İstanbul Tıp akültesi Tıbbi Biyoloji ABD Prof. Dr. Filiz AYDIN

Barr cisimciği nedir? X- cinsiyet kromozomu neden /nasıl inaktif olur? Kimler neden Hemizigot’tur? Dozaj telafisi (dosage compensation ) nedir / ne için gereklidir? Dişiler X kromozom genleri için neden mozoiktir?

X- Kromozom

Y- Kromozom

XY= ♂-Karyotip

XX=♀-Karyotip

Dişi cinsiyetli memeliler iki X kromozomuna sahip iken erkeklerde cinsiyet kromozomu olarak X ve Y

bulunmaktadır.

X X Y

P XX x XY

F1 XX XY

1 : 1

%50 : %50

G X

İnterfaz hücrelerde çekirdek

membranına yakın yerleşim gösteren

bu yapı İlk kez 1949

yılında Barr ve Bertram tarafından

bulunmuştur.

Susumo Ohno;

Barr cisimciğinin heterokromatin yapıda (inaktif) X kromozomlarından köken aldığını

bildirmiştir.

Barr cisimciği (seks /cinsiyet kromatini )

Feulgen pozitif olarak boyanır

Barr cisimciği Seks / X kromatini

Kromatin

♀ interfaz hücre (Barr cisimciği +)

♂ interfaz hücre (Barr cisimciği -)

Kromatin

Işık mikroskopik olarak somatik hücrelerin değerlendirilmesi

Seks kromatini (Barr cisimciği) ‘ne göre yapılmaktadır.

Erkekler tek X kromozomuna sahiptir.

X kromozomu açısından

Hemizigot’turlar

Homozigot

Heterozigot

Homolog kromozom çifti

Allel A Allel a

Allel b Allel b

Dişiler,

X kromozomundaki genlerin çoğu için, erkeklere

kıyasla

iki kat daha fazla kopyaya sahiptir.

Dişilerde X’e bağlı genler için ikinci bir setin varlığının telafisi

”dozaj telafisi”

X kromozomu inaktivasyonu

(etkisizleştirilmesi)

ile sağlanır

Dişi bireylerin hücrelerinde var olan iki X

kromozomundan biri inaktif olursa

Her iki cinste ifade edilen genetik

bilginin dozajı da eşit olur

Dozaj telafisi (dosage compensation )

X kromozom inaktivasyonu

İnaktivasyon fertilizasyondan sonra embriyonal yaşamın erken dönemlerinde meydana gelir.

Gelişimin ilk günlerinde somatik hücrelerde X kromozomlarından biri rastlantısal olarak yoğun halde

(heterokromatin) paketlenir.

Rastlantısal olarak bir kromozomu inaktif olarak almış olan hücrede bu durum kalıcı olur.

Bu olay LYONİZASYON olarak adlandırılır (LYON hipotezi).

Yalnızca Xp aktif olan klon Yalnızca Xm aktif olan klon

♀ interfaz hücre X maternal X paternal

Sitozin metilasyonu aynı zamanda X-kromozomundaki spesifik

genlerin inaktivasyonundan da sorumludur

DNA Metilasyonu Nedir?

Metilasyon; proteinlerin, DNA ve RNA’ nın seçilmiş

bölgelerine enzim

aracılı kimyasal modifikasyonla metil

(CH3) grubunun eklenmesidir.

X kromozomunun inaktivasyon mekanizması-1

X kromozomunun inaktivasyon merkezi ( XIC) kontrol birimidir.

XIC bölgesi içerisinde

X-inaktif spesifik transkript –XIST geni bulunmaktadır

XIST geninin ürünü olan RNA’nın kodlama özelliği yoktur

Kodlamayan RNA’ların memelilerdeki

gen ekspresyonunun düzenlenmesinde

önemli bir rol üstlenir.

X kromozomunun inaktivasyon mekanizması-2

Xist RNA,

X kromozomlarından bir tanesine bağlanıp

kaplayarak,

X kromozomu (inaktif X) üzerinde yerleşik kalır.

