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Hépatite chronique C
Vincent Mallet, MD, PhD Université Paris Descartes APHP, Hôpital Cochin, Hépatologie INSERM U.567
Prévalence des Ac. anti-VHC en France
Facteurs associés : • CMU+ • Origine • Transfusion < 1992 • UDIV ou nasale • Tatouages
PCR-VHC + : 65 % (/ 81 % en 1994)
Diminution de l’incidence chez les jeunes adultes
Meffre et al. EASL2006 – INVS 2005
1,09% (0,66-1,81)
0,78% (0,50-1,23)
1,06% (0,68-1,66)
0,96% (0,35-2,64)
0,35% (0,19-0,65)
Prévalence : 0,84 % → 500.000 porteurs
Le cas clinique
• Homme de 42 ans • Infecté par le VHC depuis 20 ans (toxicomanie
intraveineuse) • Consommant 60 grammes d’alcool par jour • Six à huit joints de cannabis par jour
• Adressé pour mise en route d’une bithérapie pégylée
Histoire de l’hépatite C
• VHC génotype 1b • Metavir A2F2 10 ans auparavant (PBH 20 mm) • Echec d’un premier traitement par IFN + RBV • Charge virale de 6,7 log UI / ml • Pas de cryoglobulinémie
• Ac HBc positif, Ac HBs négatif, Ag HBs négatif PCR VHB < 12 UI / ml
Voici son bilan biologique
ASAT 1,7 N ALAT 2,5 N GT 2 N PA N Bilirubine totale (conjuguée) 25 µmol / l (20 µmol/L) Plaquettes 146.000 / mm3 Albumine 35 g / l Gammaglobulines 15 g / l (N < 13,5) INR 1,2 Créatininémie 63 µmol / l
La fibrose progresse au cours de l’hépatite chronique C • Suivi clinico-biologique et histologique d’une cohorte
de patients VHC + • n = 264 / suivi : 25 – 27 ans / non traités : n = 126 et
traités : n = 138 • PBH : à l’inclusion / 2 ou + PBH : n = 145
Kamal S, AASLD 2007
Progression de la fibrose (%)
Traités (RVS) Traités (NR)
Pas de progression 1 point de progression
2-3 point de progression > 3 point de progression
Non traités
Histoire de l’hépatite C
• VHC génotype 1b • Metavir A2F2 10 ans auparavant (PBH 20 mm) • Echec d’un premier traitement par IFN + RBV • Charge virale de 6,7 log UI / ml • Pas de cryoglobulinémie
• Ac HBc positif, Ac HBs négatif, Ag HBs négatif PCR VHB < 12 UI / ml
Voici son bilan biologique
ASAT 1,7 N ALAT 2,5 N GT 2 N PA N Bilirubine totale (conjuguée) 25 µmol / l (20 µmol/L) Plaquettes 146.000 / mm3 Albumine 35 g / l Gammaglobulines 15 g / l (N < 13,5) INR 1,2 Créatininémie 63 µmol / l
Evaluation de la fibrose
Index FIB-4 3,58 APRI 1,11 Elastométrie 20 KPa (IQR 0,3)
FAITES VOUS UNE BIOPSIE? QUELLE(S) STRATÉGIES?
Cirrhose ou pas de cirrhose?
Quelle stratégie?
