hodgkin lenfoma - thd.org.tr · Ünal a. hodgkin lenfoma türk hematoloji derne¤i...

101

Hodgkin Lenfoma

Ali ÜNAL

Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Hematoloji Bilim Dal›

Hodgkin lenfoma (HL), 1832 y›l›nda Sir ThomasHodgkin taraf›ndan tan›mlanan, mali¤n ReedStenberg ve Hodgkin hücreleri ve uygun sellüleryap› ile karekterize lenfoid dokunun mali¤nitesidir(1-4).

Hodgkin lenfomada, hastal›¤›n anatomik yay›l›-m› ve daha az oranda histolojik alt tipi, prognozubelirlemede ve optimal tedavi seçiminde belirleyicifaktörlerdir. Tedavide amaç, hastalarda minimalkomplikasyonlarla kür elde etmektir. Kemoterapive radyoterapi ile tek bafl›na kür elde edilebilmek-le birlikte, kombine tedavi ile optimal sonuç eldeedilmektedir.

EP‹DEM‹YOLOJ‹Hodgkin lenfoma, tüm kanserlerin %1’ini, len-

fomalar›n ise %25-40’›n› oluflturmaktad›r (1-5).Ekonomik olarak geliflmifl ülkelerde bimodal yaflda¤›l›m› gösterir, 10 yafl›ndan sonra görülme s›kl›-¤› giderek artar ve 20’li yafllarda pik yapar, 45 ya-fl›ndan sonra ikinci pikini yapar. Geliflmemifl ülke-lerde HL’n›n görülme s›kl›¤› azal›r, bu ülkelerde 15yafl›ndan önce görülme s›kl›¤› artarken adölesan vegenç eriflkinlerde pik daha az belirgindir.

Hodgkin lenfoma tüm yafllarda erkeklerde dahas›k görülmekle birlikte nodüler sklerozan (NS) tipkad›nlarda daha s›k görülür(3,7).

ET‹YOLOJ‹Hodgkin lenfoma’n›n etiyolojisi tam olarak ay-

d›nlat›lamam›flt›r. Epstein-Barr virüsü (EBV) ileHL’n›n birlikteli¤ini destekleyen veriler mevcut-tur(1-4). Hodgkin lenfoma yüksek sosyo-ekonomikdüzey, yüksek e¤itimli, küçük aile topluluklar›ndadaha s›k görülmektedir. Ayr›ca ayn› aile bireyleriaras›nda daha s›k görülmesi de genetik yatk›nl›¤›düflündürmektedir (1-7).

H‹STOPATOLOJ‹K SINIFLANDIRMAHodgkin lenfoma için güncel olarak kullan›lan

s›n›flama, WHO s›n›flamas›d›r. Nodüler Lenfositpredominant Hodgkin Lenfoma tipi, klasik form-lardan farkl› bir klinikopatolojik antitedir (8,9).

Geliflmifl ülkelerde NS tip HL, tüm olgular›n2/3’ünü oluflturmaktad›r (3-5). Mikst sellüler tipHL ise Türkiye ve geliflmekte olan ülkelerde en s›kgörülen tiptir (Tablo 3). Unal ve arkadafllar›n›n ça-l›flmas›nda Rye s›n›flamas›na göre histopatolojikalt tiplerin da¤›l›m› s›kl›k s›ras›na göre mikst sellü-ler (%47.8), nodüler sklerozan (%23), lenfosittenzengin (%19.9) ve lenfositten yoksun (%9.3) tipfleklinde idi (Tablo 2) (10).

Nodüler Lenfosit predominant Hodgkin Lenfo-ma (NLPHL); klinik presentasyon, immünfenotipiközellikleri, hastal›k seyri ve prognoz bak›m›ndanHL’n›n di¤er formlar›ndan farkl›d›r. NLPHL’da ne-oplastik hücrelerin CD 20 ekspresyonu bilinmekte-dir (10,11). Hastalar›n çok büyük bir k›sm›na evreIA döneminde tan› konmaktad›r. Özellikle periferallenf nodlar›ndan bafllar. Klinik seyir, prognoz veyaflam süresi, di¤er HL tiplerinden daha iyidir(8,9,11).

Hodgkin LenfomaÜNAL A.

Türk Hematoloji Derne¤iKlinisyen-Patolog Ortak Lenfoma Kursu

102

Lenfositten zengin tip (LZ); klasik HL’n›n en iyiprognozlu histolojik alt grubunu oluflturmaktad›r.Genellikle erken evrede tan› konur. PeriferikLN’dan bafllar, mediasten tutulumu nadirdir.Hodgkin d›fl› lenfomaya (NHL) özellikle de diffüzbüyük hücreli lenfomaya dönüflme riski veya nüksgeliflme riski di¤er histolopatolojik alt gruplardandaha fazlad›r. Buna ra¤men 10 y›ll›k sa¤kal›m%90’›n üzerindedir (1-4).

Nodüler sklerozan tip (NS); Geliflmifl ülkelerdeen s›k görülen tiptir (Tablo 2). Mediasten ve servi-kal LN tutulumu s›kt›r. Daha çok genç bayanlardagörülür. ‹yi prognozlu histopatolojik alt gruplardanbiridir (1-6,10).

Mikst sellüler tip (MS); Geliflmekte olan ülkeler-de ve AIDS’li hastalarda en s›k görülen tiptir (Tab-lo 2). Her yaflta, özellikle orta yafllarda, görülür. LZve NS histopatolojik tiplere göre daha kötü seyirgösterir (1-4).

Lenfositten fakir tip (LF): tan› kondu¤unda s›k-l›kla ileri evrededir, ileri yaflta görülür ve genellikleyayg›n hastal›k fleklindedir. Lenfositten fakir tip enaz görülen ve prognozu en kötü olan histopatolojiktiptir (1-4).

KL‹N‹K ÖZELL‹KLERHodgkin lenfoma %90 olguda periferik lenf nod-

lar›nda büyüme ile ortaya ç›kar. Lenfadenopati(LAP) a¤r›s›z ve lastik k›vam›ndad›r. Diffüz büyümesupraklavikular, infraklavikular veya anterior gö-¤üs duvar›nda daha belirgindir. Ortalama %50 ol-guda servikal lenfadenopati vard›r (1-6).

Hodgkin lenfoma bir sonraki lenf dü¤ümü böl-gesine aflama aflama yay›l›r. Genellikle gidifl flekliboyundan mediastene, çölyak lenf dü¤ümlerine,buradan da dalak, karaci¤er ve kemik ili¤ine do¤-rudur (1-4).

Hastal›k ço¤unlukla supradiyafragmatik LN’la-r›ndan bafllar. Tek bafl›na infradiyafragmatik has-tal›k ise, %10-20 olguda söz konusudur. Olgular›n%50-60’›nda mediastinal LAP vard›r. Hodgkin len-fomada diffüz hematojen yay›l›mdan önceki sonaflama dalak tutulumudur. Bu nedenle karaci¤ertutulumu varsa dalak da mutlaka tutulmufltur.

Kemik ili¤i tutulumu, yayg›n hastal›¤› olan ve Bsemptomlar› bulunan kötü prognozlu histolojik altgruplarda saptan›r. Ender olarak kemik (genellikleosteolitik), böbrek ve akci¤er parankim tutulumuda olabilir. Ancak Hodgkin lenfomada primer ekst-ranodal hastal›k çok nadirdir (1-4).

Atefl (38 °C ve üzeri), gece terlemesi ve son 6 ay-da %10’dan fazla kilo kayb›, B semptomlar› olaraktan›mlan›r. Hodgkin lenfomada %25-40 olguda Bsemptomlar› saptan›r. En s›k saptanan bulgu atefl-tir. Atefl tan› an›nda hastalar›n %27’sinde görülürve genellikle düflük derecede ve düzensizdir. Nadi-ren 1-2 haftal›k ateflli ve ateflsiz dönemleri izleyensiklik, yüksek derecede atefl izlenebilir. Bu “PelEbstein” tipi atefl diagnostikdir. Yayg›n kafl›nt›, ol-gular›n %10’unda bafllang›ç belirtisi olabilir, fakatprognostik önemi gösterilememifltir. B semptomla-r›; tedavi seçimi, evreleme ve prognozun belirlen-mesinde önemlidir (6,12,13). B semptomlar›, yafll›hastalar ve ileri evre hastal›kta daha s›k görül-mektedir (12,13).

