Lenfomalar

Dr. Ahmet Faik Öner

Tanım• Lenfomalar immun sisteme ait organ veya

hücrelerin farklı özellikteki malign hastalıkları grubudur.

• İmmun sistemin santral lenfoid organları kemik iliğinde stem hücreden gelen immatür lenfositleri B ve T matür hücre haline dönüştürürler.

• T lenfositleri– Timusta olgunlaşır.– Olgunlaşan hücre T hücre reseptörü taşır

(TCR).

• B lenfositleri– Olgunlaştığı yer ?

• Kuşlardaki olgunlaşma yeri fabricus Bursacistir.

– Olgunlaşmış B lenfositleri yüzey immunglobulini taşır.

• İmmun sistemin diğer organları – Dalak– Lenf bezeleri– Barsak– Akciğer ve derideki lenfoid dokulardır.

– Lenfoid dokunun bulunduğu diğer organlar (Karaciğer, MSS de glial hücreler vs.)

Non-Hodking Lenfoma

• Tanım: Hodking lenfoma olarak tanımlanmayan bütün lenfoid doku malignansilerini içerir.

• Heterojen bir gruptur.

• Survey – eskiden bir yıldı. – Modern tedavi yöntemleri ile uzadı.

•

Epidemiyoloji

• Türkiyede Sıklığı– lösemilerden sonra 2. – Amerikada MSS tümörlerinden sonra 3.

• NHL da erkek/kız oranı 3’tür.

• Hodking hastalığının aksine özellikle T cell NHL T cell lösemi ile klinik ve biyolojik benzerlik göstermektedir.

• Burkit tipi NHL – ekvatoral Afrikada en sık kanser tipidir.

Etyoloji• NHL’nın sebebi tam bilinmiyor.

• Klonal bir hastalık . – Malign hücreler aynı G6PD izoenzimi veya aynı (kappa

veya lambda) hafif zinciri taşımaktadırlar.

• 8:14, 8:2 veya 8:22 translokasyonları – Small nonclaved cell lenfoma tipinin en belirgin

sitogenetik anomalisidir.– Endemi tip Burkitt %85, nonendemik bölgelerde % 20

oranında rastlanmaktadır.– 8.kromozomda myc protoonkojeni – 14’de Ig ağır zinciri, 2’de kappa, 22’de lambda

bulunmaktadır.

Burkit LenfomaGenetiği

Rearrangement of c-Myc t(2;8)(p12;q24), t(8;14)(q24;32) t(8;22)

(q24;q11)

• İmmun sistem yetmezliği olanlarda sıklık normalden 100-10000 kat daha fazladır. En Sık;– XLA, – Wiskot Aldrich sendromu, – Ataxi talengiektazi. – Cheidak Higashi sendromu– Şiddetli kombine immun yetmezlik.

• Bu hastalarda EBV’ünün T lenfositlerinden rahatça saklanarak B lenfositleri içinde prolifere olarak bening reaktif lenfoproliferasyondan malign lenfomaya kadar değişen bir yelpazede poliklonal proliferatif bozukluklara yol açtığı bilinmektedir.

• EBV’nin bu etkisinde malaria’nın rolü var.• HIV enfeksiyonlarının da NHL lenfomada etkili

• Sınflandırmada – Önceleri kullanılan Rapaport sınıflandırması– Şimdi

• Working Formulation• Kiel sınıflandırması .

• İmmunofenotipik olarak NHL:– T hücreli (%40-50) (ALL’de % 15)– B hücreli matur (yüzey IgG +) (% 40-50 bu oran ALL

de % 2)– B hücre prkürsörü (%10), (ALL’de % 80)

Histopatoloji ve İmmunoloji(WHO ve REAL)

Deri, lenf nodu, kemik

T cell, null, NK, CD30+

Anaplastik Large Cell(ALCL)

MediastenMedüller timus B-cell

Mediastinal B Hücreli

Abdomen, GİS, Waldayer

Germinal zone-B cell

Diffüz Büyük Hücreli

Deri, izole lenf nodları

Pre-B cellPre-B Lenfoblastik

MediastenT cellÖncü T Lenfoblastik

Abdomen, GİS, Waldayer

B cellBurkit-Burkit benzeri

KlinikİmmunofenotipHistopatoloji

• Bu immunofenotipik bulgular NHL ve ALL nin kemik iliğinden, ve sonrasında lenfosit olgunlaşmasının farklı basamaklarındaki farklılaşmanın duraklaması ve proliferasyonun artması şeklinde klinikte kendini gösterdiğini düşündürmektedir.