X kromozomu

üzerinde Xist geni

RNAi,transkribe olduğu X kromozomu üzerine

bağlanır

Xist geninin

transkripsiyonu İnterferens bir RNA

Yapar

Metilasyon ve histon deasitilasyonu

kromozomal proteinleri bağlar

X inaktivasyonu

Dişiler X ‘e bağlı genler açısında MOZAİK olarak kabul edilirler

Xp Xm

Xp Xm Xp Xm

Xp Xm Xp Xm

Xp Xp Xm Xm

zigot

Erken bölünme evresi

X inaktivasyonu

Erişkin mozaik kadın

http://www.google.com.tr/url?sa=i&rct=j&q=X+inactivations&source=images&cd=&cad=rja&docid=ttE1tZlBswaoIM&tbnid=OJv3_v4AY-lTjM:&ved=0CAUQjRw&url=http://classes.midlandstech.edu/carterp/Courses/bio101/chap15/chap15.htm&ei=aKM9UbKjMYrKswa5xYHIDQ&bvm=bv.43287494,d.ZWU&psig=AFQjCNHCzL4lqDxwMzkTF_kZ7OUqNHbQbQ&ust=1363080369523821

X kromozomu üzerinde yer çok sayıda gen bulunmaktadır.

Bu genler belirli proteinleri

kodlanmaktadır.

•Aarskog-Scott syndrome •Allan-Herndon-Dudley syndrome •alpha thalassemia X-linked intellectual disability syndrome •Alport syndrome •amelogenesis imperfecta •androgenetic alopecia •androgen insensitivity syndrome •Arts syndrome •17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 10 deficiency •breast cancer •Charcot-Marie-Tooth disease •choroideremia •Christianson syndrome •chronic granulomatous disease •Coffin-Lowry syndrome •color vision deficiency •congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects •Cornelia de Lange syndrome •cutis laxa •Danon disease •deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome •Dent disease •DMD-associated dilated cardiomyopathy •Duchenne and Becker muscular dystrophy •dyserythropoietic anemia and thrombocytopenia •dyskeratosis congenita •Emery-Dreifuss muscular dystrophy •Fabry disease •familial exudative vitreoretinopathy •FG syndrome •focal dermal hypoplasia •fragile X-associated primary ovarian insufficiency •fragile X-associated tremor/ataxia syndrome •fragile X syndrome •frontometaphyseal dysplasia •glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency •glycogen storage disease type IX •hemophilia •hereditary hypophosphatemic rickets •hypohidrotic ectodermal dysplasia •immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome

•incontinentia pigmenti

•inherited thyroxine-binding globulin deficiency

•intestinal pseudo-obstruction

•isolated growth hormone deficiency

•Joubert syndrome

•Kallmann syndrome

•L1 syndrome

•Langer mesomelic dysplasia

•Leigh syndrome

•Lenz microphthalmia syndrome

•Léri-Weill dyschondrosteosis

•Lesch-Nyhan syndrome

•Lowe syndrome

•Lujan syndrome

•McLeod neuroacanthocytosis syndrome

•MECP2 duplication syndrome

•MECP2-related severe neonatal encephalopathy

•Melnick-Needles syndrome

•Menkes syndrome

•3-methylglutaconic aciduria

•microphthalmia

•microphthalmia with linear skin defects syndrome

•mucopolysaccharidosis type II

•nephrogenic diabetes insipidus

•nonsyndromic deafness

•Norrie disease

•ocular albinism

•oculofaciocardiodental syndrome

•Opitz G/BBB syndrome

•oral-facial-digital syndrome

•ornithine transcarbamylase deficiency

•osteopetrosis

•otopalatodigital syndrome type 1

•otopalatodigital syndrome type 2

•paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

•Pelizaeus-Merzbacher disease

•periventricular heterotopia

•phosphoglycerate kinase deficiency

•phosphoribosylpyrophosphate synthetase superactivity

•porphyria

•PPM-X syndrome

•pyruvate dehydrogenase deficiency •Renpenning syndrome •retinitis pigmentosa •Rett syndrome •severe congenital neutropenia •Simpson-Golabi-Behmel syndrome •spastic paraplegia type 2 •spinal and bulbar muscular atrophy •spinal muscular atrophy •Swyer syndrome •Turner syndrome •Wiskott-Aldrich syndrome •X-linked adrenal hypoplasia congenita •X-linked adrenoleukodystrophy •X-linked agammaglobulinemia •X-linked chondrodysplasia punctata 1 •X-linked chondrodysplasia punctata 2 •X-linked congenital stationary night blindness •X-linked creatine deficiency •X-linked dystonia-parkinsonism •X-linked hyper IgM syndrome •X-linked infantile nystagmus •X-linked infantile spasm syndrome •X-linked juvenile retinoschisis •X-linked lissencephaly •X-linked lymphoproliferative disease •X-linked myotubular myopathy •X-linked severe combined immunodeficiency •X-linked sideroblastic anemia •X-linked sideroblastic anemia and ataxia •X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda •X-linked thrombocytopenia

Reviewed: January 2012 Published: March 4, 2013

Conditions related to genes on the X chromosome Genetics Home Reference includes these conditions related to genes on the X chromosome:

X kromozomu inaktivasyonu Hem genetik hem de klinik olarak

1- Dozaj telafisi

2- Heterozigot dişilerde ekspresyon

değişkenliği

3- Mozaisizim

X kromozomu bütün olarak mı

inaktivasyona uğramaktadır?

Carrel L, Cottle A, Goglin KC et al: A first generation X inactivation profile of the human X chromosome. Proct Natl Acad Sci USA 96: 14440-14444,1999

XIST/XIC

İnaktivasyona uğrayanlar İnaktivasyondan kaçanlar

X kromozomu inaktivasyonundan kaçan genler :

1- X’in kısa ve uzun kollarının en ucunda bulunan psödootozomal bölge

(X/Y arasında Crossing over olur)

2- Her iki kolda psödootozomal bölge dışında kalır.. (Y kromozomu üzerinde benzer kopyaların bulunduğu bölge)

Kromozomlardaki sayısal anomalilerin başında cinsiyet

kromozomuna özgü anomaliler yer almaktadır

Barr cisimciği yalnızca dişi bireylerin hücrelerinde mi görülür?

Yapılan çalışmalar, birden fazla “X kromozomu” taşıyan bireylerin bütün somatik hücrelerinde Barr cisimciğinin

varlığını göstermektedir.

Cinsiyet kromozomu tayinlerinde hücrede bulunan kromatin sayısı, daima hücredeki gerçek X kromozomu sayısından bir

eksiktir

B=n-1 formülü

a) negatif

b) pozitif

c) 2 pozitif

d) 3 pozitif

e) 4 pozitif

XY , XO, XYY

XX, XXY, XXYY

XXX, XXXY, XXXYY

XXXX, XXXXY

XXXXX

Hangi durumlarda somatik hücrelerde Barr cisimciği görülebilir ?

NEDEN

45,X0 (Turner sendromu) 47,XXX ve 48,XXXX dişiler normal

değildir?

NEDEN

47, XXY (Klinefelter sendromu) Erkekler normal değildir?

I- Gonadal dokuları oluşturacak olan hücrelerin gelişiminden daha önceki aşamalarda X

kromozomu inaktivasyonunun olmaması

II- Barr cisimciğini oluşturan X kromozomunun tamamen inaktif olmaması

X kromozomuna ait genlerin aşırı ifadesi etkili olacaktır.

Turner sendromlu bireyler 1/ 2.500 dişi doğumu sıklığında meydana

gelir.

Ergenliğe kadar gözlenebilen eksiklikler taşır,

İkincil eşeylilik özelliklerini geliştiremezler.

İnfertil olan bireylerdeki tüm eksikliklerin

Dişilerde normal gelişim için iki X kromozomunun gerektiğini

göstermektedir.

Klinefelter sendromlu bireyler 1/ 1.000 canlı erkek doğum sıklığında meydana gelir.

Puberte normal zamanda olmakla birlikte testisler küçük ve ikincil seks karakterleri az gelişir.

Klinik tanımlamaları genellikle infertilite nedeni ile olmaktadır.

Teşekkürler