Yayg›n intratorasik hastal›kta; öksürük, gö¤üsa¤r›s›, nefes darl›¤› ve nadiren hemoptizi yak›nma-lar› olabilir. Ön mediastinal LAP’nin nadiren venakava superiora bas›s› nedeniyle yüzde fliflme vebafl-boyun venlerinde geniflleme görülebilir. Gö¤üsduvar› oskültasyonu plevral efüzyonu gösterebilir(1-4). Derin palpasyon ile intraabdominal organbüyümeleri (splenomegali, hepatomegali) tespitedilebilir. S›rt a¤r›s›, kemik a¤r›lar› ve spinal kordkompresyon semptom ve bulgular› tesbit edilebilir.Santral sinir sisteminde (SSS) parankimal veyameningeal tutulum nadirdir (1-4).

Çeflitli paraneoplastik sendromlar tariflenmifl-tir; Progressif multifokal lökoensefalopati, subakutserebellar dejenerasyon, nekrotizan myelopati, su-bakut duyusal ve motor nöropati, Gullain Barresendromu ve granulomatöz angiitis bulgular› tespitedilebilir (1-4,6).

RADYOLOJ‹K ÖZELL‹KLERBilgisayarl› tomografi (BT): Boyun, toraks, ab-

domen ve pelvik BT s›k kullan›lan radyolojik yön-temlerdir. Tan› an›nda hastalar›n 2/3’ünde BT ileintratorasik hastal›k tespit edilebilir. Mediastinaladenopati, özellikle genç bayan ve nodüler sklero-zan tipde s›kt›r. Hiler adenopati, akci¤er parankimtutulumu, plevral efüzyon ve gö¤üs duvar›nda kit-le, toraks BT ile tespit edilebilir (1-4). Teknolojideilerlemelere ra¤men BT, dalak tutulumu ile histo-lojik korelasyonu göstermede yetersiz kalmaktad›r(4).


103

ÜNAL A.Hodgkin Lenfoma

LenfanjiografiRetroperitoneal LAP’lar›n saptanmas›nda, BT

ile lenfanjiografinin de¤eri hemen hemen ayn›d›r.Lenfanjiografi, paraaortik LN’lar›ndaki hastal›¤›saptamada daha duyarl›d›r(4). Klinik olarak supra-diyafragmatik bölgeye s›n›rl› hastalar›n %30-60’›n-da lenfanjiografi ile abdominal veya pelvik LN tutu-lumu tespit edilebilir. Bu tekni¤in önemli bir avan-taj› da verilen kontrast maddenin aylarca hatta y›l-larca kalabilmesi ve takipte tedaviye yan›t› de¤er-lendirebilmek için kullan›labilmesidir (1-4).

Galyum-67 sintigrafisi: mediasten, kemik sin-tigrafisinde (sc) anormal görünen bölgelerin ve te-davi sonras› “rezidü” kitlelerin de¤erlendirilmesin-de faydal›d›r. “Single photon-emitted computed to-mography” (SPECT) Ga-67 sc’nin de¤erini art›r-maktad›r (4).

Pozitron Emisyon Tomografisi (PET): Molekülerdüzeydeki de¤ifliklikleri gösteren bir görüntülemeyöntemidir. Basit bir fleker olan glikoz, sinyal verenmadde haline getirilerek hastaya damar yoluyla ve-rilir. Sinyal veren bu madde, bir taray›c› ile vücut-ta izlenir ve da¤›l›mlar› kaydedilir. Lenfoma hücre-lerinin metabolizmas›, normal hücrelerden dahayüksek oldu¤u için glikoz gibi baz› maddeler, len-foma hücreleri taraf›ndan daha fazla kullan›l›r. Do-lay›s›yla vücudun de¤iflen glikoz metabolizmas›n›görüntüleyen PET ile, hastal›k bölgelerinin teflhisedilmesi son derece kolaylafl›r. Hodgkin lenfomadadi¤er görüntüleme yöntemleri ile flüpheli bulunanLN’lar›n›n de¤erlendirilmesinde, cerrahi tedavi ve-ya RT sonras› kalan dokunun de¤erlendirilmesindeve hastal›¤›n evrelendirmesinde kullan›labilir (14).

LABORATUVAR BULGULARINormokrom normositer anemi, lökomoid reak-

siyon, eozinofili (özellikle kafl›nt›s› olan hastalar-da), lenfopeni ( ileri evre ve kötü prognostik tipte)görülebilir (1-4).

Eritrosit sedimentasyon h›z› (ESH) yüksek ola-bilir ve hastal›k aktivitesini gösteren testlerden bi-ridir. Hastal›k aktivitesi ile iliflkili olarak c-reaktifprotein (CRP) gibi akut faz reaktanlar› artabilir.

‹mmünolojik bozukluklarTedavi görmemifl hastalarda anerji ile belirle-

nen hücresel immünite bozuklu¤u görülebilir. An-cak humoral immünite genellikle normaldir. Buhastalarda herpes zoster, tüberküloz, toxoplazmo-zis, listeria ve kriptokok menenjiti görülme olas›l›-¤› artar. Tedavi ile remisyona girmifl hastalardaanerji genellikle düzelir.

‹leri evre HL’da lenfopeni s›k görülür. CD4/CD8oran› azalm›flt›r. Ayr›ca Coomb’s (+) hemolitik ane-mi görülebilir. Immün trombositopenik purpuraseyrek olarak saptanabilir (1-4).

KL‹N‹K EVRELEMEHodgkin lenfomada prognoz ve tedavi seçimini

etkileyen en önemli paremetrelerden biri klinik ev-redir. Tablo 3’de tan› ve evrelendirme için yap›lma-s› gereken ifllemler özetlenmifltir.

Dalak tutulumunu belirlemede en güveniliryöntem laparatomidir. Ancak güncel olarak sadecebelli koflullarda evreleme laparatomisine (EL) bafl-vurulur. E¤er hastaya sadece RT verilmesi isteni-yorsa ve intraabdominal hastal›k saptanmas› teda-vi seçimini etkileyecek ise EL yap›lmal›d›r, di¤erdurumlarda gereksizdir (1-4).

HL’da kemik ili¤i tutulumu fokal ve genelliklefibrozis ile birlikte oldu¤u için biyopsi yapmak ge-rekir, sadece aspirasyon yetersizdir (1-3).

Fizik muayene ve düz akci¤er grafisi ile hasta-lar›n yaklafl›k %90’› evre I veya II olarak de¤erlen-dirilmektedir. Tüm evreleme ifllemleri tamamlan-d›ktan sonra olgular›n %60’›n›n ileri evrede (Evre3-4) oldu¤u görülmektedir.



104

Evreleme Ann Arbor s›n›fland›rmas›na göre ya-p›l›r (Tablo 4) (15).

I. ERKEN EVRE HODGK‹N LENFOMAErken evre hodgkin lenfoma diyafragman›n bir

taraf›na s›n›rl› LN tutulumu, Ann Arbor evre I veyaII ve B semptomu olmayan asemptomatik olgular-dan oluflmaktad›r (Tablo 5). Tümör çap› 10 cm’ninüzerinde olan veya mediastinal kitle transvers çap›transtorasik çap›n 1/3’ünden fazla olan “Bulky”hastal›k erken evreye dahil edilmemektedir (4). Bsemptomu olan hastalar da erken evreye dahil edil-memifltir. Çünkü klinik evre (KE) IB-IIB hastalaraevreleme laparotomisi (EL) yap›lsa ve RT verilse bi-le ya laparotomi de “upstage” nedeniyle (%40-50)yada nüks riski (%20-25) nedeniyle KT gerekli ol-maktad›r.

II. ‹LER‹ EVRE HODGK‹N LENFOMA‹leri evre hastal›k ise B semptomlar›, “bulky”

hastal›k (10 cm veya üzeri) veya evre III veya IVhastalar› içermektedir (11).

PROGNOST‹K FAKTÖRLERHastal›¤›n seyri aç›s›ndan yol gösterici olan

prognostik faktörler tespit edilmelidir. Bu prognos-

tik faktörler tedavinin bireysellefltirilmesini sa¤la-maktad›r (16).

