inleiding in de

INLEIDING IN DE PSYCHOFARMACOLOGIE

Eerstejaars referaat

Leonie van der Meer Mohr

CASUS

46-jarige vrouw met een depressieve stoornis.

6 weken geleden switch van venlafaxine naar nortrilen gestart, i.v.m. uitblijven effect.

Nortrilenspiegel bij 75mg/dag: <25ug/l, E-10 26, Z-10 4

Nortrilenspiegel bij 2dd75mg: 45ug/l, E-10 81, Z-10 12

Wat vindt je hiervan?

Wat wil je weten?

INHOUD

Literatuur

Keuze van het middel

Farmacodynamiek: Receptoraffiniteit en klinische effecten

Klinische effecten en antagonisten, agonisten en partiële agonisten

Receptoren

Farmacokinetiek Toedieningsvormen en absorptie

Verdeling over het lichaam (distributie)

Uitscheiding uit het lichaam (metabolisme en eliminatie)

Geschiktheid van een geneesmiddel Kinderen

Zwangeren

Ouderen

Interacties CYP

Voedingsstoffen en fytotherapeutica

Kosten

Starten: opladen of opbouwen

Onderhoud en monitoring Bloedspiegelbepaling

Bijwerkingen

Staken

INHOUD

Literatuur

Keuze van het middel

Farmacodynamiek: Receptoraffiniteit en klinische effecten

Klinische effecten en antagonisten, agonisten en partiële agonisten

Receptoren

Farmacokinetiek Toedieningsvormen en absorptie



Geschiktheid van een geneesmiddel Kinderen

Zwangeren

Ouderen

Interacties CYP

Voedingsstoffen en fytotherapeutica

Kosten

Starten: opladen of opbouwen

Onderhoud en monitoring Bloedspiegelbepaling casus Bijwerkingen

Staken

Afgewisseld met quizvragen

LITERATUUR

Boeken:

1. P. Naarding, E. Beers - Moleman’s Praktische Psychofarmacologie 2015

2. H.M. van Praag - Psychofarmaca 2000

3. S.M. Stahl – Stahl’s Essential Psychopharmacology fourth edition 2013

Artikelen:

4. M. van Soest – Therapeutic drug monitoring bij psychofarmaca: een update

Internet

5. TRC http://coo.lumc.nl/trc/

FARMACOKINETIEK? FARMACODYNAMIEK?

FARMACOKINETIEK? FARMACODYNAMIEK?

Farmacokinetiek:

Effect van het lichaam op geneesmiddel

Farmacodynamiek:

Effect van het geneesmiddel op het lichaam

KEUZE VAN HET MIDDEL

Standaard behandeling geschikt voor 50-70% van de patiënten

Van belang voor de keuze van het middel is:

Effectiviteit, dit hangt af van zowel:

Farmacodynamiek, als:

Farmacokinetiek

En tevens factoren zoals psychische invloeden, placebo-effecten, milieu-factoren2

Veiligheid

Beschikbaarheid, prijs, bijwerkingenprofiel e.d.

FARMACODYNAMIEK

Het gewenste therapeutisch effect

De ongewenste effecten, bijwerkingen

De idiosyncratische bijwerkingen, overgevoeligheidsreacties

FARMACODYNAMIEK

RECEPTORAFFINITEIT EN KLINISCHE EFFECTEN

Affiniteit = aantrekkingskracht tussen geneesmiddel en receptor

Receptoraffiniteit = concentratie waarbij 50% van de receptor bezet is

In vitro gemeten

Voor klinisch effect kennis van concentratie in lichaam nodig vaak gemeten in bloed, zelden in de hersenen

Voor perifere werking kan je wel gebruik maken van plasmaconcentratie.

Voor o.a. klassieke antidepressiva wel relatie tussen werking in hersenen en bloedspiegel.

Relatie tussen receptor en klinisch effect alleen bewezen als het ook bij de mens is geobserveerd.

KLINISCHE EFFECTEN EN ANTAGONISTEN, AGONISTEN EN PARTIËLE AGONISTEN

Neurotransmitters in het lichaam zijn vrijwel allemaal agonisten: stimuleren tot activiteit.