• Dépister le cancer primitif du foie • Dépister des varices œsophagiennes • Traiter
Dépistage du CHC et survie • Etude rétrospective à partir d’une base de données de 1 834 patients
italiens ayant un CHC (1987-2004) • 468 Child-Pugh B, 140 Child-Pugh C • Comparaison des survies en fonction de l’existence d’une surveillance
échographique (semestrielle ou annuelle) ou l’absence de surveillance
Pas de surveillance
100 90 80 70 60 50 40
30 20 10 0
Sur
vie
cum
ulée
(%)
Surveillance : Survie médiane 7,1 mois (IC 95 % ; 2,1 - 12,1)
Pas de surveillance Survie médiane 6,0 mois (IC 95 % ; 4,1 - 7,9)
p = 0,740
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
Mois
Survie (Child C) 100 90 80 70 60 50 40
30 20 10 0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Mois
Sur
vie
cum
ulée
(%)
Surveillance : Survie médiane 17,1 mois (IC 95 % ; 13,5 - 20,6)
Pas de surveillance Survie médiane 12,0 mois (IC 95 % ; 9,4 - 14,6)
p = 0,022
Survie (Child B)
Surveillance Trevisani F, EASL 2007
Dépistage: 3 versus 6 mois (1)
Trinchet JC, EASL 2007
Randomisation Echographie
6 mois n = 596
Echographie 3 mois n = 604
Suivi moyen (mois) 52+/-16 52+/- 16 Intervalle entre les échographies (j) 170 [82-195] 91 [72-112]
1 200 cirrhotiques (87,5 % Child A, 12,5 % Child B) 44 centres (07.2000-02.2005)
Cirrhose (n = 1 200)
Nodule (pas de CHC) (n = 37)
Pas de nodule (n = 1 163)
CHC (n = 4)
Pas de CHC (n = 33)
Nodule (n = 258)
Pas de CHC (n = 214)
Pas de CHC (n = 177)
Cholangio.K (n = 2) Métastases (n = 1)
CHC (n = 34)
CHC (n = 44)
INC
LUSI
ON
SU
IVI
Dépistage: 3 versus 6 mois (2)
Le rapprochement du délai des échographies augmente l’incidence de détection des nodules mais pas celle de la détection des petits CHC
Echographie 6 mois p Echographie
3 mois % Incidence d’un nodule à 2 ans 15,3 0,046 23,6 % Incidence du CHC à 2 ans 3,1 ns 4,5 % Incidence du CHC < 3 cm à 2 ans 2,0 ns 2,9 % Survie à 2 ans 93,7 ns 96
2,0 %
2,9 %
0 10 20 30 40 50 60 70 Mois
0 0,02 0,04 0,06 0,08
0,1
p = 0,72 CHC < 3 cm
Echo tous les 6 mois
Echo tous les 3 mois
2 ans
Trinchet JC, EASL 2007
Quelle stratégie?
• Dépister le cancer primitif du foie • Dépister des varices œsophagiennes • Traiter
HTP et élastométrie
• Evaluation prospective de la valeur diagnostique de l’élastométrie pour l’hypertension portale avancée (gradient porto-cave > 10 mm Hg)
• n = 144 sujets ayant eu une mesure du gradient portocave et de l’élastométrie (FS) entre Oct 2005 et Nov 2006
FS
TP
% pts correctement classifiés
92 % de 144
84 % de 150
• FS > 21 kPa et TP < 83 % (n = 58) tous pts sauf 2 avaient une HTP avancée • FS < 21 kPa et TP > 83 % (n = 56) tous pts sauf 2 n’avaient pas d’HTP avancée
Bureau C, EASL 2007
Seuil Sensibilité Spécificité VPP VPN
FS 21 KPa 90 % 93 % 93 % 91 %
TP 82,5 % 87 % 81 % 83 % 85 %
1-Spécificité
Sen
sibi
lité
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
Elasticité AUROC : 0,945 (0,904-0,987)
TP AUROC : 0,842 (0,837-0,947)
Voici le bilan
Echographie hépatique Dysmorphie hépatique
Fibroscopie OGD Petites varices oesophagiennes, Gastropathie hypertensive
Faut-il traiter?
