hépatite virale chronique c population gnle et hémodialysés pr arbaoui chu tlemcen
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Hépatite virale chronique C
Chez la population générale ,
les dialysés et le greffé rénale
Pr Arbaoui Hépato-gastroentérologue
CHU Tlemcen
11 Avril 2013FMC HEPATITE VIRALE C
3
55’’ 33’’C E1 E2C E1 E2--NS1 NS2 NS3 NS4 NS5 NS1 NS2 NS3 NS4 NS5
CapsideCapside PolymPolymééraseraseHHéélicaselicaseProtProtééaseaseEnveloppeEnveloppe
QQ--L L ChooChoo, G. , G. KuoKuo, D. Bradley, M. Houghton. Science 1989, D. Bradley, M. Houghton. Science 1989
Découverte du virus en 1989ARN monocaténaireFamille des flaviviridae ; genre hépacivirus 6 génotypes et un grand nombre de sous types
Dans les années 70 Harvey J. Alter, grâce a la sérologie HAV et HBV a démontrer que 90% des hépatites post-transfusionnelles étaient nonA / nonB.
VIRUS HEPATITE CVIRUS HEPATITE C
EPIDEMIOLOGIE
particule virale
Cytoplasme
Protéinesstructurales
Protéines nonstructurales
(ARN pol)
Synthèsede protéines
RécepteurMenbranaireCD81, LDL
ARN ARN
ARN ARN
Attach
emen
t : f
ixat
ion
Péné-
tratio
nDéc
ap-
sidat
ion Assemblage Libération
Noyau
Réplication del'ARN viral
REPLICATION
CYTOPLASMIQUE
HEPATOCYTE
www.thegicompany.com/graphics/ghepC.gifwww.thegicompany.com/graphics/ghepC.gif
>10% 2.5–10% 1–2.5%
WHO. Wkly Epidemiol Rec 2002; 77: 41
Prévalence de l’hépatite C dans le monde
1–2.5%
Genotypes :distribution géographique
75% 1a, 1b75%
1a, 1b
1a, 1b, 2, 31a, 1b, 2, 3
44
55
44
1a, 1b,2, 3
1a, 1b,2, 3
331a, 1b,
3, 61a, 1b,
3, 6
1a, 1b, 31a, 1b, 3
2, 1b2, 1b
1. Hoofnagle J. Hepatology 2002; 36: S212. Zein N. Clin Microbiol Rev 2000; 13: 223
3. Alter M, et al. N Engl J Med 1999; 341: 556
Year Population Units Donated Anti-HCV +
2003 - 300 000 0.44%2004 - 300 000 0.46%2005 - 300 000 0.38%2006 - 300000 0.43%2007 - 300 000 0.41%2008 - 384 450 0.48%2009 34 262 963 409 067 0.21%2010 36 368 841 414 001 0.21%
Histoire Naturelle une maladie silencieuse
. . Incubation : 6 semaines (4 - 12)
. Hépatite aiguë sans caractère spécifique
- asymptomatique : 90% cas
- avec ictère : 5- 10 % cas
- Fulminante : 1/10000 cas ?
HEPATITE C : Aspects Cliniques
Contage
4 a12 S
Hépatite aiguë
Infection chronique
80%
Hepatite chronique
Infection Guérie spontanément (20%)
Cirrhose (20%)
CHC
(1–4% / an)
Decompensation (20%)
progression lente (~75%)
Hepatite stable
pro
gres
sion
de
l’in
fect
ion
Rap
ide
Len
te
≤20 ans après l’infection
Alcool, co-infection HIV ou HVB
≥30 ans après l’infectionSexe féminin ; jeune age
Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41
HEPATITE C : Histoire NaturelleVariations Individuelles
Age à l’infectionAge à l’infection
Sexe MasculinSexe Masculin
Co-infection VIHCo-infection VIH
Co-infection VHBCo-infection VHB
ImmunosuppressioImmunosuppressio
nn
Activité hépatiqueActivité hépatique
SurpoidsSurpoids
AlcoolAlcool
StéatoseStéatose
Tabac - cannabisTabac - cannabis
Surcharge en FerSurcharge en Fer
Insulino-résistanceInsulino-résistance
Facteurs de risque d’évolution cirrhogène Facteurs de risque d’évolution cirrhogène
Charge Virale
Génotype
Infection par le virusInfection par le virus
Guérison 20%
Hépatite Hépatite activeactive
Manifestationsextra-hépatiques
DécèsDécès
Expression Clinique de l’infection virale C
AsthénieAsthénieAsymptomatiqueAsymptomatique
Association possibleUlcer cornéen (Mooren ulcers)
Thyroïdopathie
Lichen plan
Fibrose pulmonaire
Diabète type 2
Vasculite systémique (PAN, polyangéite microscopique)Arthralgies, myalgies,Polyarthrite inflammatoireThrombocytopénie Autoimmune
Forte associationCryoglobulinémie mixte
Syndrome sec
Désordres Lymphoprolifératifs
Porphyrie cutanée tardive
Glomérulonéphrite membranoproliferative
Neuropathie cryoglobulinémique
Vasculite (leucocytoclastique)
Cleveland clinic journal of medecine november 2005
40-90%
5-9%
1-2%
5-10%
10%
10%
11- BEH 16-17/2003
41,1%
24,8%17,6%
16,5%
Fortuite (bilan de santé, don de sang, bilan pré-transfusionnel)
Facteurs de risque
Autre circonstance de découverte
Démarche diagnostique(anomalie des tests hépatiques, complication de cirrhose, bilan d’un carcinome hépato-cellulaire)
(dont asthénie)
MODES DE CONTAMINATION
انتقال كيفية العدوى
C
Risque élevé
Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002. gasrœnterol clin Biol. 2002: B 144 -151 Dhumeaux D : L’hépatite C en France. Gastroenterol Clin Biol 2 ; 26 : B133-B137.