Burkit Lenfoma• Burkit (Afrika-endemik % 85) ve Non-Burkit (sporadik %

40-50) olarak ikiye ayrılır.• Burkit tipi

– Çene, maksilla gibi yüz kemikleri

• Non-Burkit – Abdomen, barsaklar, waldeyer halkasını tutar.

• Biyolojik olarak Burkit ve Non-Burkit Ig gelişim basmaklarında değişik safhalarda tutulur.

• Mediasten nadiren tutulur.• ALL’lerin % 2’sinde L3 tipi ve intraabdominal kitleli

vakalar ile ayırım yapmak oldukça zordur.

Burkitt Lenfoma (Y ld zl Gökyüzü =Stary sky)ı ı ı

Histopatoloji

• Histolojik olarak küçük, yuvarlak veya oval, homojen yapıda, Wrigt boyası ile vakool özelliği gösteren hücrelerdir.

Lenfoblastik Lenfoma• NHL’nın % 35 i kadarıdır

• Sitolojik olarak ALL’den ayırd edilemez.

• Hücreler gevşek kromatin yapısında, nukleus lenfositten büyük ve diffuz yapıdadır.

• Çoğu T cell kökenlidir. – CD1, CD2, CD5, CD7, CD4 ve CD8 pozitifdir. – CD3 stoplazmiktir (posttimik T-cell prekürsörü).– Yüzey CD3 ve TCR nadiren pozitiftir.

• En sık tutulma yeri anterior mediastendir.

• Nadir olarak B hücre prekürsörü.– Bu tip periferik lenf nodunu veya deriyi tutar.

Large Cell (LC) Lenfoma• NHL’ların %20-30’udur.

• Daha çok abbdomen, boyun ve baş bölgesini tutar.

• Alışılmamış (MSS, kemik) tutulumu ile gelen immun yetmezlikli NHL Large cell tipindedir.

• Mediastinal tipi Timustaki B hücrelerinden kaynaklanmaktadır.

• Lenfositten zengin Hodking lenfoma ile benzer özellikler gösterir.

Anaplastik Large Cell Lenfoma(ALCL)• Ki-1 (CD30: TNF reseptörü) ve EMA (epitelial membran

antijeni) pozitif hücrelerdir.• t(2:5) en belirgin sitogenetik anomalisidir. NPM-ALK

fusion geni. – ALK protein geninin aşırı ekspresyonu şeklinde bulgu verir.

• Daha önce atipik Hodking, malign histiositoz, metastatik karsinoma denilen olguların bu tip olduğu belirlenmiş.

• NHL’ların % 8-12’si, alt grubu olduğu LC’lerin % 30udur.

• Klinik– Sistemik– Kutaneöz.

• survey %70-80 olarak bildirilmiştir.

Klinik Bulgular• Genel kanser bulguları (ateş, terleme, zayıflama)• NHL en hızlı büyüyen tümördür.• Vakaların

– % 31’i intraabdominal– %27’si mediastinal– % 29’u baş-boyun– % 6’sı diğer bölgeleri tutar.

• Tutulan bölgeye ait bası bulguları– İleus, – Vena cava superior sendromu– Öksürük– Nefes darlığı, vs

16 yaşında kız16 yaşında kız↑ solsol sserviervikkal LN, al LN, ÖksürükÖksürük

9 yaşında erkekÖksürük, ateş, gece terlemesi, Kaşıntı, ortopne

Superior Mediastinal Syndrome (SMS)Superior Mediastinal Syndrome (SMS) = = Oncologic EmergencyOncologic Emergency

9 yaşında erkek CT

Ant. Mediastinal kitle trakeaya baskı, Pl.sıvı

Perikardial effüzyon ve tamponad

Superior Vena Superior Vena KKava Syndromava Syndromuu

Facial swelling, plethora, cyanosis, » neck veins

Mediastinal kitle: trakeal Ve vena kava basısı

LLenfoenfoblastiblastikk L Lenfenfoma (T-oma (T-ccell)ell)

• hızlı cevap bir hafta sonraSame boy 1 week after initial treatment

Burkit LBurkit Lenfenfoma oma

• B-cell origin• > 5 y/o• Abdominal kitle

– Karında kitle + LN– Çekum veya appendix

• Nasofarinks• Tumor lysis syndromu

– u Urik asit, fosfor, kreatinin– Bb. Yetmezliği öncelikle tedavi edilir

= On= Onkkoloolojjiik Acilk Acil

• Primer MSS tutulumu immun yetmezliği olanlarda çok.

