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IGRAs en el diagnóstico de la infección tuberculosa

Laura Muñoz, MD, PhDParc Sanitari Sant Joan de Déu

17 enero 2019

Conflictos de interés

Inscripciones a congresos científicos financiados por AlereHealthcare S.L.U., distribuidor de QuantiFERON®-TB Gold In-Tube en España.

Primer autor del Ensayo Clínico OPTIMIST en el estudio de contactos de TB, en el que Cellestis, Inc. (Carnegie, Australia) subministró los kits de QuantiFERON®-TB Gold In-Tube a los centros participantes.

Esquema

§ Concepto de infección tuberculosa latente

§ Poblaciones en riesgo

§ Métodos de cribado (limitaciones)

§ Implicaciones del cribado

§ Experiencia de la Unidad clínica de TB

del Hospital Universitari de Bellvitge

An asymptomatic state evidenced only by immune sensitization to M. tuberculosis, as diagnosed by a tuberculin skin test or an IGRA

Esmail H, Barry CE III, Young DB, Wilkinson RJ. The ongoing challenge of latent tuberculosis. Philos Trans R Soc Lond. (2014) 369

Concepto de infección tuberculosa latente


Dowdy DW, et al. Tuberculosis. Oxford Textbook of Global Public Health, 6th ed. 2015.CDC. TB Risk Factors. Narasimhan P, et al. Pulm Med. 2013;2013:828939.

Infection95% 5%

Early progressionACTIVE DISEASE

Latent tuberculosis infection

95%



Infection95% 5%



Late progression (reactivation)ACTIVE DISEASE

5%

95%



Infection95% 5%


5% Preventive therapy

95%



NO SYMPTOMS of TBTEST FOR TB INFECTION (+)

ENFERMOFiebre, tos, sudoración nocturna,

pérdida de peso

LATENT TB INFECTION TUBERCULOSIS ACTIVA


ASINTOMÁTICO ENFERMOFiebre, tos, sudoración nocturna,

pérdida de peso

INFECCIÓN TB LATENTE(LTBI)

TUBERCULOSIS ACTIVA

TEST INMUNODX TB (+)


Esmail H, Barry CE, Young DB, Wilkinson RJ. The ongoing challenge of latent tuberculosis. Phil. Trans. R. Soc. 2014; B 369: 20130437.

INFECCIÓN TB LATENTE(LTBI)

TB ACTIVA

ASINTOMÁTICO ENFERMOFiebre, tos, sudoración nocturna,

pérdida de pesoTEST INMUNODX TB (+)


J Infect Dis. 2017 Oct 1; 216(Suppl 6): S636–S643


Poblaciones en riesgo de desarrollar TB

§ CONTACTOS RECIENTES DE TB (estudio de contactos)

§ FACTORES DE INMUNOSUPRESIÓN

– PATOLÓGICA

– FARMACOLÓGICA

Infection95% 5%



Late progression (reactivation)ACTIVE DISEASE

5%

95%


Poblaciones en riesgo de desarrollar TB

Métodos de cribado de ITL

§ Prueba de la tuberculina (Mantoux)

§ Interferon-gamma Release Assays (IGRAs)

– Quantiferon-TB Gold In-Tube (PLUS)

– T-SPOT.TB

In vivoPPDMezcla de antígenos(BCG, NTM)

Detection of IFNgIn vitro

Concentration of IFN-g (UI/ml) Specific software (ELISA)

Spot count (ELISPOT)

Blood sample

Prueba de la tuberculinaPT

Induración



Concentración de IFN-g (UI/ml)

Software específico (ELISA)

Recuento de “spots”(ELISPOT)

Muestrasangínea

Interferon-gamma Release Assays (IGRAs)

QuantiFERON TB Gold In-Tube / PLUS

T-SPOT.TB


Limitaciones de los tests : PT

• Sensibilidad (inmunosupresion)

• Especificidad (BCG, MNT)

• No diferencia infección de enfermedad

• No diferencia infección reciente de infección antigua

• Bajo valor predictivo de desarrollo de TB activa

• Variabilidad

• Boosting (falsos positivos con PT repetidas)

• Se requieren 2 visitas

• Confidencialidad

Limitaciones de los tests : IGRAs

• Sensibilidad (inmunosupresion)• Especificidad (BCG, MNT)• No diferencia infección de enfermedad• No diferencia infección reciente de infección antigua• Bajo valor predictivo de desarrollo de TB activa• Variabilidad• Boosting (falsos positivos con PT repetidas)• Se requieren 2 visitas• Confidencialidad• Precio (¿?)

Ventajas de los IGRAs

§ Una única visita§ Resultado objetivo§ No efecto booster§ No falsos positivos por vacunación BCG

0,7

PT

Diel R. Chest 2010;137:952-968

TESTS DE INMUNODIAGNÓSTICOSensibilidad (para enfermedad tuberculosa)

0,7

PT

0,81

QFT-IT

Diel R. Chest 2010;137:952-968


0,7

PT

0,81

QFT-IT

0,88

T-SPOT.TB

Diel R. Chest 2010;137:952-968


0,97

0,59

PT

Pai M. Ann Intern Med 2008;149:177-184

TESTS DE INMUNODIAGNÓSTICOEspecificidad

BCG

0,97

0,59

PTQFT-IT

T-SPOT.TB

0,86

0,99

Diel R. Chest 2010;137:952-968Pai M. Ann Intern Med 2008;149:177-184

TESTS DE INMUNODIAGNÓSTICOEspecificidad

BCG

Limitaciones de los tests de inmunodiagnóstico

Esmail H, Barry CE III, Young DB, Wilkinson RJ. The ongoing challenge of latent tuberculosis. Philos Trans R Soc Lond. (2014) 369

Ni la pruba de la tuberculina ni los IGRAS pueden diferenciar:

• TB activa de latente• Infección aclarada, curada• Probabilidad de desarrollo de TB activa

≈ 2.33 billion TST (+)

8.6 million Active TB/ year

7 billion

Adapted from Esmail H, Barry CE, Young DB, Wilkinson RJ. The ongoing challenge of latent tuberculosis. Phil. Trans. R. Soc. 2014; B 369: 20130437

High risk of active TB

Población en riesgo: ¿quién progresará?

