İnflamatuvar barsak hastalığında tanı Ülseratİf...

1

İNFLAMATUVAR BARSAK HASTALIĞI: ÜLSERATİF KOLİT:

tedavi yaklaşımı

Ömer ŞENTÜRK

İnflamatuvar Barsak Hastalığında Tanı

Ülseratif

kolit

Crohn

hastalığı İndetermine

Kolit*

İlk tanı 527 (%66) 36 (%5) 228 (%29)

Son kesin tanı %88 %50 (%33 ÜK,%17CH) %91

Moum B.Gut ‘97 *Inflammatory bowel disease-unclassified (IBDU)

Ülseratif Kolit

Rektumdan proksimale doğru değişik uzunluklarda, arada sağlam kısım bırakmaksızın kolon mukozasını tutar (Olguların %40-50’sinde distal,%40’ında sol kolon tutulumu ve %20’sinde pankolit var)

Hastalığın çoğu (%80) intermittan ataklara sahiptir (Bu ataklar arasındaki remisyon süresi haftalardan yıllara kadar sürebilir)

%10-15 hasta kronik sürekli bir seyir gösterir

%5-10 hasta ilk atakta acil kolektomi gerektirir

Çok az bir hasta grubu sadece bir atak geçirir 0

20

40

60

80

100

Disease Activity

Pa

tien

ts w

ith

UC

(%

)

İlk başvuruda hastalığın şiddeti

Hafif aktivite

(%20)

Orta derecede

aktivite

(%71)

Şiddetli aktivite

(%9)

Şiddetli aktivite: > 6 dışkılama/gün

Kanlı dışkılama

Ateş

Taşikardi

Anemi

ESR > 30 mm/h

Orta derecede aktivite: > 4 dışkılama/gün

Minimal sistemik etkiler

Hafif aktivite: < 4 dışkılama/gün

Sistemiz bozukluk yok

ESR: Normal

Hendriksen C, Kreiner S, Binder V. Gut 1985;26:158-163

ÜK: Doğal Seyir

0%

10%

20%

30%

40%

0 5 10 15 20

Years

Co

lec

tom

y R

ate

(%

)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Disease Activity

Pat

ien

ts w

ith

UC

(%

)

.

Semptom yok

(%50)

Düşük aktivite

(%30)

Orta-Şiddetli

aktivite (%20)

%10

%23

%31

Tanıdan 1 yıl sonra hastalığın seyri

20

40

60

80

100

Hastalık aktivitesi

ÜK

hasta

lar

(%)

0

10

20

30

40

Kole

kto

mi ora

nla

rı (

%)

Yıllar

0 0 5 10 15 20

ÜK: Doğal Seyir

Langholz E et al.Scand J Gastroenterol. 1996

Proktit Sol taraf tutulum Pankolit

Progresyon

Cerrahi

Regresyon

ÜK: Doğal Seyir

0

20

40

60

80

100

Yıllar

ÜK Olgularında Anatomik Lokalizasyon Durağan Değildir

Miner P. Inflammatory Bowel Disease. 2000

2

Proksimale Yayılım Riski

Genç yaşta hastalığı başlayanlar

İlk atağı şiddetli olanlar

Önceden sigara içenler

Yamalı tarzda tutulum gösterenler

Timmer A. Inflammatory Bowel Disease 2003

Kronik, Tekrarlayıcı Karakterdedir

77%

22%1%

Kronik tekrarlayan

Kronik devamlı

Tek atak

Panaccione R. Inflammatory Bowel Disease 2003

Timmer A. Inflammatory Bowel Disease 2003

Relapsı Tetikleyebilen Faktörler

Tedaviye uyumsuzluk

Enfeksiyon Viral enfeksiyonlar (CMV)

Bakteriyel enfeksiyonlar, Cl.difficile enfeksiyonu

Paraziter enfestasyonlar (amebiasis)

İlaçlar (NSAİİ, antibiyotikler)

Sigara

Mevsimsel değişiklikler ?

Menstrüel siklus ?

Stres ?

Aktivite – Prognoz İlişkisi

92

8

85

8

3

40

4

31

0

20

40

60

80

100

hafif orta ağır

remisyon

devamlı hastalık

kolektomi

ölüm

Ilnyckyj I. Gastroenterology 1997

ÜK – Kolektomi

Merkezler arasında önemli farklar var

İlk yıl %10 olgu,

Sonraki iki yıl %3 /yıl olgu

Daha sonra yıllık %1 olgu kolektomi

Cantor M, Bernstein C. Inflammatory Bowel Disease 2004

İlk iki yıl normal popülasyondan biraz fazla (istatistiksel olarak anlamsız)

Genel olarak normal popülasyonla aynı

10 yıllık beklenen yaşam ; Pankolit % 93

Sol tip % 96

Proktit % 100

Carter MJ . Gut 2004

Panaccione R. Inflammatory Bowel Disease 2003

ÜK – Mortalite

3

Tedavide Amaç

Önceki Yaklaşım

– Semptomların kontrol

edilmesi

– Hastanın yaşam

kalitesinin düzeltilmesi

Yeni Yaklaşım – Klinik remisyonun sağlanması

– Klinik remisyonun sürdürülmesi

– Hastanın yaşam kalitesinin

düzeltilmesi

VE

– Komplikasyonların önlenmesi

ve/veya azaltılması (kanser

dahil…)