• Étude rétrospective multicentrique italienne, 23 centres
• 1 214 malades traités par interféron seul de janvier 1992 à décembre 1997
• Cirrhose Child A
Suivi jusqu’en décembre 2004 Comparaison du risque de CHC et de la
survie des répondeurs soutenus (ARN-VHC négatif et ALAT normales 6 mois après la fin du traitement par interféron seul) et des non-répondeurs
Bruno S, AASLD 2005
0,0
0,2
0,4
0,6
0 24 48 72 96 120 144 168 0,0
0,2
0,4
0,6
0 24 48 72 96 120 144 168
0,8
1,0
Faut-il traiter? Oui
Faut-il traiter? Oui
• 222 cirrhotiques (Bilirubine < 2 mg/dl, Albuminémie > 28 g/l, ALT > 1,2 N ; TP > 60 %) naïfs ou traités antérieurement par IFN standard
• Traités par PEG-IFN α-2b 1 mg/kg/sem. (n = 43) ou PEG-IFN α-2b 1-1,5 mg/kg/sem. + RBV (800-1 200 mg/j) (n = 169)
Moins de complications après RVS en l’absence d’HTP et d’IHC
Ris
que
cum
ulé
de c
ompl
icat
ion
(%)
0 12 24 36 48 60 0
10 20 30 40 50 60 70 80 90
Suivi (mois)
p = 0,007
Log rank test
NR RVS
Prédiction des complications (26,9 % à 31 mois ; 4,7 % de décès)
RR
NR versus RVS 4,06
Présence de VO (58 %) 1,96
Bilirubine 1,92
Di Marco V, EASL 2007
Voici le bilan préthérapeutique
Echographie hépatique Dysmorphie hépatique
Fibroscopie OGD Petites varices oesophagiennes, Gastropathie hypertensive
Sérologie VIH; TSH et auto-anticorps anti-thyropéroxydase; Auto-anticorps anti-nucléaires, anti-muscle lisse et anti-LKM1; Créatininémie, bandelette urinaire; Glycémie et bilan lipidique ; Ferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine
Prêt à traiter?
Revoici le bilan biologique
ASAT 1,7 N ALAT 2,5 N GT 2 N PA N Bilirubine totale (conjuguée) 25 µmol / l (20 µmol/L) Plaquettes 146.000 / mm3 Albumine 35 g / l Gammaglobulines 15 g / l (N < 13,5) INR 1,2 Créatininémie 63 µmol / l
=> BILAN PRE-TH
Patients with low serum albumin levels (<35 g/L) due to advanced cirrhosis are at high risk of liver failure during antiviral treatment for chronic hepatitis C. Janssen HL, AASLD 2008
IFN 6 m. 1989
IFN 12 m. 1994
IFN + riba 1998
IFN PEG + riba
2001‐2005
6%
16%
40%
55%
Évolution et Optimisation des traitements antiviraux C
→ augmenta>on du taux de guérison (réponse virologique prolongée)
AASLD 2006 – D’après V. Bain et al., Edmonton, Canada, abstract 388 actualisé
20 Hépatite chronique C - Traitement
• Étude ouverte, canadienne • n = 720 malades, génotype 1
– 318 malades (44 %) : PEG-IFNα-2a 180 µg/sem. + ribavirine 800 mg/j pendant 48 semaines
– 402 malades (56 %) : PEG-IFNα-2a 180 µg/sem. + ribavirine 1 000 mg/j (poids < 75 kg) ou 1 200 mg/j (poids ≥ 75 kg) pendant 48 semaines
RVS
(%)
> 97 % (n = 321) > 80-97 % (n = 151) > 60-80 % (n = 225) < 60 % (n = 23) Tous patients (n = 720)
0
20
40
60
Prise de ribavirine (%)
64 % 60 %
41 % 35 %
55 %
Augmentation de la RVS avec des doses de ribavirine plus élevées
• Étude prospective randomisée
• 146 malades VHC+
• génotype 1 naïfs
RVS
(%) I
TT
Rec
hute
s (%
)
Schiffman et al, AASLD 2005
*
*
* p < 0,05 versus A et B
PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j A
PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j + EPO
PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 15,2 mg/kg/j + EPO
B
C
0
12 24 48 72 Semaines
* p < 0,05 versus A et B
29 19
49
0
20
40
60
A B C
36 40
8
0
20
40
60
A B C
Erythropoïétine
• Début si Hb < 10 g / dL
• Elimination autre cause d’anémie
• EPO beta ( Neorecormon) 30 000 UI / semaine SC
• Valeur cible Hb 12g / dL
• Ne pas dépasser 13 g / dL
RVS chez les malades infectés par le génotype 1 (1) • Analyse rétrospective de 2 études multicentriques de phase III
(Fried et al. N Engl J Med 2002;347:975-82 et Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004;140:346-55)
% de patients selon les différentes réponses virologiques
RVS selon la RVR et la RVP
RVR (S4) RVP complète (S12) RVP partielle (S12) Sans RVP
16 % 90/569
42 % 240/569
22 % 128/569
20 % 111/569
RV
S %
68 %
27 %
5 % 0
10 20 30 40 50 60 70 80 90
RVR RVP complète
RVP partielle
Absence RVS
87 %
AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract 1308
RVS et durée de traitement Patients naïfs génotype 1 inclus dans 3 études randomisées, multicentriques comparant 48 versus 72 semaines de traitement
par PEG-interféron α-2a + ribavirine
EASL 2007 – Sanchez-Tapias JM - Barcelone, Espagne, Abstract 641
RVS chez les patients ayant une RVP partielle
ARN > 2 log UI et ARN VHC > 50 UI/ml S12
RVS
(%)
Berg et al RBV 800 mg/j
TeraVic-4 RBV 800 mg/j
Ferenci et al RBV 1000-1200 mg/j
33
16
44 46 44
69
0
20
40
60
80
100
46 46 31 25 25 16
48 sem. 72 sem.