Risque élevé
Source de risque : Accidents percutanés :
piqûres, coupures… Projection de sang ou
liquide contaminé sur les muqueuses oculaires, nasales, buccales...
Exposition au sang d’une peau présentant une dermatite chronique
Risque de transmissionpar piqûre d’aiguille :
HCV 1-5 %HBV 10-30 %HIV 0,3 %
Contamination possible
Le risque faible <2% <
VHB et VIH
Risque 8%: Partenaires
Xples, HIV ou MST
TRANSMISSION SEXUELLE
Contactssexuelles
Transmission verticale
Mère
enfant
Qu’en est-il de la transmission verticale (mère/enfant) ?
Transmission certaine, mais d’amplitude très
variable selon le statut maternel : 5% pour les mères virémiques , VIH
négatives 20-30% pour les mères VIH positives.
Mères consommatrice de drogues IV (8 – 10%)
L’allaitement ne semble pas exposer au risque de transmission.
Roudot-Thoraval F : Epidémiologie de l’hépatite C. Hépatite C. EDK Editions méd. Et scient. 2004: 49-67
Risque global < 5%
Yeung. Hepatology 2001;34:223-229
Pourquoi dépister
Qui dépister ?
DEPISTAGE
1.L’hépatite C: du dépistage au traitement.Questions et réponses. Document à l’usage des patients édité par le CFES. novembre 2001. P 10 2.Dépistage de l’hépatite C.population à dépister et modalités du dépistage. Recommandations du comité d’experts réuni par l’ANAES. WWW.anaes.fr
Symptômes
Patients ayant un antécédent d’ictère non expliqué
Patients ayant une élévation des transaminases
Patients ayant une asthénie importante
.Hépatite C. dépistage. Mémo à l’usage des médecins. document à l’usage des médecins édité par le CFES. Déc. 2001
Dépistage systématique en cas d’AES* (prof. de santé)
Comment dépister l’hépatite C ?
Sérologie de
l’hépatite C
recherche
Ac anti VHC
( test Elisa)
1.L’hépatite C: du dépistage au traitement. Questions et réponses. Document à l’usage des patients édité par le CFES. novembre 2001. P 122.Hépatite C.Dépistage,clinique,prise en charge et conseils aux patients. document à l’usage des professionnels de santé .Août 2001. P 16
QUELS BILANS DEMANDER ?Devant à un patient asthénique et/ou appartenant à une
population à risque
ARN du VHC (PCR )
Sérologie VHC +
-- ++Infection par le VHC nécessitant une prise en charge spécialisée Orientation hépatologue Orientation hépatologue
PPatient ayant guéri SpontanémentContrôle a distance
Que faire devant une sérologie C positive ?
PCR temps réel
(ARN du VHC)
AC anti VHC
NégatifPositif
Positive 80% Négative 20% = Guérie
ImmunodéprimésGreffeDialyse
AC anti VHC
NégatifPositif
PCR
Positive 80% Négative 20% = Guérie
Génotype
1-4-5-6 2-3
ImmunodéprimésGreffeDialyse
Technique d’hybridation avec de sondes spécifiques de ≠ types :
Détermination de la durée du traitement La dose de la ribavirine Les procédures du suivi virologique Prédire la réponse aux traitement
PCR1a
1b
3a3b
4
2b
2a
5
GÉNOTYPAGE
6 génotypes
En l’absence de co-morbidités ++=
Traitement
Génotype viral
Génotype 1,4,5,6)
≤ A1F1=
Suivi sanstraitement
≥ A2F2=
Traitement
Génotype 2 ou 3
PBH ou tests non Invasifs
Conférence de consensus, Paris, Février 2002
Evaluer la fibrose hépatique avant TTT
Evaluation de la fibrose hépatiqueComment mesurer ?
PBH
Elastométrie
Evaluation de la fibrose hépatique
Fibroscan
FIBROTEST® - α 2
macroglobuline
- Haptoglobine- Apolipoprotéine
A1- Bilirubine totale- GT
Sang capillaire
Détection de l’AgHBs et de l’anti VHCSensibilité et Spécificité > 95 %
L’ARN du VHC a été retrouvé sur buvard chez 60 des 62 (97 %) patients ARN du VHC+ et quantifié sur 55 (89 %) prélèvements
EASL 2010 – Villar LM, Brésil, abstract 635 actualiséEASL 2010 – Tuaillon E, France, abstract 1056 actualisé et HEPATOLOGY 2010
Bilan biologique Hémogramme, TP ASAT, ALAT, PA, γGT, bilirubine Glycémie (HbA1C), créatininémie, uricémie,
cholestérol, triglycérides TSH, Ac anti-thyroïdiens Ferritinémie, CSS Ac anti-tissus βHCG Charge virale C (génotypes 1 et 4) AgHBs, AcHBc, AcHBs, HIV
Quel bilan effectué avant le traitement ? (1)
Bilan cardiologique Si ATCD personnel cardiaque, ou diabète Systématique après 50 ans
Bilan ophtalmologique Si diabète ou HTA
En cas de cirrhose Echographie hépatique + AFP FOGD : HTP ? Autres
Quel bilan effectué avant le traitement ? (2)
Patients âgés Comorbidités sévères : Cardiopathie, insuffisance
rénale, insuffisance hépatique, insuffisance respiratoire, épilepsie mal contrôlée, diabète mal contrôlé, cytopénie sévère, infection VIH mal contrôlée
Toxicomanie active, maladie alcoolique non sevrée.
