T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI

ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ III. KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ

Şef: Doç.Dr. Melahat Dönmez KESİM

GEBELİKTE SİGARA İÇİMİNİNPLASENTA VE YENİDOĞAN ÜZERİNE

ETKİLERİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Burcu ÖZMEN DEMİRKAYA

İSTANBUL – 2004

İÇİNDEKİLER

Sayfa

ÖNSÖZ..................................................................................... 1

GİRİŞ VE AMAÇ…………………………………………… 2

GENEL BİLGİLER………………………………………….. 4

I. SİGARA……………………………………….... 4

II. PLASENTA…………………………………….. 8

III. FETAL BÜYÜME……………………………… 33

IV. GEBELİKTE SİGARA İÇİMİ………………….. 43

MATERYAL ve METOT…………………………………….. 53

BULGULAR………………………………………………….. 55

TARTIŞMA VE SONUÇ…………………………………….. 68

ÖZET…………………………………………………………..74

SUMMARY…………………………………………………... 75

EKLER

Ek 1-ÇALIŞMA FORMU………………………………76

Ek 2-ARAŞTIRMA KAPSAMINA ALINAN GEBE

KADINLARIN DÖKÜMÜ………………………77

Ek 3-TABLO, ŞEKİL VE RESİMLER………………...79

KAYNAKLAR……………………………………………….. 79

ÖNSÖZ

Uzmanlık eğitimim boyunca mesleki bilgi ve beceri edinmemde, ilgi ve

yardımlarını hiçbir zaman esirgemeyen, geniş bilgi ve deneyimlerini aktaran klinik

şefimiz sayın hocam Doç. Dr. Melahat Dönmez Kesim’e;

Asistanlığım süresince her konuda yardımlarını esirgemeyen uzmanlarımız Op.

Dr. İsmet Karlık’a, Op.Dr. Alev Atış’a ve Op. Dr. Savaş Özdemir’e;

Rotasyonlarım sırasında eğitimime katkıda bulunan hocalarım Patoloji Klinik Şefi

Doç. Dr. Fevziye Kabukçuoğlu’na, III. Cerrahi Klinik Şefi Prof. Dr. Mehmet

Mihmanlı’ya ve I. Üroloji Klinik Şefi Op. Dr. Erbil Ergenekon’a;

Tezimin hazırlanmasında bana yardımcı olan Patoloji Kliniği’nden Uzm. Dr.

Tülay Başak’a ve Çocuk Hastalıkları Yenidoğan Bölümü’nden Uzm.Dr. Özgül

Salihoğlu’na;

Asistanlığım boyunca birlikte çalıştığımız iş arkadaşlarım ve dostlarıma;

Bana gösterdiği sınırsız sevgi, hoşgörü ve destekten dolayı sevgili eşime;

Bugünlere gelmemde en büyük katkılardan birine sahip, haklarını hiçbir

zaman ödeyemeyeceğim aileme;

Manevi desteklerinden ve mesleki nedenlerle onları ihmal etmeme rağmen

hoşgörülerinden dolayı biricik oğlum Gence Umut’uma ve doğacak oğluma;

Teşekkürler...

Dr. Burcu Özmen Demirkaya Aralık-2004

GİRİŞ VE AMAÇ

Fetal büyüme ve gelişme fetal doku ve organların diferansiyasyonu,

matürasyonu ve büyümesi ile karakterize bir durumdur (35). Fetal büyüme ve

gelişmeyi etkileyen başlıca faktörler fetal genetik yapı, uteroplasental fonksiyon ve

maternal çevredir. Bütün bu faktörlerin uygun olduğu koşullarda, sağlıklı bir fetus

intrauterin somatik büyümesini tamamlar. Koşulların uygun olmaması durumunda

ise fetal büyüme ve gelişme, olumsuz etkilenerek sınırlanabilir. Anormal maternal,

fetal ve plasental faktörler tek tek veya hep beraber fetal büyüme ve gelişmeyi

olumsuz etkileyebilirler (65,99).

Fetusun büyüme ve gelişmesini etkileyen pek çok faktör olmakla birlikte

bunlar arasında sigara içimi ve sigaraya maruz kalma; hem yaygınlığı hem de

önlenebilir olması bakımından oldukça önemlidir (3,30). Sigara içiminin

engellenmesi için yapılan bütün çabalara rağmen kadınlar arasında sigara içimi,

özellikle gelişmekte olan ülkelerde hızla artmaktadır. Yapılan çeşitli çalışmalarda

gebe kadınların bulundukları sosyoekonomik statülere göre değişen oranlarda

sigara içmeye devam ettikleri gösterilmiştir. Sigara içimi intrauterin gelişme

geriliği (İUGG)’ne neden olması bakımından iyi araştırılmış ve doz-cevap eğrileri

ile etkinliği gösterilmiş ajanlardan biridir (34,138).

Gebelikte sigara içimi sadece İUGG’ne neden olmakla kalmaz; bir çok

gebelik komplikasyonlarına da sebep olur. Ayrıca bebekte gerek postnatal; gerekse

de yaşamının ileri dönemlerini de etkileyecek bir çok olumsuz etkileri mevcuttur.

Gebelikte sigara içiminin majör etkileri; büyüme kısıtlılığı, artmış düşük riski,

erken membran rüptürü, prematür doğum, ölü doğum, plasenta previa,dekolman

plasenta, ani bebek ölümü sendromu ve çocukluk dönemi etkileridir (2,48,98,143).

Bu konuda sayısız araştırmalar yapılarak sigaranın olumsuz etkileri gösterilmiştir

ve bir çok yeni araştırma da henüz bilinmeyen zararlarını ortaya koymak için

yapılmaya devam etmektedir.