– İlaç toksisitesinin azaltılması

– Hospitalizasyon/cerrahi

gereksinim ile toplam maliyetin

azaltılması

Tedavide Amaç

Önceki Yaklaşım

– Semptomların kontrol

edilmesi

– Hastanın yaşam

kalitesinin düzeltilmesi

Yeni Yaklaşım – Klinik remisyonun sağlanması

– Klinik remisyonun sürdürülmesi

– Hastanın yaşam kalitesinin

düzeltilmesi

VE

– Komplikasyonların önlenmesi

ve/veya azaltılması (kanser

dahil…)

– İlaç toksisitesinin azaltılması

– Hospitalizasyon/cerrahi

gereksinim ile toplam maliyetin

azaltılması

Hastayı Değerlendirme

İnflamasyonun anatomik lokalizasyonu

İnflamasyonun şiddeti (aktivitesi)

Önceki tedavilere verdiği yanıt, hastalığın davranış şekli

Komplikasyonlar (intestinal, ekstraintestinal)

Operasyon öyküsü

Hastalığa etkili diğer faktörler – Akut enfeksiyonlar

– Sigara

– NSAİİ

– İrritable barsak hastalığı

– Gebelik, emzirme

– Menstrüel siklus

– Stres Irvin EJ. Am J Gastroenterol 1997

Friedman S. Gastroenterol Cli N Am 2004

Ülseratif kolitte tedavi

algoritması hemen hemen

bütün klinik tablolarda

‟Basamak Tedavisi”

prensibine göre kurgulanır

Şiddetli

Orta

Hafif

Sistemik Kortikosteroidler

Aminosalisilatlar

Cerrahi

Oral Steroidler

AZA/6-MP

Siklosporin

Infliximab

Aktif ÜK İçin Tedavi Piramidi

İlk tedavi ile önceki tedavilere cevapsız olanlarda hastalığın

şiddetine göre basamak (step-up) tedavi yaklaşımı

Şiddetli

Orta

Hafif

Hastalığın

derecesi

Basamak Tedavisi

4

Aminosalisilatlar Aminosalisilatlar

İndüksiyon

İdame



Şiddetli

Orta

Hafif

Hastalığın

derecesi

Basamak Tedavisi


Kortikosteroid

İndüksiyon

İdame



Şiddetli

Orta

Hafif

Hastalığın

derecesi

Basamak Tedavisi


Kortikosteroid Aminosalisilat/Thiopurine

İndüksiyon

İdame



Şiddetli

Orta

Hafif

Hastalığın

derecesi

Basamak Tedavisi



Anti-TNF+IS

İndüksiyon

İdame



Şiddetli

Orta

Hafif

Hastalığın

derecesi

Basamak Tedavisi



Anti-TNF+IS

CD: Natalizumab

ÜK: Siklosporin Thiopurin

İndüksiyon

İdame



Şiddetli

Orta

Hafif

Hastalığın

derecesi

Basamak Tedavisi İBH Yönetiminde Sık Yapılan Hatalar

1. Tanıda gecikme (daha çok gastroenterolog dışı hata)

2. Hafif-orta ÜK’de başlangıç tedavisi olarak gereksiz yere steroid

kullanımı (klinik bulguların aksine)

3. TNF ilaçlarını kombine yerine tek başına kullanımı

4. Endikasyon olduğu halde cerrahiden kaçınma

5. İlaçların uygun (yeterli) dozda kullanılmaması

6. Vitamin-D düzeylerinin takip ve tedavi edilmemesi

7. Anemi durumunun düzeltilmemesi

8. Proaktif takip ve kontrol yerine kriz yönetimi şeklinde kurgulanan

tedavi (yaklaşım)

9. Diyet ve yardımcı tedaviler, hastaların beklenti ve kaygılarının

dikkate alınmaması

10. Hastaların ruhsal durumları için profesyonel destek alınmaması

5

Primer Cevapsızlık

İlaç mekanizması

(farmakodinamik özellikleri)

Yanlış tanı

– Enfeksiyon

– İskemi

– CH vs ÜK

Yanlış doz

– Yetersiz

– Çok fazla

– İlacın pK durumu

İlaç salınım yeri

Alerji/entolerans

Sekonder Cevapsızlık

İlacın değiştirilmesi (salınım yeri

farklı olan)

Dozun değiştirilmesi

Hastalıkta zamanla ortaya çıkan

değişim

Tedavi uyumsuzluğu (kasıtlı)

– Epizodik doz strajetisi

– Tedaviden korkma

– İlaç almadığını inkar

Tedavi uyumsuzluğu (bilmeden)

– İlaç alamama (bulamama)

– Uygunsuz doz

İBH’lı Hasta Neden Tedaviye Cevap Vermez? Tedavi Süreci

Remisyonun indüksiyonu

Remisyonun idamesi

İlaçlarla İlgili Bilinmesi Gerekenler

Tedavinin hangi aşaması veya aşamalarında kullanılır?

Kaçıncı seçenektir?

Uygun doz nedir?

Yeterli süre ne kadar olmalıdır?

