (mg/kg BB) x BB (kg) Stock (mg/ml)

Posisi saat penginjeksian harus diperhatikan. Spuit injeksi berada pada posisi 45. Hal ini bertujuan untuk mencegah kerusakan jaringan yang parah dan menghindari luka jaringan. Luka pada jaringan dapat mengakibatkan udema dan kematian. Spuit yang berbeda pada perlakuan per oral, yaitu spuit dengan ujung tumpul yang langsung dimasukkan ke mulut. Posisi spuit injeksi tegak lurus laminar dan sejajar dengan esophagus.

DATA PERCOBAAN DAN PERHITUNGAN a. Data percobaan Stok obat = 50 mg/ml ; 10 mg/ml Dosis = 65 mg/kg

Berat mencit I = 32,2 g II = 28,1 g

Berat wadah kosong = 75,9 gCARA PEMBERIAN P.O. KELOMPOK I II III IV I II III IV I II III IV I II III IV ONSET t (detik) 637 2570 1269 976 235 1971 660 153 463 987 507 569 328 1707 212 122 x 1363 SD 845,09

III = 33,6 g IV = 31,4 gDURASI t (detik) 1134 1120 1256 1025 6947 1665 5040 5144 3916 1274 625 198 4551 1161 480 436 x 1133,75 SD 94,799

S.C

754,75

840,73

4699

2204

I.M

631,5

240,95

1503,25

1668,2

I.P

592,25

747,93

1657

1957,6

b.

Perhitungan volume pemberian Natrium tiopental Dosis (mg/kg BB) x BB (kg) Volume pemberian = Stock (mg/ml) 1. Per oral 65mg/kg x 0,0322 kg Dosis = 10 2. Sub cutan 65 mg/kg x 0,0281 kg Dosis = 10 3. Intra muscular 65 mg/kg x 0,0336 kg Dosis = 50

= 0,2093 ml

= 0,18265 ml

= 0,04368 ml

4. Intra peritoneal 65 mg/kg x 0,0314 kg Dosis = 10 CARA BB PEMBERIAN (gram) Per oral (I) 32,2 Sub cutan (II) 28,1

= 0,2041 ml DOSIS (mg/kg) 65 65 Volume Pemberian (ml) 0,2093 0,18265 Stok (mg/ml) 10 10

Intra muscular (III) Intra peritoneal (IV)

33,6 31,4

65 65

0,04368 0,2041

50 10