Geneesmiddelen:

(volledige) Agonist: stimulerend effect

Partiële agonisten: stimuleren in mindere mate dan de natuurlijke neurotransmitters

(neutrale) Antagonist: bindt aan receptor maar dan gebeurt er niets voorkomt dat een agonist kan binden

Inverse antagonist: verminderen intrinsieke signaal van receptor en voorkomen binding agonist

RECEPTOREN

Dopamine-2-receptor (D2)

Histamine-1-receptor (H1)

GABA-receptor

Noradrenerge receptor

Muscarine-acetylcholinereceptor (M)

Serotoninereceptor (5-HT)

DOPAMINE-2-RECEPTOR (D2)Substantia nigra: Motorische systeem M. Parkinson, extrapiramidale symptomen

Nucleus accumbens: Beloning, motivatie, plezier

Salience: bij toename: hallucinaties, wanen, manie

Antipsychotica:blokkade postsynaptische receptoren:

Verbetering cognitie

Afvlakking: minder beloning, motivatie en plezier

Hypofyse: minder remming van prolactine afgifte stijging prolactine daling LH en hCG minder testosteron gynaecomastie

HISTAMINE-1-RECEPTOR (H1)

Hersenen: opwinding, slaap-waakritme, voedselintake, energieverbruik, geheugen, cognitie.

Bloedvaatwand: stimulatie H1-receptor migraine

Hersenen: bij blokkade: hypnosedatie en afname misselijkheid

Hypothalamus: korte termijn: stijging voedselinname, lange termijn: minder energieverbruik gewichtstoename

Clozapine, olanzapine, chloorpromazine, mirtazapine sterke H1-receptorantagonisten

GABA-RECEPTORGAMMA-AMINOBOTERZUUR

Overal in hersenen is GABA-receptor ook GABA is wijdverspreid.

GABA-A en GABA-B receptoren

GABA-A: centrale functies: zintuiglijke en motorische verwerking, slaap-waakritme, emoties en cognitie.GABA heeft een remmende werking

5 subunits GABA-A, 2 plekken waar GABA bindt, benzodiazepine-agonist bindt op een andere 3e plek.

- Allosterische modulatoren: beïnvloeden de werkzaamheid / affiniteit van agonisten (positief, negatief of neutraal). versterkt remming door GABA- Antagonisten.

GABA-B: baclofen (spasticiteit). Mogelijk een rol bij pijn en craving.

NORADRENERGE RECEPTOR

MUSCARINE-ACETYLCHOLINERECEPTOR (M)

SEROTONINERECEPTOR (5-HT)

FARMACOKINETIEK

Toedieningsvormen en absorptie


Bloed-hersenbarrière


Cytochroom P450-enzymsysteem

P-glycoproteïne

Klaring

TOEDIENINGSVORMEN EN ABSORPTIEToedieningsvorm bepaalt in sterke mate de Tmax.

Gereguleerde afgifte: stof komt later, langzamer en/of gelijkmatiger in circulatie:

Figuur 1.8

Plasmaconcentratie

bij verschilde orale

‘time release’

toedieningsvormen

BIOLOGISCHE BESCHIKBAARHEID =F

Berekening voor omzetting intraveneus (F=1, 100%) naar andere toedieningsvorm (F=?)

Mgveneus x (Fveneus/Fanders) = Mgandere toedieningsvorm

Bijv:

3mg intraveneus per dag F=100%. Oraal F=60%, dan:

3mg x (100/60) = 5mg oraal per dag

FIRST PASS - EFFECT

Passage van de darmwand, portale venen en de lever beïnvloeden de hoeveelheid die de systemische circulatie bereikt.

Er treedt metabolisatie op.

Bij groot first pass-effect: vaker gebruik van parenterale route (diazepam-rectiole, morfinepleisters)

Bij leverfunctiestoornissen kan er een veel grotere fractie beschikbaar komen, bij middelen met een groot first pass-effect

Tabel 1.9

VERDELING OVER HET LICHAAM DISTRIBUTIE

Vd= schijnbaar verdelingsvolume: maat voor verdeling werkzame stof over de weefsels in het lichaam ten opzichte van plasmaconcentratie

Stof verdeelt zich over bloed, bindt aan eiwitten en diffundeert naar weefsels buiten de circulatie.