Farmakolojik yapı ve bu yapının kazandırdıkları nelerdir?

İlaçla ilişkili genetik bağlantılar var mıdır, varsa nelerdir?

İlaçların yan etkileri nelerdir?

İlaçların birbirleri veya başka ilaçlarla etkileşimi var mıdır?

Gebelik ve süt veren annelerde kullanılabilir mi?

Tedaviye Uyum

Verilen dozun % 80’inden fazlasını kullanıyor

ise tedaviye uyumdan söz edilebilir

Uyumsuz hastalar ; – Erkek cinsiyet

– Evli olmama

– Çoklu ilaç kullanımı

Feagan B. Am J Gastroenterol 2003

Kornbluth A. Am J Gastroenterol 2004

Rem

isyo

nd

a k

ala

n h

as

ta o

ran

ı

Zaman (ay)

Tedaviye uyumlu

Tedaviye uyumsuz

Tedaviye Uyum Remisyon - Düzelme

Remisyon ;

– Klinik olarak hastanın semptomsuz hale gelmesi

– Endoskopik aktivite skorunun 0–1 olarak belirlenmesi

Düzelme ;

– Hastanın semptomsuz ya da minimal semptomlu hale

gelmesi

– Endoskopik aktivite skorunun başlangıca göre

azalması, ancak tam düzelme olmaması

ECCO Guidlines 2008

6

Aminosalisilatlar

Kortikosteroidler

MTX

Siklosporin

Biyolojik ajanlar

ÜK Tedavi: Remisyon İndüksiyonu Aminosalisilatlar: Remisyon İndüksiyonu

Hafif / orta aktiviteli ÜK tedavisinde ilk seçenektir

Distal ve sol tip ÜK olgularında ;

– Topikal preparatlar oral aminosalisilatlardan ve topikal steroidden

daha etkindir

– Kombine kullanımlarda daha etkin

– Topikal kullanımda doz-etkinlik ilişkisi yok

Etkinlik en erken 2 haftada ortaya çıkar, 4-8 haftaya kadar

uzayabilir,

Hafif Proktit ve Proktosigmoidit: 8 haftalık tedavi sonunda hastanın

şikayeti yok ise kademeli olarak topikal tedavi kesilebilir!..

Relaps izlenirse önceki tedaviye hızlı yanıt alınır, yılda birden fazla relaps

izlenirse idame tedavisi verilmelidir

Aminosalisilatlar

Preparat Formülasyon Taşınım Doz (g) Başarı (%)

Azobağlı grup

Sulfasalazinɸ Sulfapiridin+5-ASA kolon 3 – 6 60 - 84

Olsalazin¶ 5-ASA dimer kolon 1 – 3

BalsalazidϮ Aminobenzoil-alanin kolon 6.75

pH ‘a bağlı salınım

Mesalazin Eudragid S (pH≥7)* distal ileum-kolon 2.4 – 4.8 40 - 74

Eudragid L (pH≥6)** ileum-kolon 2.4 – 4.8 40 - 74

Kontrollu salınım

Mesalazin§ Etilsellüloz mide-kolon 2 – 4

Topikal preparatlar

Mesalazin Suppozutuvar rektum 1 – 1.5 Enema sol kolon 1 – 4 60 - 89

*Asacol **Salofalk

¶Dipentum §Pentasa

ɸSalazopyrin-N ϮColozide

Entolerans olmadan doza bağlı alınan cevaplar

Cevap

(%

)

Schroeder, Tremaine, Ilstrup, 1997; Hanauer, 1993; Sninsky, 1991

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Plasebo 1.6g 2g 2.4g 4g 4.8g

Semptom ve belirtilerin azaltılmasında aminosalisilat dozlarının etkinliği

Cevap

(%

)

Safdi. Am J Gastroenterol 1997

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1.hafta 2.hafta 3.hafta 6.hafta

Oral

Rektal

Kombine

Distal ÜK: Oral (2.4g) & Rektal (4g)

Ülseratif kolitte günde 1 kez verilen meselazin ile 3 kez

verilen meselazin karşılaştırıldığında; Remisyon indüksiyon ve idamesi,

Endoskopik ve histolojik iyileşme sağlama ve

Güvenilirlik açısından benzer,

Ayrıca hastalar tarafından daha fazla tercih edilmektedir

Topikal tedaviler içinde; Enemalar splenik fleksuraya, köpükler sigmoid kolona, suppozituarlar ise

rektum 10 cm lik kısma kadar etkilidir

Günde 2 doz verilmeleri daha etkilidir (özellikle tenezm ve acil dışkılama

hissi olan hastalarda)