• İmmunfenotip (çoğunlukla)– İntraabdominallerde B-cell,– İntratorasiklerde T-cell

• Large Cell NHL– Barsak– Mediasten– Deride bulunur.

Tanı

• Tanı materyali – Açık biyopsi– İğne biyopsisi– Vücut sıvılarından (plevral, ascit) .

• Daha basit biyopsi alma imkanlarını kullanmalıyız.

• Hayatı tehdit eden durumlarda (Vena kava superior sendromu gibi) radyoterapi gibi acil yaklaşımlar tanı öncesi uygulanabilir.

Evreleme • Laboratuar desteği önmeli.

• Total kan sayımlar, Rutin biyokimyasal parametreler, Radyografi, USG vs.

• Mediastinal kitle için tomografi

• Baş-boyun için MR uygundur.

• Staging laparatomi rutin değildir. Ancak– Büyük kitle– Laparotomi yapılacaklarda uygulanır.

• En sık olarak St Jude evrelemesi kullanılır.

• Evre I: – Basit bir tümör (extranodal) veya tek bir anatomik bölge

(mediasten ve abdomen hariç)

• Evre II:– Basit bir tümör + bölgesel lenf nodu tutulumu– Diafrağmanın bir tarafında iki veya daha fazla lenf nodu

bölgesi– Diafrağmanın bir tarafında iki extranodal tümör +/-

bölgesel lenf nodu tutulumu– Primer GIS tümör (genellikle iliocecal bölge) +/- ilişkili

mezenterik lenf nodu tutulumu. (cerrahi olarak tam rezeke edilemeyen veya paraaortik, retroperitoneal tutulumlar Evre III olarak kabul edilir).

• Evre III:– Diafrağmanın her iki yanında iki basit (extranoal)

tümör.– Diafrağmanın her iki tarafında iki veya daha fazla lenf

nodu tutulumu.– Bütün yaygın intraabdominal kitleleler.– Bütün primer intratorasik tümörler.– Bütün epidural, paraspinal tümörler.

• Evre IV:– Yukarıdakilerin herhangi birisi+ MSS veya kemik iliği

tutulumu

• Amerikada hastaların % 35’i evre I veya II’de geliyor.

• Kİ’inda % 25’den fazla blast+herhangi bir lenfoid organ tutulumu varsa= Lösemi

Tedavi• Temel tedavi yaklaşımı kemoterapidir.

• Tedavi planlanırken– İyi evreleme– Hayati organların durumu– uygun protokol .

• Destekleyici tedavi hayat kurtarıcıdır.– Tümör lizis sendromu ve böbrek yetmezliği

• Yakın biyokimyasal izlem (ürik asit, böbrek, karaciğer fonksiyon testleri vs).

– Tümör bası bulguları acil tedaviyi gerektirir.

NHL’da Kullanılan İlaçlar• Vincristin

• L-Asparaginase

• Methotrexate (düşük veya yüksek doz)

• 6-Mercaptopurine

• Prednisolone

• Antrasiklinler

• Epiphodophilotoxinler

• Arsabinoside-C

• Cyclophospamide

NHL’da Protkoller• LSA2L2 : Children Cancer Study Group.

• APO: Pediatric Oncology Group.

• Total X High Risk: St Jude Hospital

• COMP: Children’s Cancer Group

• CHOP+MTX: National Cancer institue

• BFM86: BFM grubu

• LMB89: Frenc Oncology Group

• Total B:St Jude Hospital.

• T-Cell NHL– Relaps riski uzun sürdüğünden tedavi genel

olarak 18-24 ay

• Small Noncleaved NHL– Relaps genel olarak erken görüldüğünden 6 aylık

protokol yeterlidir.

• MSS proflaksisi (MTX, Ara-C, Prednisolon) bütün High risk protokollerde vardır.

• NHL’da radyoterapi yardımcı – Bir çok protokolde rutin uygulanmamaktadır.– Evre I-II NHL’de MSS tutulumu riski düşüktür.