Contre Indications au Traitement par bithérapie pegylé (peg + riba )
Hépatite C et
Maladie rénale chronique
Pr B. ARBAOUIHépato-
Gastroentérologue CHU Tlemcen 11-04-
2013
Pr B. ARBAOUIHépato-
Gastroentérologue CHU Tlemcen 11-04-
2013
Problème fréquent (prévalence 5-50%)
Prévalence décroît en Europe de l’Ouest mais reste
élevée dans certaines zones géographiques dont le
Maghreb.
Incidence en France : 0,4%
Risques de contamination Ancienneté dialyse, transfusions ?
Défaut des règles de sécurité :Transmission nosocomiale +
++
Hépatite C et Dialyse : Introduction
Risque de transmission par piqure d’aiguille (AES) : hépatite aigue
Non respect des règles universelles d’hygiène Transmission manuportée par le personnel ARN viral retrouvé
sur les mains des soignants ( Alfurayh Clin.Nephrol 2001 )
Partage de matériel médical entre les patients• Tensiomètre• Lecteur de glycémie capillaire• Flacon d’héparine multi dose• Flacon d’EPO multi dose
Désinfection insuffisantes des surfaces Désinfection insuffisantes des instruments
Hémophilie
UDVI
Chirurgiens
Hémodialysés
Pourcentage moyen des Ac Anti-VHC Positif
Population générale
Militaires
Clinique MST
Femme enceinte
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
France, Sauné, Nephrol dial transplant 2011: Baisse prévalence: 7.7%
PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie
.Hémophiles: 31% (B. Bencheikh, Thèse de DEMS 2006)
.Femmes enceintes (Alger) : 0.3%
(IPA,1997, n= 6500)
.Hémodialysés: 23.8% (Enquête Nationale, 2008, 7503 sérums)
(Fissel et al Kidney Int 65:2335; 2004)
Knoll et al ; Pereira et al, Espinosa et al NDT 2001, Wang S et al Perit dial Int 2008Espinosa et coll., 2000 ; Salama et coll., 2000
Hépatite C et dialyse : Histoire naturelle
Nakayama et al, J Am Soc Nephrol 2000Fabrizi et al, J Viral Hepatitis 2007
1470 malades suivis 6 ans VHC – (81%)VHC + (19%)
30%
20%
10%
Décès CHC Cirrhose
6%9%
p<0,01
Méta-analyse 11 000 malades : OR si VHC + = 1,57
Hépatite C et dialyse : Histoire naturelle
Nakayama et al, J Am Soc Nephrol 2000Fabrizi et al, J Viral Hepatitis 2007
1470 malades suivis 6 ans VHC – (81%)VHC + (19%)
30%
20%
10%
Décès CHC Cirrhose
6%9%
p<0,01
Méta-analyse 11 000 malades : OR si VHC + = 1,571.Stehman-Breen et al)2.Pereira et al ; Knoll et al)
Guideline 1
1.1QUELS PATIENTS ATTEINTS DE MRC QUELS PATIENTS ATTEINTS DE MRC TESTER POUR VHC ? TESTER POUR VHC ?
Niveau de preuve
1.1.1 Tout patient atteint de maladie rénale chronique
faible
1.1.2 1- Patients en hémodialyse chronique (MRC stade 5D) 2- Les Candidats à une transplantation rénale
forte
1.2 TESTER POUR L’HÉPATITE C LES PATIENTS EN HÉMODIALYSE CHRONIQUE
1.2.1 1-Lors d’une Séance inaugurale 2-Les patients transférés d’une autre unité d’hémodialyse
forte
a Si unités d’hémodialyse à prévalence VHC basse,
ELISA 3ème puis l’ARN du VHC
modérée
b Si unités d’hémodialyse à prévalence VHC élevée,
ARN DU VHC
modérée
Guideline 1
A quel rythme?A quel rythme? Niveau de preuve
1.2.2 Retester tous les 6 à 12 mois les patients hémodialysés si anti-VHC Négatifs (ELISA 3ème
Modérée
1.2.3 Hémodialysé : en cas Elévation inexpliquée des transaminases : recherche ARN du VHC
forte
1.2.4 Lors d’un épisode d’hépatite C nosocomiale :Tous les patients potentiellement exposés doivent effectuer un ARN du VHC
forte
a Si 1er test négatif : un 2 éme test (ARN du VHC )doit être fait à 12 semaines
Faible
Projet COMPAQH 2009, Pratique clinique :Prise en charge des patients hémodialysés,CAHIER DES CHARGES
Evaluation de la fibrose hépatique
Cirrhose post HVC évidente ?Bilan hep , morphologique , fogd
Oui : F4Non
Biopsie hépatique
Temps d’occlusion veineuse
Normal Anormal
Transpariétale Transjugulaire
Tests non Invasifs
Non encore validés
Comparaison du Fibrotest®, de l’APRI et du FIB-4 aux résultats de la biopsie hépatique chez des patients hémodialysés (n = 51) ou transplantés rénaux (n = 59) VHC +
AASLD 2009 – Fontaine H., Paris, Abstract 1640 actualisé
Se Sp VPP VPN AUROC p
FIB-4
F 2 – 4 0,50 0,69 0,54 0,65 0,60 0,02
F 3 – 4 0,53 0,65 0,31 0,83 0,60 NS
F4 0,57 0,62 0,11 0,95 0,60 NS
FibroTest®
F 2 – 4 0,56 0,63 0,56 0,69 0,67 0,001
F 3 – 4 0,42 0,84 0,42 0,84 0,69 0,004
F4 0,25 0,94 0,15 0,89 0,75 0,01
Etant donné les mauvais résultats du Fibrotest®, de l’APRI et du FIB-4 pour déterminer les différents stades de fibrose, la biopsie du foie reste nécessaire dans cette population
2- EPIDÉMIOLOGIE DU VHC CHEZ LE TRANSPLANTÉ RÉNAL2- EPIDÉMIOLOGIE DU VHC CHEZ LE TRANSPLANTÉ RÉNAL