Yaygın kolitler için daha yüksek doz kullanımında yan

etki sıklığı artmaz, bu nedenle aktif kolitler için daha

yüksek dozlar kullanılabilir

ÜK Tedavi: Aminosalisilatlar

7

Meselazin entoleransı olguların ~%15

%3 olguda akut entolerans halinde kolit alevlenmesine

benzer kanlı diare oluşabilir

Nadiren idiosenkrazik renal bozukluklara (interstisyel nefrit

ve nefrotik sendrom) neden olabilir

Renal hastalığı olan ya da nefrotoksik ilaç alan hastalarda

5-ASA tedavisi sırasında 3-6 ay aralıklarla Cr ve CBC

ölçümleri yapılmalıdır

Van Staa TP. Gastroenterology 2004

Travis SPL. Journal of Crohn's and Colitis 2008

ÜK Tedavi: Aminosalisilatlar Aminosalisilatlar: Yan Etkiler

Sulfasalazin – Doza bağlı

Bulantı,kusma

Dispepsi

Başağrısı

Folat eksikliği

Anormal semen kalitesi

– Doza bağlı olmayan Anafilaksi

Ateş

Pankreatit

Kolitte alevlenme

Agranülositosis, aplastik anemi,lökopeni,otoimmun hemolisis,

Hepatotoksisite

Stevens-Johnson sendromu

Pnömonitis

SLE

5-ASA – Doza bağlı

Nefrotoksisite

Olsalazine bağlı diyare

– Doza bağlı olmayan

Ateş

Raş

Cilt döküntüleri

Pankreratit

Hepatotoksisite

Kolitte alevlenme

Perikardit

AZA/6-MP birlikte kullanımında, toksisite riski var,

lökosit sayısı takibi, doz ayarlaması gerekebilir.

Aminosalisilatlar

Kortikosteroidler

MTX

Siklosporin

Biyolojik ajanlar

ÜK Tedavi: Remisyon İndüksiyonu Kortikosteroidler: Remisyon İndüksiyonunda Kullanım

ORAL KORTİKOSTEROİDLER

Orta-ağır, 5-ASA tedavisine cevapsız ÜK

Sistemik KS etkin dozu 40–60 mg/ gün prednisondur,

Başarı %50-90

Bölünmüş dozlarda kullanım

– Gece yakınması olanlarda

– İnfüzyon biçiminde IV KS alanlarda

Optimal dozda tedaviye başlanmalı,

Etkinlik 2 hafta içinde başlar

Sistemik olmayan steroidlerin oral biçiminin tedavide yeri yok

PARENTERAL KORTİKOSTEROİDLER

Ağır, fulminan ÜK

40–60 mg IV/gün metilprednisolon

ACTH 120 ü/gün ?

Bolus/infüzyon !

Cevap genellikle 5 gün içinde

Başarı %45-80

Katz J. Gastroenterol Cli N Am 2004

Hanauer S. Kirsner’s Inflammatory Bowel Disease . 2004

Parsiyel yanıt %25-30

Yanıtsız

%16

Tam yanıt

%54-60

Steroide yanıtsız

%29

Uzun süreli

remisyon

%49

Steroide bağımlı

%22

1 yıl sonra

Faubion BJ.Gastroenterology 2001

1 yıl sonraki değerlendirme

1.ay sonunda kortikosteroide yanıt

ÜK Kortikosteroidler KS – Doz Azaltımı

Hasta remisyona (klinik – endoskopik) girdikten

sonra;

– Total doz 20 mg/gün’e düşene kadar haftada 5 mg ,

– < 20 mg/gün sonra ise haftada 2.5 mg azaltılmalıdır

– KS’e uzun sürede cevap verenlerde ve

– Sık relaps öyküsü olanlarda

Doz azaltımı daha da yavaşlatılmalı

Hanauer S. Kirsner’s Inflammatory Bowel Disease . 2004

8

Kortikosteroid Tedavisinde Sorunlar

Steroid direnci – 4 haftadan daha uzun

sürede 0.75 mg/kg/gün

prednisolon kullanılma-

sına rağmen aktif

hastalığın devam etmesi

– Risk

Kısa hastalık süresi

Daha önce steroid

kullanımı

CRP yüksekliği

Hipoalbuminemi

– Tedavi; Cyclosporin, biyolojik ajan

Kolektomi

Steroid bağımlılığı – KS başlandıktan sonra 3 ay

içerisinde dozun 10mg/gün

seviyelerine

düşürülememesi veya

– KS kesildikten sonra 3 ay

içerisinde semptomların

tekrarlaması

– Risk

Optimal doz kullanmamak,

Hızlı steroid doz azaltımı,

Sık steroid tedavisi

– Tedavi: steroid’ten kurtarmak

Azatioprin / 6MP (diğer?)

Elektif kolektomi

ECCO, 2008

Kortikosteroid Tedavisinde Sorunlar

Yan etkiler

– Kutanöz; atrofi, stria, purpura alopesi, akne, kolay kanama

– Kardiyovasküler; hipertansiyon, ödem, ateroskleroz

– Gİ; bulantı, kusma, pankreatit,

– Jinekolojik; amenore, gestasyonel diyabet, infantta adrenal supresyon

– Nöropsikiyatrik; psikoz, periferal nöropati, depresyon, irritabilite, pseudotumor

cerebri, uykusuzluk

– Metabolik; hiperglisemi, hiperlipidemi, obezite, hipokalsemi, hipopotasemi,

buffalo hörgücü,

– İskelet sistemi; osteoporoz/ osteopeni, aseptik nekroz, adele atrofisi, miyopati

– Hematolojik; lökositoz, lenfopeni, eozinopeni, immunsupresyon, fibroplazide

bozulma

– Oftalmolojik; katarak, glukom, hemoraji, infeksiyon

– Endokrin; hipotalamikopitutiar-adreanal supresyon, hirsutizm, moon facies

– Pediyatrik; büyümede duraklama

Aminosalisilatlar

Kortikosteroidler

MTX

Siklosporin

Biyolojik ajanlar

ÜK Tedavi: Remisyon İndüksiyonu

Oren R, et al. Gastroenterology. 1996;110:1416.