Annenin sigara içiminden veya annenin sigara dumanına maruz kalmasından

fetusun ne oranda etkilendiği de çok önemlidir. İyi dökümante edilmiş doz-cevap

eğrileri gözlemlenmiş, anne tarafından içilen sigara sayısı arttıkça fetal ağırlığın

düştüğü görülmüştür (34,138,143). Bununla birlikte sigara içmemesine rağmen

çevresinde sigara içilen annelerin bebeklerinde de sigara içen anne

bebeklerindekine benzer bulgular olduğunu gösteren yayınlar mevcuttur (42,140).

Postnatal yaşamda birçok organ tarafından yürütülen metabolik

fonksiyonların hepsini tek başına intrauterin dönemde üstlenen bir organ olarak

plasentanın embriyo ve fetusun büyüme ve gelişimi üzerinde sahip olduğu önem

tartışılamaz. Plasentanın makroskopik ve mikroskopik incelenmesi sonucunda elde

edilen bilgiler ışığında fetusun intrauterin dönemde maruz kaldığı olaylar hakkında

bilgi edinilebilmesi mümkündür.

Bu çalışmada kliniğimize başvuran ve doğum yapan tüm gebelerde, sigara

içimi ve sigaraya maruz kalmayı sorgulayarak, bebeklerin ayrıntılı yenidoğan

muayeneleri ile birlikte plasentalarda fetal büyüme ve gelişmeyi etkileyebilecek

patolojik, anatomik bulguların mevcudiyetini araştırdık.

GENEL BİLGİLER

I. SİGARA

Dünya Sağlık Teşkilatı (WHO) tarafından sigara kullanımı, günümüzde bir

biyo-sosyo-psikolojik zehirlenme hali olarak tarif edilmektedir. Sigara alışkanlığı,

bireylerin birbirlerini etkilemesiyle bir sosyal zehirlenme ve ortaya çıkardığı

tolerans hali, fizik ve psikolojik bağımlılık yapma özelliğiyle de aynı zamanda bir

psikolojik zehirlenme durumudur(63).

Toplumda sigara içiminin oldukça yaygın bir alışkanlık olması, sigara

içenlerin %90’ının bu alışkanlığa 20 yaşından önce başlaması ve erkek

kullanıcıların giderek azalırken, kadın kullanıcılarda artış olması, gebelikte sigara

içimine daha sık rastlamamıza neden olmaktadır.

WHO’nün verilerine göre gelişmiş ülkelerdeki kadınların yaklaşık %20’si

sigara içerken, gelişmekte olan ülkelerdeki kadınların yaklaşık %9’u sigara

içmektedir (133). Bu kadınların çoğu sigara içmeye gebe kaldıklarında da devam

etmektedirler. Bu majör bir halk sağlığı problemidir, çünkü sigara içimi sadece

kadının sağlığına zarar vermekle kalmaz aynı zamanda gebelik komplikasyonlarına

ve yenidoğanda ciddi sağlıkproblemlerineyolaçabilir.

Amerika Birleşik Devletleri Halk Sağlığı Servisi’ne göre, Birleşik

Devletlerdeki bütün gebe kadınların sigarayı bırakması durumunda ölü doğumlarda

%11 ve yenidoğan ölümlerinde %5 azalma olacağı tahmin edilmektedir (133).

Halihazırda Amerika Birleşik Devletleri’nde kadınların en azından %11’i

gebeliklerinde sigara içmektedirler (84).

Sigara dumanında 4000’den fazla kimyasal bileşen vardır. Bu

kimyasallardan hangisinin gelişmekte olan bebeğe zararlı olduğu kesin olarak

bilinmemekle birlikte, özellikle nikotinin ve karbonmonoksidin gebelik sonuçlarını

olumsuzetkilediğineinanılmaktadır.

Sigara yakıldığında sigara kağıdının da yanma ürünleri vardır. Sigara dumanı,

tütün yandığı zaman oluşan yanma ve distilasyon ürünlerinin karmaşık bir

birleşimidir. Sigara içen kişinin dışarıya üflediği hava “ana duman” olup yüksek

ısıda oluşur (950C) ve içen kişi için duman maruziyetinin temel kaynağıdır. “Yan

duman” ise sigaranın içe çekişler arasındaki bekleme süresinde tüten duman olup

daha düşük ısıdadır (350C) ve çevresel sigara dumanının başlıca kaynağıdır

(107).

Pasif içicilerin aldığı yan duman, sigara içenler tarafından doğrudan inhale

edilen dumanda tanımlanan tüm karsinojenleri içermekte ve sigara filtresinden de

geçmediğinden ana dumandaki karsinojen ağırlığının 100 katı kadarını içinde

bulundurmaktadır. Sonuç olarak sigara içmediği halde çevresel sigara içimine

maruz kalanların da kan ve idrarlarında sigara metabolitlerine ve karsinojenlere

rastlanmaktadır. Bununla birlikte çevresel sigara dumanında hem duman

bileşenlerinin konsantrasyonları hem de zamanla inhale edilen duman

bileşenlerinin total miktarı, sigara içen kişi tarafından inhale edilenden çok daha

düşüktür (17).

Nikotin; tütünün aktif alkaloididir. Yağda çözünen bir molekül olup yarı

ömrü 1-2 saattir. Biyolojik membranları kolaylıkla geçebilir. Nikotin; ağız, farinks

mukozalarından ve akciğerlerden absorbe olur. Primer olarak karaciğerde

metabolize edilir ve böbreklerden atılır (70,73). Kimyasal yapısı bakımından

asetilkoline yakın bir benzerlik göstermemesine rağmen asetilkolin gibi otonom

sinir sistemi ganglionlarında stimulus iletimini önce uyarır, arkasından bloke eder.