Grote Vd = grote affiniteit voor weefsels buiten bloedbaan vooral lipofiele stoffen deze binden aan vetweefsel en hersenweefsel. Daarbij is de concentratie in het bloed laag tijdens opbouw, tot steady-state is bereikt.

Lipofiele middelen: deze moet je opladen, cave: piekconcentraties. Bij intoxicaties heeft hemodialyse vrijwel geen zin.

In bloed: binding aan eiwitten of vrij opgelost (vrije concentratie / vrije fractie). De vrije fractie is beschikbaar voor distributie en voor passage vd bloed-hersenbarrière.

VERDELING OVER HET LICHAAM DISTRIBUTIEBloed-hersenbarrière

Tight junctions:

hierdoor kunnen stoffen vrijwel niet tussen cellen door diffunderen

Transportbarrière:

transporteiwitten voor opgeloste stoffen

Metabole barrière door enzymen:

metabolisatie voor uitwisseling

Figuur 1.9 bloedhersenbarrière

UITSCHEIDING UIT HET LICHAAM METABOLISME EN ELIMINATIE

Belangrijke factoren voor beschikbaarheid van geneesmiddel / kinetiek per individu: opname, verdeling, eiwitbinding, passage bloed-hersenbarrière, uitscheiding, leeftijd en geslacht. Belangrijkste factor: snelheid van metabolisme.

Hydrofiele stoffen kunnen door nieren worden uitgescheiden

bij nierinsufficiëntie: risico op toxische spiegels.

Lipofiele stoffen moeten eerst hydrofieler gemaakt worden: metabolisering.

Meestal is het metaboliet minder werkzaam.

Fase I reactie: koppeling met polaire groepen (vooral via oxidatie) meer hydrofiel

Fase II reactie: koppeling aan lichaamseigen stof (bijv gal, urine)


Cytochroom P450-enzymsysteem (CYP)

Enzymen die zorgen voor oxidatieve fase I reacties. In lever, maag, dunne darm, placenta.

Families: CYP1, CYP2 etc. Subfamilie: CYP1A, CYP2C etc. Individuele enzymen: CYP1A2

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 morfismen hiervan klinisch meest relevant

CYP3A4 zorgt voor 40-50% van de metabole CYP reacties, al tijdens eerste passage in lever en darm, stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd hebben dus een lage F (biologische beschikbaarheid)

Verschil in genotype en invloed van voedsel, roken en co-medicatie


P-glycoproteïne (P-gp) = multi-drug resistant protein 1 (MDR1)

Beschermt het lichaam via transport en eliminatie

Terugtransport: uit hersenweefsel terug naar de capillairen en uit darmweefsel terug naar de darm

Excretie: via de nieren

Netto-effect bij andere activiteit niet te voorspellen, o.a. door compensatoire processen.

Tabel 1.13 (volgende dia)

WAT IS KLARING?


KlaringVolume plasma dat per tijdseenheid volledig wordt geklaard van het geneesmiddel

l/uur of ml/min

Lever: 90l bloed per uur: 1,5l/min

Nieren: 7,2-7,8l bloed per uur: 120-130ml/min

Eersteordekinetiek: per tijdseenheid wordt een constante percentage van het geneesmiddelen geëlimineerd. Meeste geneesmiddelen

Nuldeordekinetiek: per tijdseenheid wordt dezelfde hoeveelheid van het middel geëlimineerd.

VOORBEELDEN VAN CYP-INTERACTIES?

VOORBEELDEN VAN CYP-INTERACTIES?

CYP1A2

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

CYP3A4

Paroxetine

Omeprazol

Cafeïne

Haloperidol

St Janskruid

HIV-remmers

Grapefruitsap

Sigarettenrook

Niet-induceerbaar

Inductor

Remmer

INTERACTIES CYP-INTERACTIES

Belangrijkste farmacokinetische interacties psychofarmacologie

Remming: direct, geen of verminderde activiteit van enzym geen of langzamere omzetting van substraat hierdoor hogere plasmaspiegel moederstof, lagere of geen spiegel van metabolieten.