0

20

40

60

80

100

Percent of Patients in 1st Remission

Placebo Methotrexate 12.5 mg/wk PO

% H

asta

lar

%49 %47

n=37 n=30

p=NS

Aktif ÜK ve Remisyon İndüksiyonunda Metotrexate

Remisyonda olan hastalar

Plasebo kontrollü çalışma: 67 ÜK’li hasta 12.5 mg/hafta 9 ay süreyle MTX kullanımına alınan yanıt plasebo gurubu eşdeğer

Aminosalisilatlar

Kortikosteroidler

MTX

Siklosporin

Biyolojik ajanlar

ÜK Tedavi: Remisyon İndüksiyonu Siklosporin (CsA)

Calcineurin inhibisyonu ile NFAT inhibisyonu,

IL-2 ve INF g transkripsiyonunun inhibisyonu,

T lenfosit aktivasyonunun engellenmesi,

Ağır, fulminan, steroide dirençli ÜK başlıca kullanımı

IV 2–4 mg/kg/gün dozunda

Oral doz, IV dozun iki katı

Kan düzeyini izlemek şart,

Kan düzeyi ile toksisite arasında bağlantı var,

Etkinlik 3. günde başlıyor,

5–7 günde optimal, >7 gün etkisiz ise tedavi kesilmeli

%50–80 başarı

%40–50 kolektomiden kurtarıyor


9

Standart tedaviye yanıt vermeyen 604 hastanın CsA

tedavisine yanıt oranları ortalama %70 (422/604)

Uzun süreli cevapta ise hastaların ancak yarısına

yakını (%47) kolektomiden kurtulmuşlardır

Loftus CG et al. Gastroenterol Clin N Am, 2004

Şiddetli ÜK Tedavisinde: Siklosporin

Cs konsantrasyonunu

arttıranlar

– Ca kanal blokerleri

– Antifungal ilaçlar

– Makrolid antibiyotikler

– Glikokortikoidler

– Diğer ilaçlar

Allopurinol

Metklopramide

Klorokin

Cs konsantrasyonunu azaltanlar

– Antibiyotikler

Nafcillin

Rifampin

Trimetoprin

– Antikonvülzanlar

Fenobarbital

Fenitoin

– Diğer ilaçlar

Octreotid

Ticlopidin

Siklosporin – İlaç Etkileşimleri

Siklosporin kullanımının başarısız olduğu hastalarda cerrahi girişim

olumsuz yönde etkilenmez ve postoperatif dönemde komplikasyon

riskini arttırmaz Kornbluth A. Inflamm Bowel Dis 2003

Aminosalisilatlar

Kortikosteroidler

MTX

Siklosporin

Biyolojik ajanlar


Biyolojik ajanlar: İnfliximab


Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü

Toplam 62 merkez

364 orta-şiddetli ÜK:

– 121 plasebo

– 121 inflixab (REMICADE®) 5 mg/kg

– 122 inflixab (REMICADE®) 10 mg/kg

ACT 1

ÜK ve İnfliximab

Orta-şiddetli aktif ÜK: Mayo skoru 6

Endoskopi skoru 2

Hastalar aşağıdaki kriterlerden en az 1 tanesini karşılamalı;

1. Mevcut tedavi aşağıdakilerden en az birini içermeli: • Oral KS, 6-MP veya AZA

2. Önceki 18 ay içerisinde başarılı bir şekilde uygulanan KS tedavisinde doz azaltılamamış veya KS tedaviyi tolere edememiş veya hiç cevap vermemiş

3. Önceki 5 yıl içerisinde AZA veya 6-MP tolere edememiş veya cevapsız

ACT 1

Hastaların Seçimi

10

ACT 1

37

30

69

52

62

51

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

8.hafta 30.hafta

Ha

sta

ları

n o

ran

ı (%

)

Placebo Infusion 5 mg/kg REMICADE® (infliximab) 10 mg/kg REMICADE

†

*p<0.001 †p<0.01

*

*

*

8 ve 10.Haftalarda Klinik Remisyon ACT 1

†p=0.010 ‡p=0.005

*p<0.001 †

‡

35,337,9

77.4*

66.7*67.7

59.3

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

KS Dirençli Olgular KS Kullanmayan Dirençli Olgular

Ha

sta

ları

n o

ran

ı (%

) † ‡

n=12/34 n=24/31 n=21/31 n=33/87 n=60/90 n=54/91

KS Yanıtsızlarda 8.Haftada Klinik Remisyon

37.2

69.4*

61.5*

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pro

po

rtio

n o

f P

ati

ents

(%

)

Placebo Infusion

5 mg/kg REMICADE® (infliximab)

10 mg/kg REMICADE

†p=0.010

‡p=0.005

*p<0.001

ACT 1

15 16

393432

37

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

8.hafta 30.hafta

Ha

sta

ları

n o

ran

ı (%

)