Nikotin’in metaboliti olan “cotinine”in hem amniyos mayiinde hem de bebek

kordon kanında gösterilmesiyle plasental bariyeri geçtiği kanıtlanmıştır (73,87).

Ancak fetus üzerine olan olumsuz etkilerinin hangi mekanizmayla gerçekleştiği

tam olarak bilinmemektedir. Uterin arterlerde vazokonstriksiyon, direkt toksik etki

veya plasental hasarlanmaya bağlı olabileceği yönünde görüşler mevcuttur

(73,101).

Karbon monoksid, sigara dumanının % 3-5’ini oluşturur. Sigara içimi ile de

oluşan gazın %1-5’i inhale edilmektedir. İyi havalandırılmayan yerlerde sigara

dumanının birikimiyle karbon monoksit seviyeleri de yükselir (13).

Akciğer kapillerlerinde karbonmonoksit gazı, hemoglobinin “hem”

grubundaki demir atomu ile birleşerek karboksihemoglobini oluşturur. Karbon

monoksidin hemoglobine olan afinitesi, oksijenin hemoglobine olan afinitesinden 250 misli daha fazladır. Karboksihemoglobinin disosiasyon hızı ise

oksihemoglobine oranla 250 defa daha yavaştır. Karboksihemoglobinin oluşması,

oksihemoglobin yapımını da azaltır. Böylece dokulara taşınan oksijen miktarı

düşer. Karboksihemoglobin oluşumu geri kalan hemoglobinin oksijene olan

afinitesini artırarak (Haldane olayı) oksihemoglobinin disosiyasyon eğrisini sola

kaydırır (19). Eğrinin sola kayması, oksihemoglobinin ancak çok düşük parsiyel

oksijen basıncı (PO2) düzeyinde disosiye olabileceğini gösterir. Yani

oksihemoglobin gereken PO2 düzeyinde disosiye olmaz, dokularda PO2 azalır.

100ml kandaki 16 gr. hemoglobinin yarısı karboksihemoglobine dönüştüğü zaman

ölüm beklenebilir (60).

“CO+Hb COHb” reaksiyonu geriye dönebilir. Böylece kandaki

karbonmonoksit akciğerler tarafından temizlenir. Eliminasyon hızı, absorbsiyona

etki eden faktörler ile orantılıdır.

Bazı araştırmacılar; aralıklarla veya sürekli olarak düşük miktarda

karbonmonoksit alınması sonucunda kandaki karboksihemoglobinin belirli bir

seviyeyi aşması halinde; organizmada karboksihemoglobine karşı bir tolerans

oluşabileceğini saptamışlardır. Bunun yanında, solunan havadaki

karbonmonoksidin oranı belirli bir seviyenin üzerine çıktığında organizmada bir

takım değişiklikler oluşacağından, karbonmonokside karşı tam bir toleranstan söz

edilemeyeceğini belirten araştırmacılar da vardır (62).

Beyin vücudumuzda en fazla oksijen kullanan organdır. Bunun için oksijen

eksikliğinde diğer dokulara göre daha çok etkilenir. Erişkinlerde, alınan oksijenin

dörtte biri beyin tarafından kullanılır. Yenidoğanda ise beyin, alınan oksijenin

yarısını kullanır. Genel olarak kanda karboksihemoglobin seviyesinin

yükselmesinin merkezi sinir sisteminde depresyon yaptığı; %10-20 arasında

başağrısına, %50-60 arasında koma ve aralıklı konvülsiyonlara, %70-80 arasında

ise ölüme neden olduğu bilinmektedir. %10’un altındaki karboksikemoglobin

seviyesinin ne gibi patolojik değişiklikler ortaya çıkardığı hakkındaki araştırmalar

çok azdır (60,128). Sigara içimi ile inhale edilen karbonmonoksit gazının, kronik

fetal hipoksi yaparak fetus üzerine olumsuz etki ettiği düşünülmektedir

(20,46,55,81).

II. PLASENTA

Plasenta gebelik sırasında anne ile fetüs arasında besin transferini sağlarken

temel bir endokrin organ görevini de görür. Fetal maternal sirkülasyon anatomik

olarak fetal kan, sinsisyum ve anne kanından oluşur.

İnsan plasentası hemokoryoendotelyal tiptedir. İnsan plasentasyonunun önemini

anlamak için, hemokoryoendotelyal terimini açıklamak gerekir: Hemo;

sinsisyotrofoblastların direkt olarak içinde yüzdükleri anne kanı, koryo;

sinsisyotrofoblastlar, endotelyal; intravillöz mesafede fetal kanı

sinsisyotrofoblastlardan ayıran fetal kapillerlerdir. Yani sinsisyotrofoblastlar direkt

olarak anne kanı ile ilişkidedir, fakat kan plasentanın intervillöz bölgesinde fetal

kapillerler içinde yer alır. Fetal kan, fetal kapiller duvarları intravillöz mesafedeki

mezenkim ve sitotrofoblastlar tarafından sinsisyotrofoblastlardan ayrılmıştır.

Normal şartlar altında fetal ve maternal kan direkt ilişki içerisine girmez. (Şekil 1).

Ellisekiz hücreli blastula safhasında 5 hücre embriyoyu oluştururken, 53 'ü

trofoblastları meydana getirmektedir. Hemen implantasyon sonrası, trofoblastlar

hızla prolifere olarak çevredeki dokuya invaze olur. Erken dönemdeki trofoblastlar

invaziv ve sitolitik davranışları dolayısıyla koryokarsinomu andırır. Histolojik

olarak karakteristik sitoplazmik vakuolizasyon bulunur. Trofoblast invazyonunun

desidua tarafından, özellikle büyük granüllü lenfositlerle sınırlandığı

düşünülmektedir. Fertilizasyondan sonra yaklaşık 12'inci günde insan

plasentasında primer villuslar ayırt edilebilinir. Solid trofoblast sütunlarının

mezenkimal hücreler ile invazyonu ile sekonder villuslar oluşur. Angiogenesis ile

birlikte (villusların fetal vaskülarizasyonu) tersiyer villuslar oluşur. Maternal

venöz sinüsler implantasyonun erken döneminde açık olmakla birlikte,

fertilizasyondan sonra 14-15'inci güne kadar maternal kan intervillöz alana girmez.