Hodking Hastalığı• İlk kez 1832’de T. Hodking tarafından

tariflenmiştir.

• Lenfatik bezlerin ve dalağın anormal büyümesi ile kareterizedir.

• Reed ve Stenberg patognomotik hücreleri tariflemişlerdir.

Epidemiyoloji• Amerikada çocukluk çağında %5 HH, %3.5 NHL

dır. Türkiyede NHL daha çoktur.

• Hastalık 25 yaşında en sıktır, 40 yaşına kadar azalır, 40 yaşından sonra giderek artar.

• Erkek/kadın oranı 3:1’dir. 10 yaşının altında bu oran çok artar.

• Sosyoekonomik düzeyi düşük olanlarda daha sık

• Bazı HLA tiplerinde daha sık olduğu bildirilmiş.

• Bazı bulaşıcı hastalıklarla birlikte sıklığı artıyor.

• EBV ile ilgisi diğer lenfomalar gibidir.

Histopatoloji• Histopatolojisinde Reed-Stenberg hücreleri ve

bir çok enflematuar hücre (lenfosit, nötrofil, eozinofil, monosit, interdigitating reticulum hücreleri, vs)

• 4 Histopatolojik tipi vardır.– Lenfositten zengin tip (%15-23)– Noduler skleroz ( %32-60)– Mix sellüler ( %20-49)– Lenfositten yoksun tip (%1-5)– sınıflandırılamayan ve foliküler tip çocukluk çağında

oldukça az görülür)

Normal Lenf Nodu

Reed-Stenberg Hücresi

Hodking Lacunar hücreler

Noduler Skleroz

• Lenositten zengin tipin B hücre orijinli, mix cellüler tipin T hücre orijinli olduğu bildirilmiştir.

• İmmun tiplendirme:– Reed-Stenberg hücrelerine ait monoklonal antikor yoktur.– lökosit common antijen (T200) ve sitokeratin NHL ve

metastatik karsinomdan ayırmada kullanılır.– HH’daki klasik büyük h.ücreler CD15+ ve CD 30 + ler.– Lenfositten zengin tipteki L ve H hücreleri CD20+’dir.– Lenfositten zengin tipin B cell, diğerleri T cell orijinlidir.

• Sellüler immunite bozulmuştur, Humoral immunite ise intakttır.

Klinik Değerlendirme• Hastaların % 80’i boynun özellikle alt yarısında

ağrısız, lastik kıvamında kitle ile gelirler.

• İngiunal LAP ile gelen hastaların ancak % 5’inde HH bulunmuş.

• Hastaların %n 60’ında ön mediastende kitle vardır.

• Lenfanjiogram CT’ye göre daha sensitif, ancak daha agressif bir yöntemdir.

• HH olanlara aşağıdaki testler önerilmektedir.

Bütün Hastalara• Anamnez ve Fizik muayene

• Lenf nodu biyopsisi

• Laboratuar testleri– Tam kan, ESR– Böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri– Serum bakır , LDH düzeyi

• Radyoloji– PA akciğer grafisi– Toraks CT veya MR– Bilateral pelvik ve abdominal lenfanjiogram

(abdominal tutulum için)

Seçilmiş Hastalara

• Kemik iliği biyopsisi (Stage 3-4)

• Exploriatif laparatomi+splenektomi, retroperitoneal lenf biyopsisi

• OOporopexy (pelvik ışınlama için)

• Kemik sintigrafi

• Baş-boyun CT-MR

• Gallium sintigrafisi (LAP veya kemik tutulumu için)

Evreleme• Ann Arbor evrelendirmesi kullanılır.• Her bir evrede “b semptomları”(ateş, gece

terlemesi, zayıflama, kaşıntı) varlığına göre b veya a olarak ayrıca isimlendirilir.

• Stage 1:bir lenf nodu bölgesi veya bir extranodal organ veya bölge.

• Stage 2:Diafrağmanın bir tarafında iki veya fazla lenf nodu bölgesi tutulumu

• Veya diafrağmanın bir tarafında bir extralenfatik organ veya bölge+ bir veya fazla bölgesel lenf tutulumu.