† * *

*p<0.001 †p<0.01

*

8 ve 30.Haftalarda Klinik Remisyon Oranları

ACT 1

34

25

62

50

59

49

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

8.hafta 30.hafta

Ha

sta

ları

n o

ran

ı (%

)


* *

*

*p<0.001

*

8 ve 30.Haftalarda Mukozal iyileşme Oranları

ACT 1

10

22

0

5

10

15

20

25

30

Ha

sta

ları

n o

ranı

(%)

Placebo Combined REMICADE® (infliximab)

*p = 0.039 *

30.Haftada Kortikosteroid Kullanmadan Sağlanan Klinik Remisyon Oranları

Akut şiddetli KS refrakter ÜK’li 65 olgu: 35 CsA, 30 İFX

3. ayda kolektomi oranları CsA %28.5, İFX grubunda

%17 (p=0.25)

12.aydaki kolektomi oranları %48 (CsA), %17 (İFX)

(p=0.007)

1, 2 ve 3. yıldaki toplam kolektomi oranları %48, %54 ve

%57 CsA grubu, %17, %23 ve %27 İFX grubu.

Takip sonu kolektomi oranları %60 (CsA), %30 (p=0.04)

CRP yüksekliği, yaygın hastalık ve AZT almamış olmak

kolektomi için anlamlı risk faktörü olarak bulundu

ÜK: Siklosporin / İnfliximab

Filippo Mocciaro et al. Journal of Crohn's and Colitis 2012

11

Filippo Mocciaro et al. Journal of Crohn's and Colitis 2012

0

10

20

30

40

50

60

Kole

kto

mi ora

nı (%

)

ÜK: Siklosporin / İnfliximab

Tedaviye yetersizlik; – KS cevapsızlık veya tolere edememe

– AZA/6-MP cevapsızlık veya tolere edememe

KS bağımlılık

KS entoleransı veya rezistansı

Şiddetli semptomlar

Sürekli aktif hastalık + laboratuvar bulguları

Sık atak geçirme

Her vizitte (kontrolde) şiddetli atağın olması

Sürekli mukozal lezyonların olması

Sürekli extraintestinal manifestasyonların olması

Noktürnal dışkılama

ÜK: İnfliximab Kime başlayalım?

Walter Reinisch et al. Recommendations for the treatment of ulcerative colitis with infliximab: A gastroenterology expert group

consensus. Journal of Crohn's and Colitis 2012

Biyolojik ajanlar: Adalimumab


İmmunosupressif tedavilere (AZA/6-MP/CsA) cevapsız olup da İFX

kullanan ve ona da cevap alınamayan 30 hasta

4 ve 12.haftalarda elde edilen klinik cevap %53’e %60, aynı

haftalarda elde edilen klinik remisyon oranları %10’a %27

Çalışmada ADA tedavisi hastaların yarısında 48 hafta sürdürülmüş

olup, 12.haftada klinik cevap elde edilen tüm hastalarda kolektomi

ihtiyacı olmadığı ortaya konmuştur

ÜK ve Adalimumab

53,360

10

26,7

0

20

40

60

80

100

4.Hafta 12.Hafta

Hasta

ları

n o

ranı (%

)

Klinik cevap Klinik remisyon

Reinisch W, et al. Gut 2011

ABD ve Avrupa’da 94 merkezde, 390 orta-şiddetli ÜK’li hastalar

üzerinde ADA’ın klinik remisyon sağlama etkileri

Hastalar sırasıyla ADA 160/80, ADA 80/40 veya plasebo verilmiş

Tüm hastalar kortikosteroid ve/veya immunosupresif tedaviler

cevapsız

8. haftada ADA 160/80 grubunda %18,5 ADA 80/40 grubunda

%10 ve plasebo alanlarda ise %9,2 remisyon sağlanmıştır

(1.grupta sağlanan remisyon oranları 2. ve 3.gruba göre istatistiksel olarak anlamlı)

ÜK ve Adalimumab

9,2 1018,5

0

20

40

60

80

100

Plasebo ADA 80/40 ADA 160/80

Rem

isyondaki hasta

lar

(%)

Taxonera C, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011

ÜK: İdame Tedavi

12

ÜK Proktitte Tedavi: Kullanılan İlaçlar n=636

JM Richter et al. Aliment Pharmacol Ther 2012

ÜK Kolitte Tedavi: Kullanılan İlaçlar n=1516

JM Richter et al. Aliment Pharmacol Ther 2012

Aminosalisilatlar

Kortikosteroidler

Azathiopurine/6-MP

MTX

Biyolojik ajanlar

ÜK: İdame Tedavi Aminosalisilatlar: Remisyon İdamesinde Kullanımı

İBH tedavisinde remisyonun idamesinde en önemli

seçenektir

Oral yoldan idame dozu, remisyon indüksiyon dozuna eşittir

Topikal preparatlar ile remisyon idamesi oral yoldan daha

başarılıdır

– Aralıklı tedavi uygulama şansı var !