17'inci günden itibaren fetal kan damarları fonksiyonel hale gelir ve plasental

dolaşım başlar. Fetoplasental dolaşımın tamamlanması ise fertilizasyondan sonra

5'inci haftanın başına rastlar(61).

Şekil 1. Plasenter kan dolaşımı

Maternal kan damarlarının oluşturduğu lakünler birleşerek, solid

trofoblastik kolonların bulunduğu labirentleri meydana getirir. Trofoblastlarla

döşenmiş labirent kanalları ve solid hücresel sütunlar, intervillöz alanı ve primer

villöz dalları oluşturur. 4. ayda koliledonlarda villus sistemi tamamlanır ve 4. ayın

sonunda plasenta tam şeklini almış olur.

İntervillöz alanın oluşumu sırasında, ilk olarak endometriumun en yüzeyel

tabakası trofoblastlarca invazyona uğrar. Arteriol ve spiral arterler invazyona

uğradıktan sonra, bu damarların çeperlerinde damar düz kas hücreleri tahrip olur.

Spiral arterleri invazyona uğratan sitotrofoblastlar, damar lümeninde kan akımının

tersi yönde ilerleyebilir (27). Terme yaklaştıkça lümen içerisindeki trofoblastik

hücrelerin sayısı azalır. Gebeliğin ortalarında, desiduanın tüm spiral arterleri

içerisinde trofoblastik hücre bulunur (64).

Sinsisyotrofoblastların maternal yüzünde, karmaşık mikrovillöz bir yapı

vardır. Gebelik boyunca bu mikrovilluslar dökülür ve tekrar oluşur. Plasental

elemanların arasında trofoblastlar, yapısal, fonksiyonel ve gelişimsel olarak en

fazla değişiklik gösteren elemanlardır. İnvaziv olmaları blastokistin uterusa

yapışmasını sağlarken, isminden de anlaşıldığı gibi, gebelik ürününün

beslenmesinde rol alır ve endokrin fonksiyonu annenin gebeliğe fizyolojik

adaptasyonunu sağlar.

Sitotrofoblastlar germinal hücreler olarak bilinirken, bunlardan kaynaklanan

sinsisyotrofoblastlar sekretuar hücrelerdir. Sitotrofoblastlar sınırları net

izlenebilen, tek nükleuslu hücrelerdir ve sıklıkla mitoz izlenir.

Sinsisyotrofoblastlar amorf şekilli, hücre sınırları belirsiz, çok nükleuslu, şekil ve

büyüklüğü değişen hücrelerdir.

Villüslerde trofoblast nükleuslarının sayısı 12-16. haftalardan, 37-41.

haftaya kadar dokuz kat artmaktadır. Sinsisyotrofoblast/sitotrofoblast oranı (9/1)

gebelik boyunca değişmemektedir. Onikinci haftadan terme kadar villus yüzeyi 13

kat artarken, trofoblastik epitelin ortalama kalınlığı %56 azalmaktadır (86).

Villuslar dallanmaya devam ettikçe, terminal dalların sayısı artarken, volümü azalır

ve sitotrofoblastların baskınlığı ortadan kalkar. Sinsisyum inceldiğinde, damarlar

daha belirgin hale gelerek yüzeye yaklaşır.

Villusların stroması da yaşlanmayla birlikte değişiklik gösterir. Erken

gebelik plasentasında bağ dokusu hücreleri bol miktarda gevşek intersellüler

matriks tarafından ayrılırken, ileri dönemde stroma yoğunlaşır, hücreler daha

sıkışık bulunur. Stromadaki başka bir değişiklik de fetal makrofajlar olarak bilinen

Hofbauer hücreleridir. Bunlar yuvarlağa yakın şekilli, nükleusu kenarda, granül ve

vakuollü sitoplazmaya sahiptir.

Plasenta büyüdükçe ve yaşlandıkça meydana gelen histolojik değişiklerin,

artan metabolik ihtiyaçları karşılamak üzere transportun etkinliğini arttırmayı

amaçladığı düşünülmektedir. Bu değişiklikler: Sinsisyumda incelme, Langhans

hücrelerinin kısmen kaybolması, stromada azalma, kapillerlerin sayısının artarak,

sinsisyal yüzeye yaklaşmasıdır (26).

Fetal maternal dolaşımlar birbirlerine çok yakındırlar ve her iki kan akımı

plasental bariyer ile birbirlerinden ayrılırlar. Plasental bariyeri oluşturan tabakalar

dıştan içe doğru şöyle sıralanır:1) Villus yüzeyini kesintisiz örten ve intervillöz sahayı sınırlayan

sinsisyotrofoblast tabakası,

2) İlk trimestirde kesintisiz, fakat sonra (ikinci ve üçüncü trimestir)

kesintiye uğrayan sitotrofoblast tabakası, 3) Trofoblastik bazal membran,

4) Bağ dokusu, 5) Fetal endotel tabakası.Materno-fetal difüzyon aralığını oluşturan plasental bariyer gebeliğin 2.

ayında 50-100 mikron iken termde 4-5 mikrona iner ve villus kapillerleri

trofoblastik bazal membran ile direkt temas haline gelerek madde alışverişi

kolaylaşır(61).

Fetal Zarlar

Fetal zarlar içten dışa doğru amnion, chorion ve decidua veradan oluşur.