Traitement 48 sem.
Faible probabilité RVS Autres stratégies à évaluer
Traitement 72 sem.
RVS chez les malades infectés par le génotype 1 (2)
• Proposition d’un algorithme de traitement par PEG-IFNα-2a + RBV chez des malades infectés par le génotype 1 en fonction de la RVR et de la RVP
Malades génotype 1 PEG-IFNα-2a + RBV
RVP complète Sans RVP
Sans RVR RVR
• Traitement 24 sem. si CV initiale basse
• Tous les autres cas traitement de 48 sem.
RVP partielle
Semaine 4
Semaine 12
AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract 1308
RVS = Guérison?
• 997 malades traités par PEG-IFN α-2a + RBV inclus dans 9 études randomisées prospectives et ayant présenté une RVS
• Suivi prospectif annuel : suivi moyen 4,1 (0,4-7) ans
EASL 2007 – Swain MG - Calgary, Canada, Abstract 1
• 8 patients (0,8 %) retestés ARN+ en moyenne 2 ans (1,1-2,9) après l’arrêt du traitement
PEG-2a + RBV
ALAT normales
0
20
40
60
Pat
ient
s (%
) 80
100
Tous PEG-2a
99,2 % 99,2 % 98,8 % 100 % 98,9 %
PEG-2a + RBV
PEG-2a ou PEG-2a + RBV
patients VIH-VHC
997 163 666 75 93
Patients avec RVS durable
Pour l’HTP
• The risk of developing “de novo” EV is low in patients with cirrhosis who achieve a SVR as compared to non-SVR patients. Once established, EV progress independently on the outcome of antiviral therapy. R. D'Ambrosio et al. AASLD 2008
Pour le CHC
• Stratified on viral-response Stratified on histological response
HCC
Mallet V et al. Ann Intern Med 2008
Réponse virologique sous traitement (ARN VHC indétectable)
0
20
40
60
80
S4 S12 S24
0 Pa,e
nts avec ARN
VHC
indé
tectable (%)
61 66
33
T12/PR24 (n = 115)
47 50
8
75
53
70
48 56
T24/PR48 (n = 113)
T24/P24 (pas de RBV) [n = 111] PR48 (contrôle) [n = 144]
AASLD 2008 – McHutchison JG et al., A 269
PROVE3 : télaprévir chez les non répondeurs/rechuteurs génotype 1
50
Réponse virologique 12 semaines après arrêt de traitement (ITT)
0
20
40
60
80
Pa,e
nts avec ARN
VHC
indé
tectable (%)
52%
T12/PR24 (n = 115)
21%
T24/P24 (pas de RBV) [n = 111]
0
20
40
60
80
41%
11%
73%
46% 44%
20%
66 62 40 39 9 10 n =
Non‐répondeurs* Rechuteurs Échappeurs
Pa,e
nts avec ARN
VHC
indé
tectable (%)
Réponse virologique 12 semaines après arrêt de traitement (ITT) selon la réponse antérieure
* Vrais non‐répondeurs et non‐répondeurs par,els
PROVE3 : télaprévir chez les non répondeurs/rechuteurs génotype 1
AASLD 2008 – McHutchison JG et al.,A 269