Hasta uyumunu arttırmak için mutlaka hasta tercihleri

dikkate alınmalıdır

Hanauer S. Inflammatory Bowel Disease 2000

Feagan BG. Am J Gastroentrol 2003

Rem

isyo

n (

%)

Aylar

Hanauer. Ann Intern Med 1996

Plasebo

0

20

40

60

80

100

120

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

1.6 g

0.8 g

ÜK İdame Tedavisinde Oral Mesalamin Doz Etkinliği

D’Albasio. Am J Gastroenterol 1997

Aylar

Rem

isyo

n (

%)

0

20

40

60

80

100

120

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12

Oral 1.6 g + Topikal

2/hafta

Oral 1.6 g

Distal ÜK İdame Tedavisinde Oral ve Oral+Topikal Meselamin Tedavisi Etkinlikleri

0

20

40

60

80

100

120

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12

13

Aminosalisilatlar: İlaçların Kesilmesi

Hangi hastalarda tedavi kesilebilir.

– İdame tedavisi altında 2 yıl boyunca remisyonda

kalan ve endoskopik değerlendirmesi normal olan

hasta ilaç kullanmak istemiyorsa tedavi

kesilebilir!...

Aminosalisilatlar

Kortikosteroidler

Azathiopurine/6-MP

MTX

Biyolojik ajanlar

ÜK: İdame Tedavi

Kortikosteroidler: Remisyon İdamesi

Remisyon idamesinde kortikosteroidlerin

yeri yoktur

– Kısa-uzun dönem komplikasyon olasılığı

– Etkin değildir

KS uzun süreli kullanımında %50–60 relaps

Katz J. Gastroenterol Cli N Am 2004

Hanauer S. Kirsner’s Inflam Bowel Disease 2004


Hanauer S. Gastroenterology 2004

Aminosalisilatlar

Kortikosteroidler

Azathiopurine/6-MP

MTX

Biyolojik ajanlar

ÜK: İdame Tedavi

Başlıca kullanımı;

– Steroid bağımlı olgularda steroitten kurtulma ve idame

– 5-ASA idamesinin başarısız olduğu durumlar

– Cyclosporin ile remisyona giren olgularda idame tedavisi

Etkinlik yavaş başlıyor, 3 – 6 ay beklenmeli

Tedavide başarı %60-78

IV AZA ile başlangıcın tedavide yeri yok

AZA 2-2.5 mg/kg/gün, 6-MP 1-1.5 mg/kg/gün doz

Tedavi öncesi TPMT düzeyine bakılmasına gerek yok ?

Gebelikte de kullanılabilir.

5-ASA, TPMT inhibe ederek toksik etkileri arttırabilir

Purin Antimetabolitleri – Klinik Kullanım

Sandborn WJ. Gastroenterology 1999

Sood A. J Gastroenterol 2002

Friedman S. Gastroenterol Cli N Am 2004

Purin Antimetabolitleri – Klinik Kullanım

50 mg/gün AZA

tedaviye başlanır

İki hafada bir 25 mg doz arttırılır

2.5 mg/kg/gün AZA

ulaşılır

WBC<10000/mm3, 6-TG>250

Steroid azaltılmaya başlanır

WBC 4000/ mm3 !

>6 ay, <WBC 3000/mm3

Klinik bulgu var/steroid kesilemiyor

TEDAVİ BAŞARISIZ !

İZLEM

• ilk ay haftalık kan sayımı

• 1. aydan sonra aylık kan sayımı

ERİTROSİT İÇİ

•TPMT : toksisiteyi gösterir ! • 6-TG : yanıtla ilişkili bilgi ??

• 6- MMP : hepatotoksisite olasılığı

Steroidsiz

Sadece AZA

Süre ?

14

Purin Antimetabolitleri - İstenmeyen Etkiler

yıllar 1 2 3 4 6.ay 1.yıl hafta

ALLERJİK

• Pankreatit ( % 3-7)

• Ateş ( % 2)

• Rash ( % 2)

• Halsizlik

• Bulantı

• Diyare

• Hepatit

DOZA BAĞIMLI

• kemik iliği supresyonu

• lökopeni ( % 1.2 – 3.8)

• anemi

• trombositopeni

• fırsatçı enfeksiyonlar (%1.8)

• hepatit

(Lökosit<3000, PLT<50000

ise ilaç kesilir) lenfoma ?

17,6

15,8

13,9

7,9

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

İlk 3 hafta Son 3 hafta

Placebo (N=14) Azathioprine (N=16)

**p<0.05 bazal ve plasebo değerlerinin

karşılaştırılması

Total Sağlık Skoru* Prednison dozunda azaltma

(mg/day)

*Total skor: Barsak hareketlerinin sayısı, genel

iyilik hali, proktoskopi ve rektal biyopsi bulguları

Tota

l ort

ala

ma s

kor

Pre

dn

iso

n d

ozu

nd

a a

za

ltm

a (

mg

/da

y)

**

ÜK Tedavisinde: Azathiopurin

10,29,6

8,77,9

0

2

4

6

8

10

12

İlk 3 hafta Son 3 hafta

Placebo (N=14) Azathioprine (N=16)

p=NS

23.2 22.2

13.6

2.3

0

5

10

15

20

25

30

Plasebo

n=20

Azathiopurin

n=24

Ort

ala

ma a

kti

vit

e s

ko

ru

7.7 8.1

5.3

4.2

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Plasebo

n=20

Azathiopurin

n=24

Pre

dn

iso

n d

ozu

nd

a a

zalt

ma (

mg

/gü

n)

*p=NS

Bazal ve 6.ayda ortalama

aktivite skoru

Bazal ve 6.ayda prednison dozunda

azaltma (mg/gün)

*p<0.001

Kirk A, et al. British Medical Journal. 1982;284:1291-2.