Göbek Kordonu

Fetusu plasentaya bağlayan ortalama 50-60 cm boyunda, 1,5-2cm

kalınlığında, mezoblastik bir oluşumdur. Kesitinde, iki arter, bir ven ve damarları

çevreleyen bir bağ dokusu görülür (Wharton jeli). Göbek kordonu spiral şeklinde

bükülür. Plasentaya genellikle santral giriş yapar.

Fetoplasental Dolaşım

Fetal deoksijene-venöz kan göbek kordonu yoluyla ve iki umbilikal arter

ile plasentaya ulaşır, amnios zarı altında dallara ayrılır ve kotiledonlara girer.

Kotiledon arterleri terminal arterlerdir. Her kotiledonun bir arter ve bir venası

vardır. ViIIus dallanmalarına eşlik ederek bölünürler. Villus dalları terminal

villuslara ayrılır iken, damarlarda arterio-venöz mikrosirkülasyon son bulur.

Oksijenden zengin kan ise plasentadan fetusa tek bir umbilikal ven ile ulaşır.

Uteroplasental Dolaşım

Uterusun kanlanması uterus arterleri tarafından sağlanır. Miyometriuma

girdikten sonra uterus arterleri arkuat arterlere dallanır. Arkuat arterlerden ise

radial arterler dallanır. Radial arterler miyometriumun orta 1/3 kısmını geçtikten

sonra endometriumu besleyen bazal arterlere dallanır. Bazal arterler ise desidua ve

intervillöz sahayı besleyen spiral arterlere (~100 -120 spiral arter) dallanır.

Normal bir gebelikte ilk olarak postkonsepsiyon 12'inci günde

miyometriyumun yüzeysel kısmını invaze eden trofoblastlar, spiral arterlerin

duvarları boyunca ilerler. Müsküloelastik tabakasını kaybeden spiral arterlerde

periferik direnç ve kan basıncı düşer. Trofoblastik invazyonun tamamlandığı

~20'inci gebelik haftasında sistemik kan basıncı en düşük düzeye iner. Radial

arterlerde kan basıncı 70-80mmHg iken intervillöz sahada kan basıncı

10mmHg'dir. Bu basınç farkı fetus için optimum matemofetal madde alışveriş

ortamı sağlar.

Spiral arterler ile intervillöz sahaya giren kan venalar ile geri döner.

Venalar desiduada göller teşkil edecek şekilde gelişmiştir. Fizyolojik bir gebelik

sırasında uterusa yönelik kan akımı 50 ml/dak 'dan, gebelik sonunda 500 ml/dak'

ya ulaşır.Termde plasentanın ölçümleri şöyledir: 18 cm çapında, 2-2.5 cm

kalınlığında, 350 - 750 g arası ağırlığındadır. Intervillöz aralıklar tahmini 150-

250ml'dir. Villusların toplam yüzeyi, yani anne fetus arasında madde değişme alanı

10-15 metrekare 'dir (61).

Terme yakın uterusa gelen oksijenin yaklaşık yarısı ve glikozun üçte ikisi

uteroplasental dokular tarafından tüketilir. Bu dokularda oksijen ve glikoz tüketimi

beyin dokusundaki miktarlarla benzerlik göstermektedir. Gebeliğin ilk yarısında,

uteroplasenter oksijen ve glikoz metabolizması, toplamın % 80 'ini

oluşturmaktadır. (100).

PLASENTA VE FETAL BESLENME

Fetal beslenmede plasentanın rolü oldukça önemlidir. Plasentanın boyutu,

yapısı, gelişimi, patolojik lezyonu ve fetus ile metabolik ilişkileri ile plasentanın

transport ve metabolik mekanizmaları arasında sıkı bir işbirliği vardır. Bu işbirliği

plasenta ile fetus arasında gerçekleşen madde alışverişini hem nitelik hem nicelik

yönünden etkiler.

Plasentanın glukoz uptake'i ve transferi, kolaylaştırıcı taşıyıcı proteinler

tarafından yönlendirilir. (125). Tüm plasentada, glukozun membranlar arasında iki

yönlü transportu mümkündür. Plasentadan fetusa glukoz transferi, fetusa glukoz

geçişini arttırarak ve fetal glukoz miktarı ile birlikte fetal insülin salınımını arttırır.

Artmış insülin konsantrasyonu ise fetal glukoz kullanımını ve plazma klirensini

arttırır ve maternal glukoz düzeyi artar iken fetal glukozun artmasını sınırlar (49).

Fetal glukoz/oksijen metabolik oranı 1'den küçüktür. Bu nedenle oksidatif

ihtiyaçlar için glukoz dışında laktat ve gluktoz kullanılır. Plasentada üretilen laktat

maternal ve fetal dolaşıma eşit oranlarda geçer, gluktoz ise sadece fetal dolaşıma

geçer. Aminoasidler, asetat ve belki yağ asidleri, ketoasidler, oksidasyonda

kullanılan diğer karbon ürünlerdir.

Maternal dolaşımdan fetal dolaşıma direkt olarak transfer edilen

aminoasidler, maternal plazmadan aminoasid taşıyıcı proteinlerle mikro villus

membranına taşınırlar ve trofoblastın sitozolünde konsantre edilirler (50). Bu işlem

enerji gerektirir. Plasentada deaminasyon yolu ile amonyak üretilir. Bu amonyağın

bir kısmı uterus dolaşımına salınır; önemli bir kısmı ise fetal karaciğere gider ve

hepatik aminoasid ve protein sentezinde kullanılır (54).