Evolution de l’histologie hépatique après transplantation rénale ( HCV+ )
Kamar et al, Am J Transplant 2005
51 malades avec paire de biopsies (3-5 ans) : Fibrose
30%
20%
10%
Aggravation Stabilité Amélioration
Facteur de risque d’aggravation : score Fibrose
initiale
40%
Pas ou peu de fibrose
Pas ou peu de fibrose
Hépatite peu
sévère
Hépatite peu
sévère
VHC + Greffon rénal + immunosuppression
F2F3/cirrhose
F2F3/cirrhose
Surmortalité hépatique
Surmortalité hépatique
VHC+ Greffon rénal + immunosuppression
Greffe rein
Hépatite C et transplantation rénale
Mathurin et al, Hepatology 1999
- Pertes plus fréquentes de greffons:
- GNMP liée au VHC 20 à 30% :rechute ou de novo
- Risque de rejet et IFN
- Impact négatif sur survie globale: Diminution de la survie
60%
40%
10%
VHC + VHC -
80%65%
80%P<0,001
3Cruzado, AJT 20034Bruchfeld, Transplantation 2004
5Forman, JASN 20046Fabrizzi, AJT 2005
Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999
Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière
Traitement
Pr B. ARBAOUIHépato-
Gastroentérologue CHU Tlemcen 11-04-
2013
Pr B. ARBAOUIHépato-
Gastroentérologue CHU Tlemcen 11-04-
2013
IFN 6 m.
1989IFN 12 m.
1994IFN + Riba
1998PEG IFN + Riba
2001
6%
16%
41%
55%
AP + PEG IFN + Riba
2012
70%
LES TRAITEMENTS ONT PROGRESSÉSRéponse virologique soutenue
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–823. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14
Antiviraux d’action directes (DAAs)
Hépatite chronique C
Fibrose F0-F1 F2-F3-F4
Si critères
Motivation
Critères d’évolutivité
Symptômes
http://www.afef.asso.fr* Proposition AFEF: traitement HCV Genotype 1
http://www.afef.asso.fr/
IL28B
CC Non - CC
Bithérapie4 semaines
Trithérapie
RVR Non RVR
Bithérapie
Trithérapie
F3-F4
Trithérapie
F0-F1-F2
Expliquer les règles de précaution pour éviter la transmission
Éviction de l’alcool / médicaments et phytothérapie hépatotoxiques
Lutter contre le syndrome métabolique: (réduire poids ,équilibrer diabète)
Vitamine D ; Café! > 2 tasses par jour ( diminution de mortalité dans les maladies hépatiques chroniques!!! )
Vacciner contre l’hépatite B , Dépistage familial ,Soutien psychologique (expliquer, rassurer)
Mesures générales
Peginterferon alfa-2a (40KD)PEGASYS
Ribavirine
1 injection sous cutanée /semaineVoie Oral
2 fois/jour
OU +
Optimal duration of treatment should be based on the viral genotype
Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
Genotype 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b
PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg
RBV dose (daily) 1000 mg if ≤ 75 kg 1200 mg if > 75 kg
800 mg if ≤ 65 kg1000 mg if > 65 to 85 kg
1200 mg if > 85 to 105 kg1400 mg if >105 kg
Planned duration 48 wks 48 wks
Genotype 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b
PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg
RBV dose (daily) 800 mg 800 mg
Planned duration 24 wks 24 wks
OUZAN GCB 2007; 31 : 573-77 Z Gastroenterol 2010; 48:289–351
15-20%
RVS: 89 % RVS: 75 % RVS: 29-44 %Vs 17-28% (48 Sem)
73
Treatment startHCV-RNA-level
STANDARD THERAPY IN HCV GENOTYP 2/3
Week 4HCV-RNA-determination
Week 12HCV-RNA-determination
Treatment discontinuation
HCV-RNA< 12-15 IU/ml
RVR+
HCV-RNA< 12-15 IU/ml
HCV-RNA> 12-15 IU/ml
DELTA HCV RNA* < 2 log
InitialHCV-RNA
< 8x 105
IU/ml
Basse
+
16 weeks of therapy
24 weeks of therapy
48 weeks of therapy
No shortened duration for F3/F4Metabolic SyndromNo data for normal transaminases
*extended therapy in case of slow response is currently studied
Z Gastroenterol 2010; 48:289–351
HCV-RNA> 12-15 IU/ml
74
GUERISON
GUERISON
Facteurs liés à l’hôteAge ,Sexe
Origine ethniqueBMI
Maladie hépatique sous-jacente (Fibrose, Stéatose)Insulino-résistance (homa )
Génotype IL 28B Proteine IP 10Carence vit D
Facteurs liés au traitement
Compliance au traitement
Effets secondairesRVR
Identification en 2009 (études du génome humain)
2 polymorphismes (rs12979860 et rs8099917) situés en amont du gène de l’IL-28B sur le chromosome 19
Codant pour le gène de l’IFN λ-3 ; rs12979860 correspond à 3 phénotypes: CC, CT ou TT
• IL28B : facteur prédictif de réponse en bi et tri-thérapie
01020
3040506070
8090
100
Européens Africains Hispanique Ensemble
T/T T/T
T/C T/C
C/CC/C
RVS
Ge D et al. Nature 2009; 461(7262):399-401
Romero-Gomez et al. Insulin Resistance Impairs Sustained Response Rate to Peginterferon Plus Ribavirin in Chronic Hepatitis C Patients. Gastroenterology 2005;128:636-641.