*6.ayda AZA plasebo karşılaştırması

ÜK Tedavisinde: Azathiopurin

Aminosalisilatlar

Kortikosteroidler

MTX

Siklosporin

Biyolojik ajanlar

ÜK Tedavi: Remisyon İdamesinde

34 steroid bağımlı ÜK 76 hafta süreyle; – 1.5 mg/kg/gün 6-MP %63.6 remisyon,

– 15 mg/hafta MTX %14.3 remisyon,

– 3 g/gün 5-ASA %0 remisyon elde edilmiştir


Mate-Jimenez J, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000

% R

em

isyo

nda k

ala

n h

asta

lar ÜK’li hastalar MTX’a yanıt veriyor gibi gözükse

de bugün için remisyonun idamesinde MTX’ın kullanılmasına yönelik yeterli kanıt yok

(remisyonun indüksiyonunda da)


15

KS-refrakter ÜK’li olgularda siklosporin cevapsızlık durumunda infliximab salvage tedavisi

M. Chaparro et al. Aliment Pharmacol Ther 2012

Siklosporine cevap vermeyen KS-refrakter ÜK’li hastalarda İFX

tedavisi olguların 2/3’sinde kolektomiyi önler!

ÜK ve Yeni Tedaviler

Silvio Danese. Gut 2012

Cerrahi indikasyonlar;

– displazi/kolon kanseri

– masif kanama,

– perforasyon veya

– enfeksiyon gibi hayatı tehdit eden durumlar

– IV steroidler, siklosporin ve/veya biyolojik

ajanlara yeterli yanıt alınamayan şiddetli kolit

veya fulminan kolit …

ÜK Tedavi: Cerrahi

Tedavinin 3. gününde dışkılama sayısı >8

veya dışkılama sayısı 3-8/gün olup CRP>45

mg/L ise %85’inde kolektomiyi predikte

eder

ÜK Tedavi: Cerrahi

Antibiyoterapi (siprofloksasin ve metronidazol gibi)

– Şiddetli ÜK + yüksek ateş + lökositoz (immatür nötrofil

miktarının arttığı, band formasyonu > 700) hastalar,

– Periton irritasyon bulguları olanlar,

– Toksik megakolon,

– İmmünsupresif tedaviye parsiyel yanıtlı hastalar,

– Kronik poşit

Sistemik toksisite bulguları olmayan şiddetli ÜK’li

hastalarda antibiyotiklerin rolü yoktur

ÜK Tedavi: Antibiyotik Kullanımı

İmmünsupresif duruma bakılmaksızın

– influenza (yıllık) ve

– pnömokok

İmmünsupresif hastalarda canlı aşılar kontrendike (MMR, varisella, zoster gibi)

Gerekirse immünsupresif tedavi başlamadan 4-12 hafta öncesinde uygulanmalıdır

Hastalar mutlaka HBsAg (özellikle Anti TNF tedavi alacak hastalarda) için taranmalı, HBsAg negatif hastalar aşılanmalıdır

İmmünsupresif tedavi alan hastalarda antikor titresinin (anti HBS) >100 IU/L olması gereklidir, bu hastalarda 1-2 yılda bir antikor titresi ölçülmeli ve gerektiğinde ek doz yapılmalıdır

ÜK Tedavi: Aşılama

16

Aşağıdaki hastalar immün sistemi

baskılanmış olarak kabul edilir;

– ≥2 hafta süredir ≥ 20 mg/gün prednizon tedavisi

altındaki hastalar,

– İmmünomodülatör, kalsinörin inhibitörleri veya

TNF alfa alan hastalar,

– Malnütre hastalar ve

– Hiposplenizm, aspleni veya HIV gibi immün

sistemin baskılanması ile ilişkili durumu olanlar.

ÜK Tedavi Ülseratif Kolit: Hafif-Orta

Akut atak

Enterik patojenleri

dışla

Cevap var Cevap yok

Cevap var

Cevap yok

Oral steroid

Cevap yok

Oral 5-ASA Cevap yok

Cevap var

Sol taraf Yaygın

İdame

Rektal

tedaviye

isteksiz

Rektal tedavi

istiyor

Oral 5-ASA

İdame oral

5-ASA

Doz artışı

yap

5-ASA ile rektal tedavi

Orta

Oral

steroid

Cevap yok

Cevap var

Başarısız

IV Steroid

6MP/AZA

Cevap var

Cevap yok

Cevap yok

Cevap yok

Cevap yok

Cevap var

Ülseratif Kolit: Orta-Şiddetli

Doz azalt

Başarılı İnfliximab

Siklosporin

5-ASA ile

idame ve

takip

6-MP/AZA

ile idame İnfliximab

ile idame

Kolektomi

Başarılı

Şiddetli

İnflamatuvar barsak hastalığında tanı Ülseratİf...

Documents