I. EEHL ‹Ç‹N PROGNOST‹K FAKTÖRLER

a) Patolojik Evre I ve II Hastalarda Prognos-tik Faktörler

Patolojik evre (PE) I ve II hastal›kta, büyük me-diastinal adenopati (BMA) nüks geliflme riskini be-lirleyen en önemli parametre olarak bildirilmekte-dir (19). Harvard Universitesi (JCRT) çal›flmas›nda40 yafl ve üzeri, MC ve LF histopatolojik tipler kö-tü prognostik faktörler olarak rapor edilmektedir(20). MC histopatolojisi olan PE IA-IIA hastalarda,subdiyafragmatik nükslerin daha s›k oldu¤u veNS/LZ histopatolojik tipleri ile k›yasland›¤›nda“salvage” KT’den sonra sa¤kal›m oran›n›n daha dü-flük oldu¤u bildirilmifldir. Di¤er araflt›rmac›lar,nüks geliflimi için histopatolojik tipi prognostikfaktör olarak belirtmemektedirler (16).

b) Klinik Evre I-II Hastalarda PrognostikFaktörler

Nüks için kötü prognostik faktör olarak, erkekcinsiyet, tutulan alan say›s›, yafl, yüksek eritrositsedimentasyon h›z› (YESH), MC/LF histopatolojiktip, hastal›kl› alan ›fl›nlamas› ve BMA olarak bildi-rilmifltir (18,20).

Erken evre hastal›k kötü prognostik faktörlerinsay›s›na göre baz› araflt›r›c›lar taraf›ndan çok iyi,iyi ve kötü grup olarak 3 gruba ayr›lm›flt›r (Tablo 6)(16,21,22).

Evreleme laparotomisinin rolüHL’da abdominal tutulumun, geliflmifl radyolo-

jik tekniklere ra¤men, kesin olarak gösterilmesi ve-ya d›fllanmas› mümkün de¤ildir. Supradiyafrag-matik yerleflimli KE I-II HL’da, abdominal tutulu-mun ve yayg›nl›¤›n›n tespit edilmesinde en kesinyöntem EL’dir (16). KE I-IIA hastalar›n %20-30’un-da ve KE I-IIB hastalar›n %30-40’›nda bipedal len-fanjiografi, MRI yada Ga-67 sintigrafisi ile tespitedilemeyen gizli dalak tutulumu yada üst abdomi-


105


nal tutulumun, ancak EL ile tespit edilebilece¤i de-¤iflik serilerde bildirilmektedir (23,24).

Evreleme laparotomisnin önemi, tek bafl›na RTuygulanaca¤› zaman ve ESH, tutulan alan say›s›,cinsiyet, yafl ve baz› di¤er prognostik faktörlerinvarl›¤›nda gösterilmifltir (16,21,22,25,26). Ancakgünümüzde EEHL’da, etkin ve k›sa kombine KT re-jimlerinin uygulanmas ile, evrelendirme laparoto-misi, prognostik önemini yitirmifltir.(25).

II. ‹LER‹ EVRE HL ‹Ç‹N PROGNOST‹K FAK-TÖRLER

‹leri evre Hodgkin lenfoma için, uluslararas›prognostik skorlama (IPS), sistemi kullan›lmakta-d›r (Tablo 7) (27).

IPS’daki faktörlerin her biri bir parametre ola-rak kabul edilir ve parametre say›s› art›kça, hasta-l›ks›z sa¤kal›m süresi k›salmaktad›r (Tablo 8).

YANIT DE⁄ERLEND‹RMES‹Hodgkin lenfoma’da 4. kür ve son kür KT veya

RT sonras› fizik muayene, laboratuar testleri vebafllang›çta anormal olan radyolojik testler yan›tde¤erlendirmesi için tekrarlanmal›d›r (1-3). Tablo9’da tedaviye yan›t kriterleri özetlenmifltir.

TAK‹PHikaye ve fizik muayene ilk iki y›lda 3 ayda bir,

daha sonraki üç y›lda 6 ayda bir, daha sonra isey›ll›k aral›klarla takip yap›lmal›d›r. Yukar›da sözüedilen laboratuar testleri ve akci¤er grafisi 6., 12.ve 24. aylarda tekrarlanmal›d›r. Bafl-boyun bölge-sine RT alan hastalar troid fonksiyonlar›n› de¤er-lendirmek için sTSH düzeyine bakmak suretiyle 1,2. y›llardan bafllayarak en az›ndan 5 y›l süreyle ta-kip edilmelidir. Gö¤üs bölgesine RT uygulananpremenopozal hastalar (özellikle 25 yafl alt›ndaolanlar) sekonder meme kanseri geliflimi aç›s›ndanklinik olarak taranmal›d›r (1-4).

HODGK‹N LENFOMADA TEDAV‹ YÖNTEM-LER‹

Hodgkin lenfoma tedavisinde hem KT hem deRT etkili yöntemlerdir. Bu nedenle RT ve KT, tekbafllar›na yada kombine (KMT) olarak uygulanabil-mektedir (37-40). Bu tedavi yöntemleri ile Hodgkinlenfomada kür oran› yüksektir. Ancak Hodgkinlenfomada tedavinin amac› en az komplikasyon ilekür sa¤lamak olmal›d›r.

KEMOTERAP‹Hodgkin lenfoman›n tedavisinde en önemli de-

¤ifliklik De Vita ve ark. taraf›ndan 1960’l› y›llardaMOPP rejiminin gelifltirilmesi ile olmufltur (30).MOPP protokolü kullan›m› ile mortalite’de %60’danfazla azalma gözlenmifltir. MOPP rejimi uygulama-



106

s›n› takiben 20- y›ll›k takipte %50’lerin üzerindeDFS oran› gözlenmifltir.

MOPP rejimi kullan›m› ile görülen akut yan et-kileri azaltmak için MOPP rejiminde baz› modifi-kasyonlar yap›lm›flt›r. Böylece MVPP, ChlVPP veCOPP gibi MOPP benzeri rejimler gelifltirilmifltir (4).COPP protokolü ile yap›lan çal›flmalarda MOPP re-jimine üstünlük gösterilememifltir (31-33).

Bir di¤er alternatif rejim ise ABVD kombine te-davisidir. MOPP rejimi sonras› nüks geliflen hasta-larda bile ABVD rejimi ile kür elde edilebilece¤igösterilmifltir (48). ABVD protokolü yaln›z bafl›na,RT ile kombine veya MOPP rejimi ile birlikte “alter-ne” veya “hibrid” programlar› ile kullan›lm›flt›r. “Al-terne” tedavinin tek bafl›na MOPP rejiminden dahaiyi, tek bafl›na ABVD rejimine ise eflde¤er oldu¤ugösterilmifltir.

Tablo 10. Hodgkin Lenfoma’da s›k kullan›lankombine tedavi protokolleri gösterilmifltir (29-30,35).

HASTALIK EVRES‹NE GÖRE TEDAV‹Hodgkin lenfoma tedavi plan› aç›s›ndan; A) len-

fosit predominans› gösteren nodüler tip, B) erkenevre-iyi prognostik tip, C) erken evre-kötü prognos-tik tip ve D) ileri evre hastal›k olarak bafll›ca dörtgruba ayr›lmaktad›r (Tablo 11).

GHSG, German Hodgkin Lymphoma StudyGroup; EORTC, European Organization for Rese-arch and Treatment of Cancer; NLPHL, nodularlenfosit predominant Hodgkin Lenfoma; RF, riskfaktör; ESH, eritrosit sedimantasyon h›z›

A. NODÜLER LENFOS‹T PREDOM‹NANTHODGKIN LENFOMA TEDAV‹S‹

Nodüler Lenfosit predominant Hodgkin Lenfo-ma (NLPHL); klinikopatolojik özellikleri bak›m›n-

dan klasik Hodgkin lenfomadan farkl› bir gruptur.Klinik seyir, prognoz ve yaflam süresi, di¤er HL tip-lerinden daha iyidir. Evre I ve II vakalar sadece 30Gy tutulan alan radyoterapisi ile tedavi edilebilir.Tedavide tutulmufl alan RT veya k›sa KT sonras›bekle gör politikas› gibi en az toksik olan rejimleruygulanmaktad›r. Evre III ve IV vakalar ise klasikHodgkin hastal›¤› alt tipleri gibi tedavi edilir (11).