% R
VS
113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie
60,5
40
20
0
10
20
30
40
50
60
70
HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4
Efficacité du traitement par PEG-IFNα-2a et ribavirine dans la vraie vie : étude HEPATYS
• Etude longitudinale multicentrique et prospective
• 2 101 malades atteints d’hépatite chronique C inclus (naïfs : 70 %) , 8 % F0 , 17 % F4
• PBH : 65 %, marqueurs de fibrose : 35 %
• Etude longitudinale multicentrique et prospective
• 2 101 malades atteints d’hépatite chronique C inclus (naïfs : 70 %) , 8 % F0 , 17 % F4
• PBH : 65 %, marqueurs de fibrose : 35 %
AASLD 2007 – Bourlière M, France, Abstract 285
80 %74 %
52 %56 % 59 %
0
20
40
60
80
2144
3262
1432
475
517
Génotypen
92 %
80 %
63 % 65 %
46 %
0
20
40
60
80
100
< 30 ans(n = 24)
30-40 ans(n = 127)
40-50 ans(n = 153)
50-60 ans(n = 34)
> 60 ans(n = 11)
81 %71 %
59 % 56 %
45 %
0
20
40
60
80
F0
(n = 83)
F1
(n = 201)
F2
(n = 261)
F3
(n = 131)
F4
(n = 118)
RVS en fonction de la Fibrose chez le patient naïf
RVS chez le patient naïf
RVS en fonction , âge , génotype 3
100
*New England Journal of Medecine, 2009, 361, 580-93
Etude IDEAL* (Individualized Dosing efficacy vs. flat dosing toAAssess optimaL Pegylated Interferon Therapy )
QUELLE BITHERAPIE PEGYLEE UTILISEE ?Patients naïfs souffrant d’hépatite chronique C de génotype 1
79
Etude clinique (Phase IIIb) multicentrique (118 centres US) prospective randomisée avec 3070 patients adultes naïfs atteints d’hépatite C chronique, de génotype 1, comparant l’efficacité et la tolérance de trois schémas thérapeutiques :
ViraferonPeg® 1,5 µg/kg/semaine et Rebetol® 800 à 1 400 mg/jour*
ViraferonPeg® 1,0 µg/kg/semaine(a) et Rebetol® 800 à 1 400 mg/jour*
Peginterféron α-2a 180 µg/semaine et ribavirine 1 000 à 1 200 mg/jour
* A la demande de la FDA et réalisée sous son égide,pour la comparaison ViraferonPeg® 1,5 µg/kg/s + Rebetol® 800 à 1 400 mg/j vs
ViraferonPeg® 1,0 µg/kg/s et Rebetol® 800 à 1 400 mg/j
MÉTHODOLOGIE DE L’ÉTUDE IDEAL
McHutchison J. et al. N Engl J Med 2009;361:580-93McHutchison J. et al. J Viral Hepat 2008, 15,475-81.
(a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1ère réduction de dose recommandéeen cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®)
80* RVS = Réponse Virologique Soutenue définie comme un niveau indétectable d’ARN-VHC 24 semaines après l’arrêt du traitement.
% d
e pa
tien
ts o
bten
ant
une
RV
S*RVS* : Pas de différence significative entre les groupes
39,8% 38,0%40,9%
0%
20%
40%
60%
Viraferonpeg 1,5 + RBV Viraferonpeg 1,0 + RBV PegIFN alfa-2a 180 + RBV
p=0,57 (NS)
p=0,20 (NS)
Critère
Princip
al
McHutchison J. et al. N Engl J Med 2009;361:580-93
406/1019
IC95% [36,8-42,8]
386/1016
IC95% [35,0-41,0]
423/1035
IC95% [37,9-43,9]
(a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1ère réduction de dose recommandéeen cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®)
(a)
RÉPONSE VIROLOGIQUE SOUTENUERÉPONSE VIROLOGIQUE SOUTENUE
81
53,2%
23,5%
39,8%
49,2%
20,0%
38,0%
64,4%
31,5%
40,9%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Réponse Virologique Rechute* RVS
Viraferonpeg 1,5 µg/kg/s + RBV
Viraferonpeg 1,0 µg/kg/s + RBV
Peg-IFN alfa-2a 180 µg/s + RBV
% P
atie
nts
p=0,20 (NS)
p=0,57 (NS)
CINÉTIQUES VIRALES ET RECHUTECINÉTIQUES VIRALES ET RECHUTE
p=0, 04
p<0,001
542/1019 500/1016 667/1035 95/475123/523 193/612 386/1016406/1019
en fin de traitement (S48)
3,5 IC95=-1,6%;+8,6%
8,0 IC95=-13,2%;-2,8%
423/1035
Critère
Princip
al
IC95=13,9-27,2%
IC95=16,4-23,6%
IC95=27,9-37,2%
(a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1ère réduction de dose recommandéeen cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®)
(a)
Les taux de RVS sont similaires entre les trois bras de traitement
Dans le bras Viraferonpeg 1,5 (vs Peg-IFN alpha 2a), si le nombre de patients ayant négativé en fin de traitement (S48) est moindre, le nombre de rechutes est significativement plus faible.