Maternal plazmada taşınan ya da dolaşan lipoproteinler plasental lipoprotein

lipaz tarafından parçalanır. Açığa çıkan yağ asidieri, monogliseridler ve

digliseridler, trofablastın içinde tekrar birleşirler. Maternal diyet ile plasentanın

lipid transport ve metabolik kapasitesi, fetal dolaşıma lipid sağlamak üzere birlikte

hareket ederler (69).

Plasentanın Oksijen Tüketimi ve Fetusa Oksijen Transferi

Plasentanın metabolik hızı çok yüksektir. Plasentanın aşırı oksijen

kullanımı nedeniyle uterus venlerindeki P02 düzeyinde de düşme izlenir.

Uteroplasental doku tarafından O2 tüketimi fetusun fizyolojik hipoksisinin ana

nedenidir. Fetal dokunun hızlı artışına bağlı olarak mutlak fetal oksijen tüketim

hızı gebelik boyunca artar.

Plasentanın Glukoz Tüketimi

Uteroplasental dokunun glukoz kullanım hızı çok yüksektir ve uterusun

glukoz uptake'inin ~%50-%70'ine karşılık gelir. Trofoblastik dokunun glukoz

kullanım hızı beyin ve tümör dokusunun glukoz kullanım hızına yakındır. Koyun

üzerinde yapılan çalışmalarda uteroplasental dokunun, kullandığı oksijenin %

50'sini metabolik olaylarda (glukogenezis, lipogenezis, aminoasid, fruktoz ve

laktat üretimi vs) kullandığı gösterilmiştir (49).

PLASENTANIN SALGILADIĞI HORMONLAR

Steroid Hormonlar:

1) Progesteron: Corpus luteum gravidarumda (özellikle gebeliğin ilk 10

haftasında) ve daha sonra plasentada sinsisyotrofoblastlar tarafından yapılır.

Üretilen progesteronun çoğu maternal sirkülasyona girer. Uteroplasental perfüzyon

derecesi progesteron üretimini etkilemez. Progesteron, prostoglandin üretimini

önleyerek miyometrium tonusunu ve eksitabilitesini düşürür ve gebeliği korur.

Ayrıca immunosupresif etkileri de vardır. Yapılan çalışmalar, sigara içimi ile

plasental progesteron seviyelerinin düştüğünü göstermektedir (105).

2) Östrojenler: Plasentada sinsisyotrofoblastlarda sentez edilirler.

Biyosentez ve metabolizmasında plasentadan başka fetus adrenalleri, fetus

karacigeri, anne karaciger ve böbrekleri rol alır. Protein sentezini ve RNA

yapımını uyarmak, miyometriumda hipertrofi ve hiperplazi, östrejenlerin etkileri

arasında sayılabilir.

Annenin gebelikte sigara içimi ile, plasental aromataz sitokrom P-450

indüksiyonu süprese olur, bu da plasentanın östrojen üretme kabiliyetini azaltır

(67). Sigara içenlerde üriner östriol ve HPL seviyeleri içmeyenler göre daha düşük

bulunmuştur (92).

Protein Hormonlar:

Sitotrofoblastlar temel plasental hücrelerdir ve sinsisyotrofoblastlar bu

hücrelerden farklılaşırlar. Sinsisyotrofoblastlar, plasentanın fonksiyonel

hücreleridir ve hormon ve protein üretimi burada yapılır. Sitotrofoblastlarda

releasing hormonlar, nörohormonlar, inhibin ve aktivin üretilir. Sitotrofoblastlara

ek olarak fetal membranlar ve desiduada da kortikotropin releasing hormon

üretilir.

Üretilen Hormonlar: Human Koryonik Gonadotropin (GnRH), Kortikotropin Releasing Hormon (CRH), Tirotropin Releasing Hormon (TRH), Somatostatin Human Koryonik Gonadotropin (HCG), Human Plasenlal Laktojen (HPL), Human Koryonik Growth Hormon (HGH), Human Koryonik Tirotropin (HCT) Human Koryonik Adrenokortikotropin (ACTH)

Yukarıda sayılmış olan steroid ve protein hormonlar içinde Human

Plasental Laktojen (HPL) hormonunun fetus için öncelikli bir yeri vardır. Diğer bir

ismi de Human Koryonik Somatomammotropin olan HPL, plasentada

sinsisyotrofoblastlardan salınır. Yapı olarak HGH'a benzer, ancak HGH'un

somatotropin aktivitesinin ancak %3'üne sahiptir. Gebeliğin 6.-7. haftasında anne

serumunda ortaya çıkar. Yarı ömrü kısadır (~15dak). Maternal dolaşımdaki HPL

düzeyi fetal ve plasental ağırlıkla ilişkilidir, gebeliğin son 4 haftasına dek yavaşça

artar, sonra ise plato çizer. Fetal dolaşıma çok az oranda HPL karışır.

HPL annede IGF-I üretimini stimüle eder ve insülin rezistansı ve

karbonhidrat intoleransına neden olur. HPL'nin metabolik etkisi ile lipidler serbest

yağ asidi olarak mobilize edilmektedir. Tokluk durumunda glikoz kullanımı artar.

Bunun sonucunda glikoneogenez azalır ve dolaşımdaki serbest yağ asidierinin

lipogenezi sonucu trigliserid olarak depolanmasıyla dolaşımdaki serbest yağ asid

düzeyi azalır (126).

Gebelik “hızlandırılmış açlığa” benzetilebilir. Açlık rölatif olarak

hipoglisemi ile karakterizedir. Bu durum 2 majör etkiye bağlıdır:

1) Glukoz fetusun enerji kaynaklarının içinde en önemlisidir. Gradient

farklılığı anneden fetusa sürekli glukoz transferini sağlar.