NLPHL tipinde, neoplastik hücrelerin CD 20ekspresyonu, rituximab›n bu grup hastalarda fay-dal› olabilece¤ini düflündürmüfltür. Küçük serile-rin ön sonuçlar› %50’yi aflan yan›t oranlar›n› gös-termektedir (37-39).

B. ERKEN EVRE HODGK‹N LENFOMA TE-DAV‹S‹

1. Erken evre- iyi prognostik tip hastal›k; Evreleme laparotomisinden sonra genellikle

“extended field” (EF) ›fl›nlama y›llard›r uygulananstandart tedavidir(4,40).

Klinik çal›flmalarda, lenfosit predominans› gös-teren tip veya NS histopatolojisine sahip, 40 yafl vealt›, bayan ve KE IA olan iyi prognostik özellikligrupta “mantle” RT ile 6-y›ll›k olays›z yaflam (EFS)%66 ve yüksek düzeyde nüks oran› saptanm›flt›r(17).


107


Unal ve ark.n›n çal›flmas›nda, Erciyes Üniversi-tesi T›p Fakültesinde takip ve tedavi edilen 52 er-ken evre hastan›n verileri analiz edilmifltir. Olgula-r›n 20’sine (%38) yaln›z RT, “mantle field” olarak3600 cGy ve tutulmufl alana ek doz (boost) 600cGy olmak üzere toplam 4200 cGy uygulanm›flt›r.Çal›flma sonucunda EEHL’da tek bafl›na RT ile%75 TR elde edilirken, 5-y›ll›k OS %90 ve DFS%55 olarak hesaplanm›flt›r. Ancak 20 olgunun12’sinde (%60) nüks geliflmifltir. Befl y›ll›k OS’›n%90 olmas› RT sonras› nüks geliflen olgularda uy-gulanan kurtarma tedavileri ile yeniden yüksekoranda TR elde edilmesine ba¤l› olabilece¤i bildiril-mifltir (10,30).

Baz› EEHL alt gruplar›nda tek bafl›na RT ileyüksek oranda kür elde etmek mümkündür. An-cak bu hastalar HL’n›n çok küçük bir k›sm›n› olufl-turmaktad›r. Ancak iyi prognostik grup hastalardagenifl alan RT uygulamalar›nda bile nüks riskinin%20-25 civar›nda oldu¤u bilinmelidir (12,16).

Stanford Üniversitesi ilk olarak evre I ve II has-tal›kta KT’nin “EF” RT yerine kullan›labilece¤inigöstermifltir. Daha sonra yap›lan çal›flmalardaMOPP, ChlVPP, ABVD, COPP ve COPP/ABVD hib-rid ve alterne tedavi protokolleri ile de %75-80oranlar›nda kür elde edilmifltir (4,17).

‹ki prospektif çal›flmada patolojik evrelendirmeyap›lan hastalarda tek bafl›na MOPP ve “subtotal”RT karfl›laflt›r›lm›flt›r. Evre I-IIA veya B ve seçilmiflIIIA hastalarda 10 y›ll›k PFS sonuçlar› KT lehinedaha iyi oldu¤u bildirilmifltir. Ancak “bulky” medi-astinal hastal›k veya evre III hastalar d›flland›¤›ndaanlaml› farkl›l›k görülmemifltir.

Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesinde 52 EEHLolgusunun 32’sine tek bafl›na KT uyguland›. Olgu-lar›n 17’si (%32) COPP ve 15’i (%30) ABVD tedavi-si ald›. ABVD alan hastalar›n %100’ünde COPPalanlar›n ise %94’ünde TR elde edilmifltir. Befl-y›l-l›k OS %94 ve DFS %70 olarak hesaplanm›flt›r(Tablo 13). Befl y›ll›k DFS oran› COPP tedavisialanlarda %62 iken ABVD tedavisi alanlarda %100idi (10).

Tek bafl›na ABVD rejiminin etkinli¤ini test edençal›flmalarda çok iyi sonuçlar bildirilmifltir. Ancak

son çal›flmalar EEHL’da kombine tedavilerin tekbafl›na RT veya KT tedavilerinden daha iyi oldu¤u-nu ortaya koymufltur (32, 41-47).

Stanford Üniversitesi ilk olarak KE I ve II hasta-l›kta KT’nin “EF” RT yerine kullan›labilece¤ini gös-termesinden sonra takip eden klinik çal›flmalarda,MOPP ve VBM (vinblastin, bleomisin ve metotraxa-te) “IF” RT’ye adjuvan olarak verilmifltir. Takip so-nuçlar›n›n daha iyi oldu¤u görülmüfltür (Tablo 14)(28).

Son y›llarda yap›lan klinik çal›flmalarda erkenevre, iyi prognostik özelliklere sahip, s›n›rl› hasta-l›kta uygulanacak en uygun KT kür say›s› ve enuygun RT alan› ve dozu araflt›r›lmaktad›r (Tablo14). K›sa süreli ABVD tedavisi ve takiben tutulmuflalan ›fl›nlamas›n›n erken evre hastal›kta en iyi te-davi seçene¤i oldu¤u bildirilmektedir (26,43).

Tablo 14’de erken evre-iyi prognostik tip hasta-larda en etkin tedavi sonuçlar› özetlenmifltir (44-45).

2. Erken evre- kötü prognostik tip hastal›k(‹ntermediate Grup)

Yayg›n mediastinal hastal›kta akci¤er, perikardve gö¤üs duvar›na uzan›m, s›kl›kla efllik eder. Plev-ral efüzyon da görülebilir (4). Kombine KT ve RT ile%80 RFS izlenirken, yaln›z RT ile %40-45 RFS bil-dirilmifltir (15). Gö¤üs çap›n›n 1/3’ünden fazla kit-lesi olan hastalar›n yar›s›ndan ço¤unda nüks gelifl-mektedir. Ancak RT yetersizli¤inden sonra önemlisay›da hasta KT ile etkili bir flekilde tedavi edilebi-lir ve OS, KMT programlar› ile tedavi edilen hasta-lara benzer oranlardad›r.

Tek bafl›na RT ile tedavi edilen hastalarda nükshastal›k daha fazla görülmektedir. ‹lave olarakRT’nin kalp ve akci¤er dokusunda yaratt›¤› toksisi-



108

teler de önemlidir. Bu nedenle klinik evre IIB veyayg›n mediastinal hastal›¤› olanlara KT veya KMTyöntemleri önerilmektedir (40-42).

Kemoterapi seçiminde göz önüne al›nmas› gere-ken en önemli nokta, KT’nin yol açt›¤› geç dönemyan etkilerdir. Özellikle sterilite, akut lösemi vekardiyopulmoner toksik etkiler, göz önünde bulun-durulmas› gereken yan etkilerdir.

Evre I ve II hastal›kta (ço¤u mediastinal tutu-lumlu) 4 kür ABVD ve “IF” RT uygulamas›n›n et-kin oldu¤u gösterilmifltir (36). “Bulky” mediastinalhastal›kta tek bafl›na KT kullan›m›na iliflkin çok azveri vard›r. Yayg›n mediastinal hastal›kta tek bafl›-na MOPP ile kombine MOPP + adjuvan RT kullan›-m›n› karfl›laflt›ran çal›flmalarda, tek bafl›na MOPPalan grupta düflük kür oran› (%50’nin alt›nda) elde


109


edilmifltir (38). Kötü prognostik özellikli evre I–IIHL’da en etkili KT ve uygun RT dozunu analiz edenbaz› çal›flmalar tablo 15’de özetlenmifltir (46-48).

‹nfradiyafragmatik erken evre Hodgkin len-foma

Erken evre hastalar›n çok az›nda, hastal›k sa-dece infradiyafragmatiktir (49). ‹leri yafllarda gö-rülmesi, erkeklerde daha s›k olmas›, prognozunundaha kötü olmas› ve daha çok inguinal yerleflimliolmas› gibi farkl› klinik özellikler gösterdi¤i bildiril-mifltir (50). Supradiyafragmatik hastal›¤a göre te-davi sonuçlar› literatürde daha kötüdür (49). Bu-nun nedeni de bu hastalarda abdomendeki hasta-l›¤›n anatomik özellik nedeniyle ancak ilerledi¤indesaptanabilmesidir (49). Evre IA-IIA infradiyafrag-matik hastal›kta tedavi genellikle ters Y yada TNIveya hastal›kl› alan ›fl›nlamas› ve KT’den oluflankombine tedavidir (49-50).