Paramètres recherchés
J0 S2 S4
S8
S12 S16
S20
S24 S28
S32
S36 S40 puis/4Sem Jusqu’àS72
S48 puis/ 12 sem Jusqu’àS72
Observance X X X X X X X X X X
Examen clinique X X X X X X X X X X
NFS,Plaquettes X X X X X X X X X X
ALAT, ASAT X X X X X X X X X
TSH X X X X X
Bilan d’auto-immunité
créatinémie X X X X X
ARN VHC x x x x x
uricémie, βHCGGlycémie
Échographie abd et AFP
x x x
PEG-IFN-PEG-IFN- 2a 2a+ ribavirin + ribavirin (Fried et al., 2002)(Fried et al., 2002)
PEG-IFN-PEG-IFN- 2b 2b+ ribavirin+ ribavirin(Manns et al., 2001)(Manns et al., 2001)
Manns et al., Lancet 2001; Manns et al., Lancet 2001; Fried et al., N Engl J Med 2002; Fried et al., N Engl J Med 2002; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004.Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004.
54%54%
24%24%
Genotype 1Genotype 1 Genotypes 2/3Genotypes 2/3
58%58%
48%48%
18%18%16%16%
PEG-IFN-PEG-IFN- 2a 2a+ ribavirin + ribavirin (Hadziyannis et al., 2004)(Hadziyannis et al., 2004)
Traitement Standard :PEG-IFN-a + RIBAVIRINEIncidence de l’échec thérapeutique
83
Génotype 1 : Une chance sur 2 de RVS
Indétectable<10-15UI/mL
-2Log
CV J0
Charge virale
S4 S24 Fin TraitementS12
Réponse rapide (RVR)Réponse rapide (RVR)
Réponse intermédiaire (RVPc)Réponse lente (RVPp)
RVRapide = ARN VHC négatif à S4RVPrécoce c = ARN VHC négatif à S12
RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de l’ARN
PROFILS DES RÉPONDEURSPROFILS DES RÉPONDEURS
RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitement RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitement
84
Indétectable<10-15UI/mL
-2Log
CV J0
Charge virale
S4 S24 Fin TraitementS12
Rechute : : ARN-VHC Ѳ en fin de traitement+ ARN-VHC 24è semaine après fin de traitement
Réponse Partielle :Réduction ARN-VHC S12 >2 log10 ;+ ARN-VHC en fin de traitement
Réponse Nulle : Réduction ARN-VHC S12 <2 log10
Echappement : Repositivisation ARN-VHC en cours de traitement ; Augmentation ARN-VHC >1 log par rapport au nadir
PROFILS DES NON RÉPONDEURS PROFILS DES NON RÉPONDEURS
Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52
S48Semaines
85
UN PROFIL DE TOLÉRANCE SIMILAIRE UN PROFIL DE TOLÉRANCE SIMILAIRE ENTRE LES GROUPES : etude IDEALENTRE LES GROUPES : etude IDEAL
Evénements Indésirables
Troubles psychiatriques
FATIGUE
DEPRESSION
TR HEMATOLOGIQUES
SYNDROME PSEUDOGRIPPAL
100%
48 à 72 Sem|
12 Sem
Les principaux effets indésirablesliés à la bithérapie pégylée
N Eng J Med2002;347:975-82 lancet2001;358:958-65 hepatology2000:1207-11
48 Sem
I
12 Sem
PRÉPARATION au TRAITEMENT Médication adaptée
Paracétamol*+/- Codéine
Ibuprofène
Dextropropoxyphène
Tramadol
Phytothérapie,Homéopathie
Syndrome pseudo-grippalSyndrome pseudo-grippal
EDUCATION THÉRAPEUTIQUE
ORGANISATION
SOCIO-PROFESSIONNELLE
* avant l’injection et pendant les symptômes (max. 3g /j)
48 Sem|
12 Sem
Anémie ( 9 à 23%) due à Ribavirine
Neutropénie (18 à 20%) due à Interféron
Troubles hématopoïétiquesTroubles hématopoïétiques
Eviter de diminuer le traitement anti-viral si anomalies hématologiques
Thrombopénie due à l’interféron
Neutropénie : G-CSF Cirrhotiques, transplantés, VIH Seuil PN ? (+ monoc ?)
Thrombopénie : essais en cours (IL11, eltrombopag)
Anémie
48 Sem12 Sem
Préparation au traitement
Expertise psychologique
motivation
Traitement Traitement antidépresseur antidépresseur
préventif ?préventif ?