In vivoPPDMezcla de antígenos(BCG, NTM)


Concentration of IFN-g (UI/ml) Specific software (ELISA)

Spot count (ELISPOT)

Blood sample

Prueba de la tuberculinaPT

Poor ability to predict progression to active disease

Positive predictive value (PPV): 2.4% (95%CI, 1.9-2.9)

Diel R. Chest 2012 Induración

Negative predictive value (NPV): 99.4 (95%CI, 99.2-99.5)


IGRAsPoor ability to predict progression to active disease

PPV (95%CI): 6.8% (5.6-8.3)

Ability to better predict those who will not develop TB

High Negative predictive value (NPV): 99.7% (95%CI, 99.5-99.8)

Diel R. Chest 2012

“Neither IGRAs nor the TST have high accuracy for the prediction of activetuberculosis, although use of IGRAs in some populations might reduce thenumber of people considered for preventive treatment.”

Rangaka, MX. Lancet Infect Dis 2012


Implicaciones del cribado de ITL

§ Valorar los factores de riesgo de TB (epidemiológicos)

§ En caso de existir riesgo, realizar una prueba de inmunodiagnóstico (prueba de la tuberculina o un IGRA)

§ En caso de ser positiva, DESCARTAR ENFERMEDADAD ACTIVA

§ Tras descartar TB activa, iniciar tratamiento de ITL

§ Una vez iniciado el tratamiento, asegurar adherencia y seguimiento.

Implicaciones del cribado de ITL

2018; 66: 396-403

To assess the non-inferiority to traditional testing (TST) of a sequential strategy using the TST followed by confirmation with QFT test when targeting preventive therapy in household contacts of patients with TB.

We hypothesized that such a strategy should narrow the target population compared with the standard TST-based strategy, without increasing the risk of subsequent active TB.

Aims OPTIMIST Clinical Trial

Open-labelled, controlled and randomized clinical trial comparing two strategies for diagnosing latent TB infection in 12 hospitals in Spain.

TST-strategy Random

TST TST

QFT

+

LTBI LTBI

+

+ -

TST/QFT strategy

Methods- Design OPTIMIST Clinical Trial

Study populationHealthy adult household contacts of culture-proven active TB cases.

Sample sizen=870

Under the hypothesis of non-inferiority (1.5%) of the two-step strategy (TST/QFT) with respect to standard practice (TST alone) in terms of

preventing TB development* and detecting a 10% minimal difference in LTBI diagnoses

*An incidence of TB in the first two years of household contacts of TB patients was assumed to be 0.5%. (Diel et al, AJRCCM 2008)

Methods OPTIMIST Clinical Trial

Non-inferiority was defined as the upper limit of the one-sided, 97.5% confidence interval of the difference in TB incidence between the TST/QFT and the TST arms, being less than 1.5 percentage points.

Methods OPTIMIST Clinical Trial

-3 -2 -1 0 1 2 3

Favors TSTFavors TST/QFT

Non-inferiority margin (1.5%)

TST438

TST/QFT433

871

11 Major violation of the protocol 96 Exclusion criteria 7

18 Incomplete diagnostic process 28

403 389Modified ITT (n=792)

Results

239 243

65 Lost to follow-up 4297 Minor violation of the protocol 982 Dead 3

Per Protocol (n=482)

OPTIMIST Clinical Trial

65,3

42,2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Prop

ortio

n of

LTBI

dia

gnos

is

TST Strategy

TST/QFT Strategy

Δ 23%p < 0.001

Results (ITT- analysis) OPTIMIST Clinical Trial

65,3

42,2

78,9

44,4

59,4

39,9

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Prop

ortio

n of

LTBI

dia

gnos

is

Global

BCG-vaccinated

Non-BCG-vaccinated

TST Strategy

TST/QFT Strategy

Δ 34.5%

Results (ITT- analysis)

Δ 19.5%

p < 0.001

p = 0.001


TST TST/QFT

TB cases, n 4 2

Intention-to-treat analysis

% (95%CI)

TB Cases x105 p-years (95%CI)

0.99 (0.34-2.85)

505.5 (110.6-954.5)

0.51 (0.12-2.17)

252.1 (21.1-629.8)

Per-Protocol analysis

% (95%CI)

TB Cases x105 p-years (95%CI)

1.67 (0.58-4.76)

820.0 (180.4-1557.8)

0.82 (0.19-3.45)

405.5 (39.9-1012.8)

ResultsIncidence of active TB (two years)


ResultsDifferences in TB incidence rates for both analyses, % (97.5%IC)


Per Protocol

Intention-to-treat

−0.48 (−0.90-1.86)

−0.85 (−1.43-3.14)

Non-inferiority margin (1.5%)

Favors TSTFavors TST/QFT

We concluded that in low-incidence settings of tuberculosis, using QFT-GIT to confirm positive TST reactors results in a significant reduction of tuberculosis infection diagnoses and preventivetherapy prescriptions without increasing the riskof active disease.

CONCLUSION OPTIMIST Clinical Trial

OPTIMIST

Diagnosis of TB infection

Clin Infect Dis 2018; 66: 396-403

igras en el diagnóstico de infección tuberculosaconcepto de infección tuberculosa latente §...

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