C. ‹LER‹ EVRE HODGK‹N LENFOMA TEDA-V‹S‹

Evre IIIA hastal›¤›n tedavisi tart›flmal› olmaklabirlikte baz› alan tutulumlar› (dalak, çöliak, sple-nik hilus ve porta hepatis nodlar› tutulumu gibi)total nodal RT uygulamas› gerektirdi¤i için Evre II-IA hastalar›n tek bafl›na KT ile veya “bulky” hasta-l›k gözlenmesi durumunda KMT ile tedavi edilmesigenel kabul gören görüfltür (4).

MOPP rejimi ile yap›lan çal›flmalar›n 20 y›ll›ktakip sonuçlar›nda PFS %54 ve OS %48 bildiril-mifltir (31). B semptomlar›, erkek cinsiyet ve ilerievre hastal›k, TR sa¤lan›p sa¤lanamamas›ndaönemli belirleyicilerdir.

Bonadonna ve ark.’n›n yapt›¤› randomize çal›fl-mada evre-IV hastalarda 6 ayl›k MOPP/ABVD “al-terne” tedavisi ile MOPP rejimi karfl›laflt›r›lm›flt›r(29). Sekiz y›ll›k PFS oranlar›nda, MOPP/ABVD“alterne” kolu lehine istatistiksel olarak anlaml›farkl›l›k bulunmufltur (MOPP/ABVD için %65 veMOPP için %36). OS oran› MOPP/ABVD “alterne”protokolünde %84 iken MOPP rejiminde %64 tes-

pit edilmifltir.Büyük çok merkezli bir çal›flmada evre IIIA, II-

IB ve IV hastal›kta 8 kür MOPP, 8 kür ABVD veya12 kür MOPP/ABVD “alterne” tedavisi uygulanm›fl(51). ABVD ve MOPP/ABVD “alterne” tedavisininsonuçlar› MOPP rejimine göre daha iyi bulunmufl-tur. FFS (failure-free survival) oranlar› ABVD ileMOPP/ABVD rejimlerinde benzer (s›ras›yla, %61 vs%65) fakat MOPP rejiminde daha düflük (%50) bu-lunmufltur.

MOPP/ABV hibrid flemas› ile ABVD tedavisinikarfl›laflt›r›ld›¤› Duggan ve ark.’n›n çal›flmas›nda,ABVD tedavisinin MOPP/ABV hibrid rejimi ile ben-zer etkinli¤e sahip oldu¤u bildirilmifltir (52). Baflkabir çal›flmada ABVD tek bafl›na veya hibrid rejim-lerine randomize edilmifl, ancak hibrid kolunda se-konder kanser ve afl›r› ölüm nedeniyle çal›flma er-ken sonland›r›lm›flt›r.

MOPP/ABV hibrid flemas› ile MOPP/ABVD “al-terne” tedavi flemalar›n› karfl›laflt›ran çal›flmalar-da, MOPP/ABV hibrid flemas›n›n MOPP/ABVD “al-terne” flemalar› kadar etkili oldu¤u görülmüfltür(51,52). Ancak hibrid rejim ile hematolojik ve non-hematolojik yan etkiler daha fazla gözlenmifltir(özellikle yafll› hastalarda) (11).

Bu klinik çal›flmalar›n sonucunda ileri evrehastalar›n %60-70’nin ABVD, hibrid veya “alterne”kombinasyonlar› ile yüksek oranda kür sa¤land›¤›görülmüfltür (86). Tek bafl›na ABVD daha az yanetki profili nedeniyle tercih edilen tedavi yöntemiolarak görünmektedir. Ancak ABVD rejiminin içer-di¤i antrasiklin nedeniyle kardiyotoksisite ve içer-di¤i bleomisin nedeniyle akci¤er toksisite potansi-yeli ak›lda tutulmal›d›r (11).

‹leri evre hastal›kta doz art›r›lm›fl veya s›k ara-l›klarla yap›lan tedavi rejimleri araflt›r›lmaktad›r(Tablo 17-18). Bunlardan standart BEACOPP teda-vi program›, 3 haftada bir uygulan›r ve doz yo¤un-lu¤u siklofosfamid ve etoposide ba¤l›d›r. Bafllang›ç-ta “bulky” hastal›¤› olan ve radyolojik olarak rezidühastal›¤› olan olgulara KT sonras› RT uygulanmak-tad›r. Bir kaç çal›flmada standart BEACOPP ile al-terne kombine tedavi kollar›na göre daha iyi so-nuçlar al›nd›¤› gösterilmifltir (39,54). ‹leri evre has-tal›kta %80’nin üzerinde kür oran› ile faz III çal›fl-malarda kay›t edilen en iyi sonuç olarak görün-mektedir (Tablo 16-18).

GHSG çal›flmas›nda, COPP/ABVD, standartBEACOPP ve doz art›r›lm›fl BEACOPP tedavilerikarfl›laflt›r›lm›flt›r (59,92). En iyi sonuç doz art›r›l-m›fl BEACOPP ile al›nm›flt›r. Tan› s›ras›nda “bulky”hastal›¤› olan veya rezidü kitlesi kalan hastalarda,8 siklus KT’den sonra, 30 Gy (bulky hastal›k) veya



110

40 Gy (rezidü hastal›k) RT tedaviye eklenmifltir.Doz art›r›lm›fl BEACOPP ile % 87, standart BE-ACOPP ile % 76, COPP/ABVD ile % 69 oran›nda 5-y›ll›k tedavi baflar›s›zl›¤› olmaks›z›n (FFS) yaflamelde edilmifltir. Toplam sa¤ kal›m; COPP/ABVD ile% 83, standart BEACOPP ile % 88, doz art›r›lm›flBEACOPP ile % 91 bulunmufltur (Tablo 18) (53).

GHSG’nun baflka çok merkezli bir pilot çal›fl-mas›nda BEACOPP-21 ile BEACOPP-14 doz flema-lar› karfl›laflt›r›lm›flt›r (91). Olgular›n % 94’inde TRelde edilmifltir. Ortalama 34 ay takip süresinde,DFS oran› % 90, OS oran› % 97 bildirilmifltir. Stan-ford V rejimi, “bulky” nodal hastal›k (5 cm ve üze-ri) veya makroskopik dalak tutulumu durumundakonsolidasyon amaçl› RT ile birlikte uygulanm›flt›r.Bu yaklafl›m ile 5-y›ll›k %89 PFS ve %96 OS bildi-rilmifltir (36).

Tablo 16-18’de ileri evre HL’da kombine tedavisonuçlar› özetlenmifltir (31,34-36,39,51-54).

Tablo 19’de ileri evre hastal›kta kullan›lan kom-bine tedaviler gösterilmifltir.

NÜKS ve REFRAKTER HODGK‹N LENFOMA-TEDAV‹S‹

Nüks hastal›k; primer tedavi tamamland›ktansonra tam remisyona giren hastal›¤›n ilerlemesidir.Refrakter hastal›k ise; primer tedavi s›ras›nda has-tal›¤›n ilerlemesi veya tedaviye ra¤men de¤ifliklikolmamas› ve bunlar›n patolojik olarak gösterilme-sidir.

1960’larda tedavi edilen hastalar›n %80’indehastal›k ilerleme olas›l›¤› varken 1990’lardan son-ra bu oran %20’ler civar›na çekilmifltir. Bu riskinhesaplanmas›nda veya tahmin edilmesinde basitbir yol bafllang›ç hastal›k evresidir. Evre ilerledikçenüks ve refrakterlik riski de artmaktad›r (11).

1990’l› y›llarda s›n›rl› evre hastal›kta k›sa KT (2kür ABVD veya benzeri) ve takiben RT önerilmifltir.‹leri evre hastalara ise yo¤un KT (6-8 kür ABVD ve-ya benzeri) ve takiben “bulky” hastal›k bölgesine


111




112

RT önerilmifltir. Veriler, erken (s›n›rl›) evre hastala-r›n çok az›nda nüks veya refrakterlik göstermekte-dir. Bu nedenle, sekonder tedavi, ileri evre hasta-l›kla baflvuran hastalar için gerekmektedir.