Evaluation régulière neuro-psychiatrique
Adaptation thérapeutique
Bénéfice d’un accompagnant thérapeute
Recours aux psychiatre/psychologue
Troubles de l’humeur , du sommeil Troubles de l’humeur , du sommeil et syndrome anxio-dépressifet syndrome anxio-dépressif
Dépression 22-31%
Irritabilité 24-35%Insomnie 37-40%
Asthénie Recherche d’une anémie, un trouble de l’humeur ou une insomnie susceptible d’expliquer l’asthénie ou de la majorer
Syndrome pseudo grippal Prévenir ce syndrome par la prescription systématique d’antipyrétique (paracetamol )
Céphalées Antalgiques
Troubles digestifs
• Diarrhées
• Nausées
• Inappétence avec amaigrissement
• Désinfectants intestinaux,antidiarrhéiques
• Antiémétiques
• Compléments alimentaires
Troubles cutanés
• Sécheresse de la peau
• Sécheresse buccale
• Lésions eczématiformes
• Prurit
• Crème hydratante, huile d’amande douce
• Bains de douche au sucralfate
• Dermocorticoides
• AntihistaminiquesTexte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002.gasrœnterol clin Biol. 2002: B 257-263
Conseils pratiques
Toux sèche Hydratation des muqueuses et/ ou inhalation de corticoïdes locaux
Alopécie • Traitement spécifique
• Proposer de couper les cheveux courts
Anxiété Anxiolytique
Dépression • Antidépresseurs
• Proposer une consultation psychiatrique si nécessaire
Insomnie Inducteur du sommeil
Troubles hématologiques
• Hémoglobine < 10 g/dl
• Neutropénie et /ou thrombopénie
Avis spécialisé (hépatologue)
Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002.gasrœnterol clin Biol. 2002: B 257-263
Conseils pratiques
Traitement de l’Hépatite C
Au cours des Maladies rénales chroniques
Pr B. ARBAOUIHépato-
Gastroentérologue CHU Tlemcen 11-04-
2013
Pr B. ARBAOUIHépato-
Gastroentérologue CHU Tlemcen 11-04-
2013
Guideline 2
Fibrose 0-1
Age et comorbidités
Tolérance
POUR CONTRE
Fibrose > 1
Génotype 2,3
Transplantation rénale
Décision de traitement
Séroconversion récente
PBF
Test non invasifs ?
CV ARN (+) génotype
Traitement
METAVIR > 3
CAT Hémodiaysé VHC (+) candidat à une greffe rénale
Infection chronique
ARN à 3 mois : S12
Transplantation rénale
Transplantation
combinée F+R
EVR
Continuer TTT48 sem génotype 1 3 5 6
24 sem génotype 2 4
Attendre28 jours
Arrêt
TTT
Non OUI METAVIR ≤ 3
(+)(+) (-)
AASLD HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 4, 2009 GHANY ET AL. 1371
INTERFÉRON STANDARD CHEZ INTERFÉRON STANDARD CHEZ L’HÉMODIALYSÉL’HÉMODIALYSÉ
Gordon GE et al. AJKD 2008; 51: 263-277
SVR : 40% ( 21% à 68%)Effets secondaires: 34% (23-46%)Arrêt de traitement : 26%
Facteurs de SVR•IFN:3MUI or higher 3X/w•Treatment for at least 6 mo Treatment completion•Lower baseline HCV RNA•Female gender•Early virological negativity..
RVS meilleure que chezles non IRC
Concentrations plasmatiques d’ IFN-2b(Elisa) après une injection SC d’Intron A® (3 MUI) chez des sujets à fonction rénale normale( ) ou traités par hémodialyse ( )
Réponse virologique Génotypes 1/4 Génotypes 2/3Ensemble
des patients
RVR 17 % 62 % 31 %
RVP 74 % 89 % 79 %
Fin de traitement 83 % 100 % 85 %
RVS 40 % 60 % 48 %
AASLD 2008 – Deltenre P, Lille, Abstract 1220 actualisé
Molécules Posologie médiane
PEG-IFNα-2a 150 µg/sem. (IC95 : 135-180)
PEG-IFNα-2b 50 µg/sem. (IC95 : 35-50)
Ribavirine 112 mg/jour (IC95 : 86-142)
Stratégie 1 : augmentation de l’EPO si HB < 10 g/dl (6 000 u/semaine )Stratégie 2 : doublement doses EPO au début du ttt avec gestion en fct taux d’Hb (20 000 u/sem )
Dosages sériques de ribavirine
Conclusion 50 % des dialysés traités par bithérapie pégylée à des doses adaptées de RBV (5
gélules de 200 mg par semaine) obtiennent une RVS. La stratégie consistant à doubler les doses d’EPO au début du ttt permet une
meilleure tolérance. Des concentrations sériques de RBV sont obtenues avec cette posologie de ribavirine
2e semaine 3e moisContrôles avec fonction rénale normale
HémodialysésNS
0,00
1,50
3,00
4,50
6,00
mg/
l
AASLD 2008 – Deltenre P, Lille, Abstract 1220 actualisé
p = 0,01
0,00
1,25
2,50
3,75
5,00
mg/
l
Etude multicentrique, randomisée, ouverte 2 bras :
PEG-IFNα-2a 135 μg/sem + RBV 200 mg/j pendant 48 semaines (n = 103) PEG-IFNα-2a 135 μg/sem pendant 48 semaines (n = 102)
Réponse virologique
RVP Fin de traitement
RVSRVR
Pat
ien
ts (
%)
p = 0,04
p = 0,75p = 1,00
p < 0,001
Liu CH, Taiwan, AASLD 2012, Abs. 1722 actualisé
18
81 hémodialysés randomisés pour recevoir 90 ou 135 µg PEG-IFNα-2a /sem. pour 48 semaines (75 % infectés par un génotype 1)
EASL 2008 – Peck-Radosavljevic – Autriche, Abstract 999 actualisé
135 µg(n = 38)
90 µg(n = 43)
Efficacité
% EVR (< 50 UI/ml) à S12 61 37