2) Plasental hormonlar, spesifik olarak östrojen ve progesteron ve

özellikle HPL, maternal insülin etkisine ters etki gösterir. Özellikle gebeliğin ikinci

yarısında HPL düzeyleri yaklaşık 10 kat artar. Gebelikteki diabetojenik eğilimin en

önemli nedeni HPL'dir. Bu olay insülin seviyesinde artma ve birlikte hücresel

yanıtta azalma (periferik insülin rezistansı ve hiperinsülinemi) ile karakterizedir.

Açlık durumunda glukoz azalınca, HPL seviyesi artar. Böylece anne için

başka bir enerji kaynağı bulunduğu için glukoz ve aminoasidler fetus için

saklanmış olur. Uzun süren açlıkta, maternal yağ, enerji kaynağı olarak o kadar çok

harcanır ki, maternal keton düzeyleri artar. Plasentadan serbest yağ asidi transferi

kısıtlıdır. Fetus için gereken glukoz bulunur ise, fetal dokular plasentadan geçen

ketonu kullanırlar. Böylece glukoz düzeyinde azalma, insülinde azalmaya ve

HPL'de artmaya, sonuç olarak da lipoliz ve keton düzeylerinde artmaya yol açar.

Glukoz çok fazla olduğu zaman besin maddelerinin alım (bu durumda

glukoz ve aminoasidler) yönü fetusa doğrudur. Bunun sonucu fetusda oluşan

hiperinsülinemi büyüme için güçlü bir uyarıcıdır. Obezite ve gebelik hormonları

bu olaya katkıda bulunur. Fetusun yetersiz beslenmesi fetal IGF-1 düzeyini azaltır

ve sıklıkla insülin direnci ile birliktedir. Fetal growth hormonun olmadığı

durumlarda (örn: anensefalik fetuslarda normal gelişme) fetal büyümenin devam

etmesi HPL'nin fetal growth hormon gibi etki ettiğini göstermektedir. HPL'nin kan

düzeyleri plasental fonksiyon ile ilişkilidir (126).Yapılan bir araştırmada sigara içen annelerin plasentaları incelendiğinde

plasental growth hormone (PGH), sigara içmeyenlere göre azalmış bulunmuş ve

kordon kanından alınan örneklerde sigara içen annelerin bebeklerinde IGF-I

seviyeleri daha düşük saptanmıştır (25).

PLASENTAL PATOLOJİLER

Doğum ağırlığı, plasenta ağırlığı ve villus yüzey alanı ile yakın ilişki

içindedir. Optimal plasental fonksiyon, plasentadaki makroskopik ve mikroskopik

olaylara bağlıdır.

Plasental yetersizlik gelişir ise plasenta fonksiyonlarını yerine getiremez.

Maternal besin eksikliğinin eşlik ettiği plasental yetersizlik durumunda ise fetal

büyüme negatif yönde daha fazla etkilenir. Azalmış plasental büyüme total besin

transferini ters yönde etkileyecektir, azalmış HPL üretimi anneden fetusa yakıt

mobilizasyonunu hafifletecektir. Düşük plasental enerji üretimi ve protein sentezi

aktif aminoasid transportunu sınırlayacak ve glukoz transportunu

kolaylaştıracaktır.

Düşük doğum ağırlığına eşlik eden plasental patolojiler şöyle sıralanabilir (35) :

1) İkiz gebelik(implantasyon yeri) 2) İkiz gebelik (vasküler anastomoz)

3) Korioanjioma

4) Villitis (TORCH)

5) Nedeni bilinmeyen villitis

6) Avasküler villi

7) İskemik villöz nekroz

8) Vaskülit (desidual arterit)

9) Mültipl infarktüs

10) Aşırı sinsisyal düğümler

11) Kronik ayrılma (plasental dekolman)

12) Masif perivillöz fibrin toplanması

13) Hidatiform değişiklikler

14) Anormal kordon girişi

15) Tek umbilikal arter

16) Fetal damar trombozu

17) Plasenta şekil anomalisi

18) Desidüal iltihap nekroz.

Plasentanın Makroskopik Anomalileri

1) Gelişimsel anomaliler (şekil anomalileri),

2) işlevsel villus kitlesini azaltan lezyonlar,3) Hematom ve trombüsler,4) Plasentanın fonksiyonunu engellemeyen anomaliler,

Gelişimsel Anomaliler

Placenta extrachorialis:

-Placenta circummarginata

-Placenta circumvallata. Düşük doğum ağırlığında görülme sıklığı yüksektir.

Plasenta membranacea: gebelik haftasına göre doğum tartısı düşüktür.

Aksesuar Lob-Plasenta bilobata Fenestrate placenta= Anüler plasenta: Fetus gebelik haftasına göre düşük

doğum ağırlıklıdır (61).

İşlevsel Villus Kitlesini Azaltan Lezyonlar

Perivillöz Fibrin Toplanması:

Miyadındaki her plasentada villuslar arasındaki mesafede bir miktar fibrin

vardır. Fakat plasentada gözle görülebilen plak şeklinde sert, beyazımsı tabakanın

oluşması için bu fibrin maddesinin oldukça fazla olması gerekir.

Histolojik olarak villuslar arasında fibrin maddesi artmış ve villuslar fibrin

maddesi ile çevrilmiştir. Trofoblastik bazal membran kalınlaşmıştır. Villus

stroması fibrotik ve damarlar sklerotik, hatta obliteredir.

Perivillöz fibrin plak, miadındaki komplikasyonsuz gebelerde %22-25'inde,

preeklampsi ve hipertansiyonda %12-13 oranındadır. Bununla birlikte özellikle

sigara içimi ile fibrin depozitlerinin varlığı arasında çeşitli çalışmalarda yakın

korelasyon olduğu bildirilmiştir (24,85).