• Stage 3:Diafrağmanın iki tarafında lenf nodu tutulumu, buna dalak tutulumu eşlik edebilir (IIIs)

• Veya extralenfatik organ tutulumunun birlikte olması (IIIE) veya herikisi (IIIES)

• Stage 4: Bir veya daha fazla diffuz extralenfatik doku veya organ tutulumu

• +/-lenf nodu tutulumu.

• Patolojik sınıflama klinik sınıflamadan % 30 vakada farklı çıkmaktadır. Bunların % 87’sinde stage artmakta, % 13’ünde ise azalmaktadır.

Tedavi

• Tedavi hastanın – yaşı,– evresi– kitlenin büyüklüğüne göre

• değişmekte olup– Radyoterapi (RT)– Kemoterapi (KT)– Kombine (RT + KT) şeklinde olabilir.

• Radyoterapi: lokalize tutulumlarda uygulanması ile başarılı sonuçlar alınmış

• iki taraflı yüzeyel uygulanımlarda başarı artıyor.

• 35-44 Gy’lik doz ile nüks oranının % 10 kadar olduğu bildirilmiştir.

• Kombine: tedavi en sık uygulanan rejimdir. Burada radyoterapi dozu 15-25 Gy olarak ayarlanır. DFS: % 80-90 civarındadır.

• Kemoterapi tek başına verilen protokollerde de başarı şansı % 80-90 civarındadır.

İlaç kombinasyonları• MOPP:

– Mechloretamine (Nitrojen Mustard): 6 mg/m2 :1, 8 günler

– Vincristin (Oncovin): 1.5 mg/m2: 1, 8 günler– Procarbazine:100 mg/m2:1-14 günler boyunca (po)– Prednisolone 40 mg/m2:1-14 günler boyunca (po)

• ABVD:– Doxorubicine (Adriamycin): 25 mg/m2 1, 15 gün– Bleomycin: 10 mg/m2: 1, 15 gün– Vinblastin:6 mg/m2: 1, 15 gün– Dacarbazine: 375 mg/m2: 1 ve 15 gün.

• MOPP/ABVD• CVPP: Chlorambucil, Vinblastine, procarbazine, prednisolone

• MVPP: Mechloretamine, VPP

• MVOPP:

• COPP: Cyclophospamide, OPP

• ACOPP: Adriamycine, COPP

• COP/ABVD:

• OPPA: OPP, Adriamycine

• OPA: Procarbazine hariç OPPA• CVPP/EBO: CVPP/ Epirubicine, Bleomycine, Vincristine.

Komplikasyonlar

• Minör Tedavi Komplikasyonları– Klinik veya laboratuar hipotyroidi– İmmun sistemde uzun süreli değişiklik

• Önemli Tedavi Komplikasyonları– Psikososyal problemler– Kardiyopulmoner Disfonksiyon– Sterilite– Yumuşak doku ve kemik anomalilari– Fırsatçı enfeksiyonlar

(II)

• Fatal komplikasyonlar– Sekonder Malignansi: Lösemi, lenfoma, solid

tümör– Öldürücü Bakteriyel enfeksiyonlar

(Postsplenektomi veya postsplenik irradiasyon)– Septisemi– menenjit

Lenfadenopati Nedenleri• Enfeksiyon

– Bakteriyel: streptokok, stafilokok, TBC, Tularemi, sifiliz

– Viral:EBV, CMV, HIV, rubbella– Fungal: Histoplazmozis, Koksidomikozis– Protozoan: Toxoplazmozis, Malaria

• Otoimmun:– JRA, SLE, Serum hastalığı, Otoimmun hemolitik

anemi

• Depo Hastalıkları:– Nieman-Pick, Gaucher

II• İlaç Reaksiyonları:fenitoin vs.

• Malignansi:– Lösemi, lenfoma– Histiositoz: LCH, Malign histiositoz, Sinüs

histiositozu– Metastatik rabdomyosarkoma, nöroblastom, troid

karsinomu, vs– Diğerleri:

• Sarkoidoz,• Kawasaki

Mediastinal Kitle• Ön Mediasten:

– Timik kist, timik hiperplazi, timoma – Bening teratom,– Malign germ hücreli tümör– lenfoma– Substernal troid– Perikardial kist

• Orta Mediasten– Lenfoma, TBC, Histoplazmozis, Sarkoidoz– Büyük damar anomalileri

• Arka Mediasten– Nöroblastom, – Ganglionörom,– Nörofibrom,– Sarkom, – Duplikasyon kisti, – Mediastinal meningosel