% VPP/VPN à S12 61/92 88/96
% RVS 39 35
% RVS si ARN VHC < 400 000 UI/ml 61 57
Tolérance
% avec > 1 AE 36,8 32,6
% mortalité* 10,5 0
* La moitié des décès est possiblement rapportée au traitement
Le PEG-IFNα-2a à doses réduites en monothérapie (135 ou 90 µg) permet de guérir 1/3 des hémodialysés au prix d’effets secondaires fréquents (1/3)
Le PEG-IFNα-2a à doses réduites en monothérapie (135 ou 90 µg) permet de guérir 1/3 des hémodialysés au prix d’effets secondaires fréquents (1/3)
Nausée, anorexie Perte de poids Myalgie Anomalies hématologiques
Hb --> rEPO Leucocytes: GMCSF Plaquettes
Neurotoxicité Epilepsie de novo Leuco encéphalopathie Coma
si association HTA et EPO
Dose recommandée Peg-interféron alpha :
2b :1g/kg/sem (dosage amp 80 g)
ou 2a :135 g/sem (dosage amp 135 g)
Ribavirine : 200 mg/j 5j/7Hors AMM
+/-
Surveillance bi-mensuelle VHC chez hémodialysé : 62 patients ARN VHC +
0 168 604 12 20 36
Semaines
screening ARN VHC + J0 et S12 62 pts 49 pts
PEG-IFN α2b (0,5µg/kg/sem)24 sem ( n=25)
PEG-IFN α2b (1µg/kg/sem)24 sem (n=24)
Suivi 24 sem
Suivi 24 sem
Tous
Génotype 1
Génotype 4
PEG-IFN α2b 0,5 µg/kg
Pat
ien
ts a
vec
RV
P (
%)
33%2/6
0
20
40
60 68%
13/19
62%
15/24
p = 0,0980
PEG-IFN α2b 1 µg/kg
60%
15/25
33%2/6
72%
13/18
Réponse virologique prolongée Réponse virologique prolongée
Arrêt Trt 4 % Arrêt Trt 20 %
EASL 2006 – S. Kamal, abstract 7
Quand transplanter ? Attendre que le traitement par IFN-α soit terminé Quand traitement terminé : attendre 3 mois
Quel type d’immunosuppression? Si patient guéri : patient standard Si patient VHC répliquant
Éviter stéroïdes ; éviter ATG (globulines anti-thymocytes )
Préférer ciclosporine , Tacrolimus
En cas de cirrhose histologique Surveiller au moins 2 fois par an l’alpha-foetoprotéine Proposer une greffe combinée foie/rein
Moins de glomérulopathies associées au VHC post-TR (1)
Lésions histologiques hépatiques moins sévères post-TR (2) même en l’absence d’éradication virale
En cas de négativation de la virémie, il n’existe pas de rechute après Transplantation rénale, et ce malgré une immunosuppression conséquente (3)
1Cruzado, AJT 2003 2 Huraib, Am J Nephrol 2001
3Kamar, JASN 2003
Interferon après transplantation rénaleInterferon après transplantation rénale
Rejet +++ Retour en dialyse6% SVR
« The NIH Consensus Statement on management of hepatitis C currently lists : renal transplant as a contraindication to treatment with interferon »
UpToDate 2008
Traiter AVANT la transplantation +++
0
20
40
60
80
100R
ép
on
se v
irolo
giq
ue
sou
ten
ue (
%)
PegIFN/RBV BOC ou TVR + PegIFN/RBV
38-44
63-75
Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416
Δ ≈ 30 %
0
20
40
60
80
100
RV
S (
%)
RechuteRéponse partielle
69-83
PegIFN + RBV
Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428
Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931
Réponse nulle
BOC ou TVR + PegIFN + RBV
24-29
40-59
7-15
29-38
5 F4
14
NOUVELLES MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENTNOUVELLES MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT
XAlbuferon(Novartis)
X
118
LE FUTUR
Traitement à l’ère des trithérapies
Aucune donnée chez les dialysés Utilisation Bocéprévir (pas d’élimination
rénale) sans adaptation posologique plutôt que le Télaprévir
Majorer les doses d’EPO Expérience Pitié: 3 patients, tolérance
correcte
PRÉVENTION
• Il n'existe aucun vaccin à l'heure actuelle contre l'hépatite C.
• Le moyen le plus efficace de lutter contre l'hépatite C est donc probablement de réduire le risque de transmission nosocomiale du VHC et les comportements à risque
Institut Pasteur
Importance de la sérologie? PCR systématique? Quelle intervalle? Mesures préventives:
Bonnes pratiques d’hygiène, a surveiller et insister avec des rappels programmés
Matériel a usage unique.Désinfection des générateurs (guide de bonnes
pratiques)Prévention de risque de contamination du capteur de
pression par reflux (AFSSAPS 1999)Secteur isolé?Machine captive?
Eviter de partager les objets entre les patients (généralisation del’usage unique). Nettoyage immédiat du sang (Pb de la virucidie des
désinfectants ,javel..). Lavage fréquent des mains. Utilisation des solutions hydro – alcooliques. Utilisation systématiques des gants jetables. Nettoyage rigoureux des surfaces des générateurs et des surfaces environnementales après chaque séance d’hémodialyse. Bio - nettoyage des sols. Désinfection des machines. Restreindre l’utilisation des chariots de soins. Utilisation des lunettes de protection et des masques
L’HÉPATITE C : LA PREMIÈRE MALADIE
CHRONIQUE DONT ON PEUT GUÉRIR….
3
Protocole GHPS-Lille