Tedavi seçimiPrimer tedavi olarak tek bafl›na RT uygulama-

s›ndan sonra nüks geliflen hastalarda KT ile kür el-de etme olas›l›¤› ve oran› çok yüksektir. Bu konu-daki deneyimlerin ço¤u MOPP tedavi rejimindenkazan›lm›flt›r. Nüks an›nda ileri evre ve B semp-tomlar› olan hastalar kötü prognostik grubu olufl-tururlar. Tek bafl›na KT veya KMT yöntemlerindensonra nüks geliflen hastalarda ise sonuçlar dahakötüdür. ‹lk remisyon süresinin uzunlu¤u (1 y›l-dan daha uzun olmas›) sekonder tedaviye yan›t›gösteren önemli bir parametredir. MOPP ile yap›lançal›flmalarda 11-y›ll›k RFS; uzun süreli remisyonelde edilenlerde %24, k›sa süreli remisyon elde edi-lenlerde ise %11 bildirilmifltir. Uzun süreli remis-yon elde edilen hastalarda ölümlerin yar›s› sekon-der kanser ve tedavi ile iliflkili di¤er komplikasyon-lar nedeniyledir.

Standart KT ve RT ile kür elde edilemeyen has-talar için, yüksek doz kemoterapi (YDT) ve RT veotolog hematopoetik kök hücre transplantasyonu(HKHT) en etkili tedavi olarak bildirilmektedir. FazII ve faz III randomize çal›flmalarda YDT/HKHT’nun etkinli¤inin çok iyi oldu¤u görülmekte-dir (55-58). Ayr›ca kombine KT protokollerindenoluflan primer tedavi programlar› ile kür elde edile-meyen hastalarda en iyi tedavi yaklafl›m›n›nYDT/HKHT oldu¤u genifl kabul görmüfltür.

YDT/HKHT, yüksek maliyeti ve toksisitesi ne-deniyle, sadece alternatif di¤er tedavilere göre kürolas›l›¤› daha yüksek olan hastalara uygulanmal›-d›r. Bunlar bafll›ca 2 grup hastad›r. Birincisi, pri-mer KT s›ras›nda ilerleme gösteren veya tam remis-yona giremeyen ve bu durumlar› biopsi ile ispat-lanm›fl hastalard›r. ‹kincisi ise çok ilaçl› KT ve/ve-ya RT tamamland›ktan sonra nüks gösteren hasta-lard›r. Birinci grup refrakter veya kemoterapiye di-rençli hastal›k olarak tan›mlan›r ve herhangi birstandart doz KT programlar› ve/veya RT ile kürflans› çok azd›r (59-60). Bu grup için kür flans› sa¤-layan en iyi tedavi flekli YDT/HKHT’dir.

Primer KT’den uzun y›llar sonra geliflmifl veyaRT ile kolayca ortadan kald›r›labilecek izole nodalnüks vakalar›nda, YDT/HKHT’nin yarar› tart›flma-l›d›r. ABVD gibi etkili bir primer tedavi rejimindensonra geliflen nüks vakalarda, standart doz KT ileuzun süreli DFS oran› %20’lerin alt›ndad›r (59-61).‹ki özel alt grup bu kötü prognozu göstermemekte-

dir. Bunlardan biri; daha önce RT uygulanmam›fltutulmufl alandan izole nüks hastal›klar (62-63),ikincisi, primer KT’nin tamamlanmas›ndan 1 y›lveya daha sonra nüks eden hastal›klard›r (61,62).

Primer KT’nin tamamlanmas›ndan 1 y›ldan da-ha uzun süre sonra nüks eden hastalar, non-crossrezistant KT (+ RT) ile tedavi edilebilmesine ra¤-men, bu yaklafl›m ile sadece hastalar›n %20-40’›n-da kür elde edilebilmektedir (59,64). GHSG çal›fl-mas›nda YDT/HKHT’nun hem erken hem de geçnüks eden her iki hasta grubunda da PFS avanta-j› sa¤lad›¤› gösterilmifltir. Tablo 20’de nüks Hodg-kin lenfomada YDT/HKHT endikasyonlar› özetlen-mifltir.

YDT/HKHT teknikleriYüksek doz tedavi öncesi iki nedenle standart

doz KT’ler kullan›lmaktad›r. Birincisi, kök hücretoplanmas›n›n alt yap›s›n› haz›rlamak ve hastal›¤›kontrol alt›na almak. ‹kincisi, periferik kan kökhücre toplamak için mobilizasyona yard›mc› ol-mak. HL’da YDT/HKHT kemoterapisinin amac›n›n“kemosensivite”yi test etmek olmad›¤›n› hat›rlat-mak gerekir. Hodgkin lenfoma, standart doz kemo-terapiye yan›t vermese bile, YDT/HKHT uygulama-s› ile kür elde edilebilen hemen hemen tek maligni-tedir (65).

Bir çok YDT rejimi tariflenmesine ra¤men hiçbirrejimin belirgin üstünlü¤ü gösterilememifltir. Gün-cel rejimler; CBV (siklofosfamid, karmustin, etopo-sid), BEAM (karmustin, etoposid, sitarabin, melfa-lan) veya total vücut ›fl›nlamas› (TBI) ile beraber ve-ya tek bafl›na melfaland›r. Hodgkin lenfoma hasta-lar›n›n ço¤u daha önceden radyasyon, bleomisin,nitrozürea ve di¤er akci¤er toksisite riski olan ilaç-lara maruz kalm›flt›r. Bu durumlarda yaflam› teh-dit eden yüksek interstisyel pnömoni riski nede-niyle TBI’dan kaç›nmak gereklidir (67). Tablo 21 ve22’de refrakter veya nüks HL’da YDT/HKHT ile el-de edilen sonuçlar özetlenmifltir.

Teorik olarak, HL’da allogeneik kök hücre nak-li, tümör hücre kontaminasyon riski içermeyenkök hücre kayna¤› sa¤lamas› nedeniyle, otolog


113


HKHT’dan daha etkili olmas› beklenir. Ancak bu iyietkiler, artm›fl toksisite ile dengelenmektedir vehasta için ilave kazanç sa¤lamamas› nedeniyle ter-cih edilmemektedir. Hastal›k kontrolündeki ka-zanç; Artm›fl toksisite, graft versus host hastal›¤›(GVHH) ve interstisyel pnomoni ile gölgelenmekte-dir.

Hodgkin lenfomada, otolog kemik ili¤inden çokperiferik kök hücre tercih edilmektedir. Çünkü,otolog periferik kan hücreleri, tümör hücresi içer-memektedir, etkinli¤i kan›tlanm›flt›r, toksisitesidüflük ve engraftman süresi daha k›sad›r.

Refrakter veya nüks Hodgkin lenfomadaYDT/HKHT sonuçlar› Tablo 21 ve 22’de gösteril-mifltir. K›sa dönem sonuçlar iyi olmakla birlikte,uzun dönem sonuçlar için çok az veri mevcuttur.Nüks hastal›kta refrakter hastal›¤a göre 2 kat da-ha fazla kür elde edildi¤i görülmektedir. Beklenildi-¤i gibi YDT/HKHT’unun erken kullan›m› ile dahaiyi sonuçlar elde edilebilmektedir.

‹LER‹ ARAfiTIRMALARPrimer KT ve YDT/HKHT uygulanmas›na ra¤-

men Hodgkin Lenfoman›n %15’i hastal›k ilerleme-

si nedeniyle ölmektedir. Bu nedenle etkili yeniajanlar denenmektedir.

1. Gemcitabin, en ümit verici ilaçlardan biridir.Küçük serilerde toplam yan›t yaklafl›k %50’lerde vebunun %10-20’si TR fleklindedir. Daha iyi sonuç-lar gemcitabine- cisplatin- kortikosteroid kombi-nasyonu ile bildirilmifltir (TR> %75)(68,69).

2. En ümit verici tedavi yöntemlerinden biriside immünoterapidir. Anti-CD 20 monoklonal anti-kor rituximab›n etkinli¤i çeflitli tip B hücreli lenfo-malarda kan›tlanm›flt›r. NLPHL’ da neoplastikhücrelerinin CD 20 ekspresyonu, rituximab›n bugrup hastalarda faydal› olabilece¤ini düflündür-müfltür. Rituximab tedavisinin konvansiyonel te-davilere eklendi¤i çal›flmalar›n sonuçlar› beklen-mektedir (37-38).

3. Di¤er immünoterapi yöntemleri içinde; di¤erB hücreleri ve lenfosit antijenlerini hedefleyen mo-noklonal antikorlar, radio-immünokonjugatlar, im-münotoksin moleküller yer almaktad›r (70).