Reversibele en irreversibele remming mogelijk: Grapefruitsap: 1 glas / 2-3 dagen: enzym CYP3A4 onschadelijk, 2 weken om het enzym opnieuw aan

te maken

Inductie: traag proces, er moeten via lever meer enzymen worden aangemaakt, kan enkele weken duren. CAVE: snel verdenking therapie-ontrouw, echter: lagere moederstof en hogere metabolieten.

Mate van inductie en remming verschilt per individu en per dosering

Sommige middelen zowel inductor als substraat (paroxetine, carbamazepine)

Flockhart-tabel: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/

http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/

CYP2D6

CYP1A2

CYP2C9

CYP2C19

CYP3A4

INTERACTIES VOEDINGSSTOFFEN EN FYTOTHERAPEUTICA

(KRUIDENGENEESMIDDELEN)

Sommige stoffen kunnen interacties veroorzaken: o.a. grapefruitsap, cafeïne houdende dranken en sint-Janskruid.

Homeopathische middelen zijn sterk verdund, geen verwachtte interacties.

Psychofarmaca over het algemeen weinig gevoelig voor effecten van maaltijden.

CYP3A4 wordt geremd door grapefruitsap. Sint-janskruid is een inductor.

Tabel 1.18

KOSTEN

www.medicijnkosten.nl

1. is het middel in geneesmiddelenvergoedingssysteem opgenomen

2. zijn er nadere voorwaarden die gelden, zoals preferentiebeleid

3. moet de patiënt bijbetalen

4. is er een vervangend geneesmiddel dat wel helemaal wordt vergoed

http://www.medicijnkosten.nl/

WANNEER IS ER EEN STEADY STATE BEREIKT?

START: OPLADEN OF OPBOUWEN

Na 4- 5-maal de eliminatiehalfwaardetijd na start is er sprake van een steady state: constante spiegel.

Eliminatiehalfwaardetijd is onafhankelijk van toedieningsvorm; echter wel bij middelen met een gereguleerde of vertraagde afgifte. Er is een schijnbare verlengde eliminatiehalfwaardetijd.

Oplaaddosis: bij lange eliminatiehalfwaardetijd (digoxine 30-40u) of als je snel therapeutisch effect wil. hoeveelheid geneesmiddel bij steady state

DL = CSS x Vd

DL = oplaaddosis, CSS =gewenste plasmaconcentratie, Vd = verdelingsvolume

Start low go slow: bij middelen met smalle therapeutische breedte, verschil therapeutisch venster per patiënt of grote variatie in kinetiek

ONDERHOUD EN MONITORING

Vuistregels:

Verhoging van de steady state concentratie wordt bereikt door het verhogen van de doseerfrequentie:

2dd15mg 3dd15mg

Verlaging van de steady state concentratie wordt bereikt door het verlagen van de dosis per keer:

2dd15mg 2dd10mg

Bij bijwerkingen tijdens de piekspiegels bij een adequate gemiddelde plasmaspiegel de doseerfrequentie verhogen en de dosis per keer verlagen:

2dd15m 3dd10mg

ONDERHOUD EN MONITORING

Monitoren: Is het probleem opgelost? Bijwerkingen?

1. Het probleem is verholpen: behandeling stoppen ofwel continueren ter preventie recidief

2. Het probleem is gedeeltelijk opgelost

1. Geen relevante bijwerkingen behandeling kan worden voortgezet

2. Relevante bijwerkingen: geneesmiddel en/of dosering heroverwegen

3. De behandeling is niet effectief, met of zonder bijwerkingen:

1. Wat zijn de oorzaken? Diagnose? Dosis? Instructie aan patiënt? Therapietrouw?

2. Overwegen staken van medicatie.

BLOEDSPIEGELBEPALINGTHERAPEUTIC DRUG MONITORING

TDM zinvol indien:

1. Er is een relatie tussen de spiegel van het geneesmiddel en het effect (therapeutisch venster).

2. Een duidelijke relatie tussen de dosis van het geneesmiddel en het effect ontbreekt.

3. Het effect van het geneesmiddel kan niet op andere manieren worden bepaald.

4. Het geneesmiddel heeft een smal therapeutisch venster.

Bloedspiegel bepalen kan tevens voor: bepalen therapieontrouw, vaststellen van interacties en mogelijke intoxicaties.