KAYNAKLAR

1. Rosen PJ, Lavey RS, Haskell CM. Hodgkin’s DiseaseIn: Haskell CM (ed). Cancer treatment. 4th ed. Phi-ladelphia. W.B. Saunder Company. 1995; 951-979

2. DeVita VT, Mauch PM, Harris NL. Hodgkin’s DiseaseIn: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Can-cer Principles and Practice of Oncology. 5th ed. Phi-ladelphia, Lippincoltt-Raven 1997; 2242-2283

3. Stein RS. Hodgkin’s Disease. In: Lee RG, Foerster J,Lukens J et al. (eds). Wintrobe’s Clinical Hemato-logy. 10th ed. Egypt. Mass Pub. 1999; 2538-2571

4. Horning JH. Hodgkin Lymphoma. In: Beutler E,Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U (eds).Williams Hematology. 6th ed. McGraw-hill.2001;1215-1235.

5. Bernhards J, Fischer R, Hubner K, et al. Histopato-logical classification of Hodgkin’s lymphoma. Resultsfrom the reference pathology of the German Hodg-



114

kin’s trial. Annals of Oncology 1992; 3( 4): 31-33

6. Portlock CS, Glick J. In: Hofmann R, Benz EJ, Jr,Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE,McGlave P (eds). Hematology: Basic Principles andPractise. 3.rd ed. USA. Churchill Livingstone 2000;1241-1262

7. Thomas RK, Re D, Zander T, et al. Epidemiology andetiology of Hodgkin’s lymphoma. ESMO 2002; 147-152

8. Mason DY, Banks PM, Chan J, Cleary ML, Delsol G,de Wolf Peeters C, Falini B, Gatter K, Grogan TM,Harris NL, et al. Nodular lymphocyte predominanceHodgkin’s disease. A distinct clinicopathological en-tity. Am J Surg Pathol 1994; 18: 526-530.

9. Anagnostopoulos I, Hansmann ML, Franssila K, Har-ris M, Harris NL, Jaffe ES, Han J, van Krieken JM,Poppema S, Marafioti T, Franklin J, Sextro M, DiehlV, Stein H. European Task Force on Lymphoma pro-ject on lymphocyte predominance Hodgkin disease:histologic and immunohistologic analysis of submit-ted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with anodular growth pattern and abundant lymphocytes.Blood 2000; 96: 1889-1899.

10. Altuntafl F, Eser B, Kaplan B, Canöz Ö, Gündo¤an K,Özkan M, Er Ö, Çoflkun HS, Çetin M, Karahac›o¤luE, Ünal A. Hodgkin hastal›¤›nda ilk basamak tedavisonuçlar›: tek merkez deneyimi. THOD 2003;2(13):79-86

11. Diehl V, Stein H, Hummel M, Zolinger R, Connors J.Hodgkin’s lymphoma: Biology and Treatment Strate-gies for Primary, Refractory and Relapsed Deisases.Hematology 2003;225-242.

12. Crnkovich MJ, Leopold K, Hoppe RT, Mauch PM.Stage I to IIB Hodgkin’s disease: The combined expe-rince at stanford University and the joint Center forRadiation Theraphy. J Clin Oncol 1987;5:1041-1049

13. Kaplan HS. Hodgkin’s disease, 2nd ed. Cambrid-ge:Harvaard University Press,1980

14. Sönmezoglu K. Lenfomalarda FDG-PET uygulamala-r›. Pozitron Emisyon Tomografi Bülteni 2003; 3 (1):1-8.

15. MacMahon B. Epidemiological evidence of the natu-re of Hodgkin’s disease. Cancer 1957; 10:1045-1054.

16. Mauch P. Controversies in the Management of Early-stage Hodgkin’s Disease. Blood 1994; 83:318-329.

17. Tubiana M, Henry-Amar M, Carde P, et al. Towardcomprehensive management tailored to prognosticfactors of patients with clinical stege I and II in hodg-kin’s disease. The EORTC Lymphoma Group Cont-rolled Clinical Trials: 1964-1987. Blood 1989; 73:47-56.

18. Tubiana M, Henry-Amar M, Van Der Werf-MessingM, et al A Multivariate analysis of prognosis factorsin early stage Hodgkin’s disease Int J Rad Oncol1985;11:23-30.

19. Henry-Amar M, Friedman S, Hayat M, Somers R, Me-erwald J, Carde P, Burgers J, Thomas J:Erytrocytesedimentation rate predicts early relapse and survi-val in early-stage Hodgkin’s disease Ann ›ntern Med1991; 114:361.

20. Tubbiana M, Henry-Amar M, Hayat M, Burger’s M,Qasim M, Somers R, Sizoo W, Van Der Schueren E:Prognostic significance of the number of involvementin the early stages of Hodgkin’s disease. Cancer1984;54:885.

21. Diehl V, Sieber M, Ruffer U, Cosset JM. Treatment ofearly Stage Hodgkin’s disease: Considerations in theUs of Chemotherapy.1998 American Society of Cli-nical Oncology Education book pp: 181-187

22. Diehl V, Sieber M, Rüffer U. New direction in the tre-atment of Hodgkin’s disease Europcan Society fodMedical oncology (ESMO).23 ESMO Congress. At-hens Greece 6-10 November 1998. Educational Bo-ok. pp 193-198

23. Leibenhaut M, Hoppe R, Efron B, et al Prognostic in-dicators of laparotomy findings Hodgkin’s disease JClin Oncol 1989; 7:81-91.

24. Mauch P, Larson D, Osteen D, et al. Prognostic fac-tors for positive surgical staging in patients withHodgkin’s disease. J Clin Oncol 1990; 8:257-265.

25. Conners JM, Reece DE, Diehl V, Engbert A. Hodg-kin’s Lymphoma: New Approaches to Treatment.American Society of Hematology. December 4-8,1998. Miami Beach, Florida, USA. Education Prog-ram Book 1998; 274-295

26. Richard T Hope. Treatment of Early–stage Hodgkin’sdisease: Considerations in the Us of radiation the-rapy. American society of Clinical Oncology. Educa-tion Book. pp:188-190.1998

27. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for ad-vanced Hodgkin’s disease. International PrognosticFactors Project on Advanced Hodgkin’s Disease. NEngl J Med. 1998;339:1506–1514.

28. Rosenberg SA. The management of Hodgkin’s dise-ase: Half a century of change. Ann Oncol 1996;7:555-60

29. Bonadonna G, Valagussa P, Santora A: Alternatingnon-cross-resistant combination chemotherapy orMOPP in stage IV Hodgkin’s disease. A report of 8-ye-ar results. Ann Intern Med 1986; 104:739.

30. DeVita VT, Simon RM, Hubbard SM, et al. Curabilityof advanced Hodgkin’s disease with chemotherapy.Ann Intern Med 1980; 92:587-595.

31. Longo DL, Young RC, Wesley M, et al. Twenty yearsof MOPP therapy for Hodgkin’s disease. J Clin Oncol1986; 4: 1295-1303.

32. Wolf J, Tesch H, Parsa-Parsi R, et al. Current clinicaltrials for the treatment of adult Hodgkin’s disease:common strategies and perspectives. Ann Oncol1989; 9 ( 5): 79-72.

33. Wolf J, Engert A, Diehl V. Issues in the treatment ofHodgkin’s disease. Curr Opin Oncol 1989; 10: 396-402.

34. Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, et al. Combi-nation chemotherapy of Hodgkin’s disease with adri-amycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carbo-xamide versus MOPP. Cancer. 1975;36:252–259.

35. Santora A, Bonadonna G: Prolonged disease-freesurvival in MOPP-resistant Hodgkin’s disease aftertreatment with adrimycin, bleomycin, vinblastine


115


and dacarbazine (ABVD). Cancer Chemother Phar-macol 1979; 2:101.

36. Horning SJ, Hoppe RT, Breslin S, Bartlett NL, BrownBW, Rosenberg SA. Stanford V and radiotherapy forlocally extensive and advanced Hodgkin’s disease:mature results of a prospective clinical trial. J ClinOncol. 2002;20:630–637.

37. Ekstrand BC, Lucas JB, Horwitz SM, et al. Rituxi-mab in lymphocyte predominant Hodgkin’s disease:results of a Phase II Trial. Blood. 2003;101:4285–4289

38. Rehwald U, Schulz H, Reiser M, et al. Treatment ofrelapsed CD20+ Hodgkin lymphoma with the monoc-lonal antibody rituximab is effective and well tolera-ted: results of a phase 2 trial of the German HodgkinLymphoma Study Group. Blood. 2003;101(2):420–424.

39. Diehl V, Franklin J, Hasenclever D, et al. BEACOPP,a new dose escalated and accelerated regimen, is atleast as effective as COPP/ABVD in patients with ad-vanced-stage Hodgkin’s lymphoma: interim reportfrom a trial of the German Hodgkin’s LymphomaStudy Group. Ann Oncol 1997; 8: 143

40. Nissen N, Nordentoft A. Radiotherapy versus combi-ned modality treatment of stage I and II Hodgkin’s di-sease. Cancer Tret Rep 1982; 66: 799-803.

41. Sieber M, Ruffer U, Jostin A, Diehl V. Treatment ofHodgkin’s disease: current strategies of the GermanHodgkin’s Lymphoma Study Group. Ann Oncol1999; 10 ( 6): 23-29.

42. Santora A, Bonfante V, Viviani S, et al. subtotal vsinvolved field irradiation after 4 cycles of ABVD inearly stage Hodgkin’s disease. Proc Am Soc Clin On-col 1996;15:1271.

43. Conners JM, Reece DE, Diehl V, Engbert A. Hodg-kin’s Lymphoma: New Approaches to Treatment.American Society of Hematology. December 4-8,1998. Miami Beach, Florida, USA. Education Prog-ram Book 1998; 274-295

44. Sieber M, Brillant C, Franklin J, et al. Two cyclesABVD plus extended field radiotherapy is superior toradiotherapy alone in early stage Hodgkin’s disease:Final results of the German Hodgkin’s LymphomaStudy Group trial HD7 [abstract]. Blood.

45. Bonfante V, Vivani S, Devizz IL, et al. Ten-year expe-rience with ABVD plus radiotherapy: subtotal nodal(STNI) versus involved-field (IFRT) in early stageHodgkin’s disease. Proc ASCO. 2001;20:281a.

46. Carde P, Hagenbeek A, Hayat M, et al. Clinical sta-ging versus laparatomy and combined modality withMOPP versus ABVD in early-stage Hodgkin’s disease:the H6 twin randomized trials from the European Or-ganization for Research and Treatment of CancerLymphoma Cooperative Group. J Clin Oncol1993;11:2258–2272.

47. Noordijk E, Carde P, Hagenbeek A. Combination ofradiotherapy and chemotherapy is advisable in allpatients with clinical stage I–II Hodgkin’s disease.Six-year results of the EORTC-GPMC controlled cli-nical trials “H7-VF”, “H7-F” and “H7-U”. Int J RadiatOncol Biol Phys. 1997;39:173.

48. Ferme C, Eghbali H, Hagenbeek A, et al. MOPP/ABVhybrid and irradiation in unfavorable supradiaph-ragmatic clinical stages I–II Hodgkin’s disease: Com-parison of three treatment modalities. Preliminaryresults of the EORTC-GELA H8-U randomized trial in995 patients. Blood 2000;96(11):A576.

49. Dorreen MS, Wriggley PFM, Jones AE, et al. Manage-ment of localized, infradiaphragematic Hodgkin’s di-sease:Experience of a rare clinical presentation atSt. Bartholomew’s Hospital. Hematol Oncol 1984;2:349-57.

50. Krikorian J G, Portlock C S, Mauch P M. Hodgkin’sdisease presenting below the diaphragm: a review. J.of Clin Oncol,4 (10):1551-1562,1986

51. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, et al. Che-motherapy of advanced Hodgkin’s disease withMOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. NEngl J Med 1992; 327:1478-1484.

52. Duggan D, Petroni G, Johnson J, et al. A randomizedcomparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for thetreatment of advanced Hodgkin’s disease: report ofan intergroup trial. J Clin Oncol. 2003;21:607–614.

53. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standardand increased-dose BEACOPP chemotherapy compa-red with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s dise-ase. N Engl J Med. 2003;348:2386–2395.

54. Hasenclever D, Loeffler M, Diehl V. Rationale for do-se escalation of first line conventional chemotherapyin advanced Hodgkin’s disease. German Hodgkin’sLymphoma Study Group. Ann Oncol. 1996;7 (4):95–98.

55. Ferme C, Mounier N, Divine M, et al. Intensive salva-ge therapy with high-dose chemotherapy for patientswith advanced Hodgkin’s disease in relapse or failu-re after initial chemotherapy: results of the Grouped’Etudes des Lymphomes de l’Adulte H89 trial. JClin Oncol. 2002;20(2):467–475.

56. Horning SJ, Chao NJ, Negrin RS, et al. High-dosetherapy and autologous hematopoietic progenitorcell transplantation for recurrent or refractory Hodg-kin’s disease: analysis of the Stanford University re-sults and prognostic indices. Blood. 1997;89(3):801–813.

57. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressiveconventional chemotherapy compared with high-do-se chemotherapy with autologous haemopoieticstem-cell transplantation for relapsed chemosensiti-ve Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet.2002;359(9323):2065–2071.

58. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, et al. Dose in-tensification with autologous bone-marrow transp-lantation in relapsed and resistant Hodgkin’s dise-ase: results of a BNLI randomised trial. Lancet.1993;341(8852):1051–1054.

59. Bonadonna G, Santoro A, Gianni AM, et al. Primaryand salvage chemotherapy in advanced Hodgkin’s di-sease: the Milan Cancer Institute experience. AnnOncol. 1991;2( 1):9–16.

60. Buzaid AC, Lippman SM, Miller TP. Salvage therapyof advanced Hodgkin’s disease. Critical appraisal ofcurative potential. Am J Med. 1987;83(3):523–532.



116

61. Bonfante V, Santoro A, Viviani S, et al. Outcome ofpatients with Hodgkin’s disease failing after primaryMOPP-ABVD. J Clin Oncol. 1997;15(2):528–534.

62. Brada M, Eeles R, Ashley S, Nichols J, Horwich A.Salvage radiotherapy in recurrent Hodgkin’s disease.Ann Oncol. 1992;3(2):131–135.

63. Wirth A, Corry J, Laidlaw C, Matthews J, Liew KH.Salvage radiotherapy for Hodgkin’s disease followingchemotherapy failure. Int J Radiat Oncol Biol Phys.1997;39(3):599–607.

64. Lohri A, Barnett M, Fairey RN, et al. Outcome of tre-atment of first relapse of Hodgkin’s disease after pri-mary chemotherapy: identification of risk factorsfrom the British Columbia experience 1970 to 1988.Blood. 1991;77(10):2292–2298.

65. Constans M, Sureda A, Terol MJ, et al. Autologousstem cell transplantation for primary refractoryHodgkin’s disease: results and clinical variables af-fecting outcome. Ann Oncol. 2003;14(5):745–751.

66. Chopra R, Linch DC, McMillan AK, et al. Mini-BEAMfollowed by BEAM and ABMT for very poor risk Hodg-kin’s disease. Br J Haematol. 1992;81(2):197–202.

67. Pecego R, Hill R, Appelbaum FR, Amos D, BucknerCD, Fefer A, Thomas ED. Interstitial pneumonitis fol-lowing autologous bone marrow transplantation.Transplantation. 1986;42(5):515–517.

68. Chau I, Harries M, Cunningham D, et al. Gemcitabi-ne, cisplatin and methylprednisolone chemotherapy(GEM-P) is an effective regimen in patients with poorprognostic primary progressive or multiply relapsedHodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma. Br JHaematol. 2003;120(6):970–977.

69. Crump M, Baetz T, Belch A, et al. Gemcitabine,dexamethasone, cisplatin (GDP) salvage chemot-herapy for relapsed or refractory Hodgkin’s disease:a National Cancer Institute of Canada Clinical TrialsGroup study. Blood. 2002;100:570a.

70. Schnell R, Borchmann P, Schulz H, Engert A. Cur-rent strategies of antibody-based treatment in Hodg-kin’s disease. Ann Oncol. 2002;13( 1):57–66.

hodgkin lenfoma - thd.org.tr · Ünal a. hodgkin lenfoma türk hematoloji derne¤i...

Documents