Middelen voor TDM: tricyclische antidepressiva (vooral nortrilen, amitriptyline en imipramine), clozapine, haloperidol, valproïnezuur, carbamazepine en lithium.

BLOEDSPIEGELBEPALINGTHERAPEUTIC DRUG MONITORING

Randvoorwaarden: Steady state: 4-5-maal de eliminatiehalfwaardetijd; meestal na 1 week

Langere eliminatiehalfwaardetijd bijv. fluoxetine: 3-15dagen SS na 2-10 weken

Depotpreparaten: gemiddeld na 2-4 maanden

Moment van bloedafname:

Dalspiegel 12-24 uur na de laatste inname

Eerst prikken, dan slikken

Herhaalde TDM steeds op hetzelfde tijdstip

Bepalingsmethoden en referentiewaarden kunnen tussen laboratoria verschillen

Lithium afwijkende regels: 11,5-12,5 uur na de laatste inname, referentiewaarden gebaseerd op 2-daagse inname

Klassieke AD: afnametijdstip afhankelijk van doseringsfrequentie

Nortrilen: 10-24 uur na laatste inname, bij 3-maal daagse inname: voor ochtenddosering

Depotpreparaten: zo kort mogelijk voor de volgende toediening van het depotpreparaat

CASUS

46-jarige vrouw met een depressieve stoornis.

6 weken geleden switch van venlafaxine naar nortrilen gestart, i.v.m. uitblijven effect.

Nortrilenspiegel bij 75mg/dag: <25ug/l, E-10 26, Z-10 4

Nortrilenspiegel bij 2dd75mg: 45ug/l, E-10 81, Z-10 12

Wat vindt je hiervan?

Wat wil je weten?

CASUS

Inname om 9.00 en 17.00.

Bloedafname om 8.30, voordat ze de ochtendgift heeft ingenomen.

Nog geen klinisch effect en bemerkt ook geen bijwerkingen.

Overige medicatie: Oxazepam 10mg 1-3dd1, Carbasalaatcalcium Bruistablet 100mg 1D1T , Persantin Retard Capsule Mga 200mg 2DIC, Metformine Tablet 1000mg 2D1T, Simvastatine Tablet Eo 40mg 1 DiT, Valsartan/Hydrochloorthiazide Tab Omh 80/12,5mg ID1T , Ethinylestradiol/Levonorgestrel(TrinorlTrigynon)

Gestopte medicatie: Venlafaxine Tablet Mga 225mg 1 D1C, sinds 4 weken gestaakt

Verklaring? Beleid?

CASUS

Verklaring: versneld metabolisme via het CYP2D6.

Beleid: overweeg genotypering. CYP2D6 remmen, bijvoorbeeld met paroxetine.

Nortrilen: spiegel kan tot 5x stijgen door paroxetine of fluoxetine additie.

Gestart met paroxetine 10mg 1dd1 en verlaging nortrilen naar 50mg 2dd1.

Spiegel na 1 week: No 67, E-10 61, Z-10 12

Nieuwe spiegel en CYP bepaling volgen nog.

BIJWERKINGEN

Type A:

Type B:

Type C: chronische bijwerkingen, zoals tolerantie voor het middel

Type D: late bijwerkingen, zoals carcinogene effecten van het middel

STAKEN

Middelen met eersteordekinetiek: 4-5-maal eliminatietijd na staken geen effect meer.

Middelen met nuldeordekinetiek: bijv doordat enzymsysteem verzadigd raakt geen halfwaardetijd, geen steady state, meer risico op accumulatie en toxiciteit. Bv. Alcohol. Of acetylsalicylzuur in hoge doseringen.

Soms in lage dosering eersteordekinetiek, maar bij hogere doseringen nuldeordekinetiek.

Als er sprake is van gewenning en aanpassing van fysiologische systemen aan een middel, moet er afgebouwd worden.

Bijv door up-regulatie van receptoren in aanwezigheid van receptorantagonisten. Met afbouw voorkom je reboundsymptomen en kan het lichaam zich aanpassen. Amfetaminen, anti-epileptica, antidepressiva, antipsychotica, cardiovasculaire middelen, bètablokkers,

benzodiazepineagonisten, opioïden.

VRAGEN? Einde

inleiding in de

Documents