Fibirinin genelde maternal kandan geldiği kabul edilir. Fibrin içinde

bulunan villöz sinsisyotrofoblastlarının hipoksisi sonucu iskemik villöz nekroz

gelişebilir. İUGG'ne neden olabilecek plasental lezyonlar arasında sayılır.

İnfarktüs:

Makroskopik olarak sınırları belli, koyu kırmızı ve orta derecede sert bir

lezyon olan infarktüs en çok periferik kısımlarda görülür. Yaşlandıkça sertlik

derecesi artar ve kahverengi, sarı-beyaz plak şeklini alır.

Histolojik olarak erken infaktüsde etkilenen sahadaki villuslarda

aggregasyon karakteristiktir ve intervillöz saha daralmıştır. Fetal villus

damarlarında dilatasyon ve konjesyon görülür, sinsisyal çekirdekler erken nekrotik

değişiklikler gösterir. Eski infarkt hayalet villuslardan oluşur.

Miadında komplikasyonsuz gebeliklerin %25'inde plasentada villus

parenkiminin %5'inden azını tutan küçük infarkt alanları vardır. Fakat villus

parenkiminin %10'undan fazlasını tutan yaygın plasental infaktüs durumunda fetal

hipoksi, İUGG ve intrauterin ölüm görülme sıklığı yüksektir (35,61).

Plasentanın Primer Büyüme Defekti:

Villus kitlesinin normalin altına inmesi ile plasental büyümenin etkilendiği,

dolayısıyla plasentanın fizyolojik kapasitesinin azaldığı ve fetal büyümeyi

etkilediği düşünülmektedir.

Bazı çalışmalar plasenta kitlesinin fetal büyümeyi kısıtlayıcı yönde bir rolü

olmadığını göstermektedir ve plasenta ağırlığının bilinmesinin ufak bir değeri

vardır(100).

Hematomlar ve Trombüsler

Retroplasental Hematom:Plasentanın bazal tabakası ile uterus duvarı arasında kan toplanmasıdır.

Plasentanın maternal yüzünde belirgindir ve fetal yüze doğru kompresyon yapacak

şekilde ilerler ve altta yatan villus dokusunun infaktüsüne yol açar. Reproplasental

hematomlar uteroplasental arter rüptürüne ya da plasental venöz dönüşün

obstrüksiyonuna bağlanmıştır.

Tüm plasentaların ~%5'inde görülmekle beraber preeklamptik kadınların

plasentalarında görülme sıklığı 3 misli fazladır. Retroplasental hematom görülen

olguların %35'inde plasenta dekolmanının klinik belirtileri mevcuttur. Plasental

dekolman için bağımsız risk faktörleri; preeklampsi, grand multiparite, velamentoz

umblikal kord insersiyonu, sigara içimi, önceki fetal ölüm, ileri anne yaşı (>35 yaş)

ve önceki düşüklerdir (132). %40'dan fazla bir oranda villus kitlesi, maternal kan

akımından yoksun kalır ise fetal hipoksi ve ölüm görülme sıklığı yüksektir (61).

Subamniotik hematom

Marjinal hematom

Masif subkoryal trombozis

İntervillöz trombozis: İntervillöz alanda villuslardan bağımsız bir trombüsdür. Fetal ve maternal

kan karışımından oluşur. İntervillöz alana fetal kanamayı gösterir. Tüm

plasentaların %40'ında görülür.

Bu fetal komplikasyonlar canlı villus dokusunda oluşan kaybın direkt bir

sonucudur. Plasenta normalde tüm fizyolojik kapasitesini kullanmakta olup hiçbir

fonksiyonel rezervi yoktur. Bu nedenle plasental infaktüs bu sonuçlara neden

olmaktadır. Sonuç olarak plasentanın infarktüs nedeni ile fonksiyon gören

dokusunda %10'luk kayıp fetusun büyümesini ve canlılığını yakından

etkilemektedir.

Sonuç olarak yaygın infarktüs sadece anormal maternal damar yapısının veplasentaya düşük maternal kan akımının olduğu durumlarda gelişmektedir.İnfarktüs canlı villus kaybından ziyade yukarıda belirtilen nedenlerden fetalkomplikasyonlara yol açmaktadır. Yaygın plasental infarktüsün esas önemi ciddiolarak dolaşımı bozulmuş bir plasentayı gösteriyor olmasından gelir.

Fetal Arter Trombüsü:Plasenta içinde soluk, kabaca üçgenimsi ve tavanı bazal tabakaya oturan bu

makroskopik lezyon histolojik olarak avasküler villus içerir. Villusun stromasıfibrotiktir ve fetal damarlarda obliteratif skleroz gelişir. Fetal sap arterindeorganize trombüs görülür.

Trombüs için predispozan faktörler ciddi inflamasyon (villus ya dakorioamminitis), staz ve irritasyon (mekonyum), kalıtsal pıhtılaşma bozuklukları(maternal antifosfolipid antikorları) ve spesifik maternal hastalık (diabetesmellitus) dır (35). Trombotik vaskülopati özellikle gaz alışverişinin yapıldığı fetalvasküler yatağın küçülmesine yol açar.

Diğer Makroskopik Anomaliler

Subkoryonik fibrin plakları, septal kistler ve gözle görülebilir

kalsifikasyonlar sayılabilir.

Kalsifikasyon plasentada nadir bir patoloji değildir. Bazen yaygın olabilir.

Sıklıkla maternal yüzde görülür. Genellikle perivillöz alanlarda tespit edilir. Düşük

anne yaşı, yüksek maternal sosyoekonomik durum ve yaz aylarında gerçekleşen

gebelikler görülme sıklığını arttıran faktörlerdir. Ayrıca sigara içen gebeliklerde

erken dönemlerde kalsifikasyon gözlenir.

Plasentanın Histolojik Anomalileri

Villus anomalileri:

4 grupta incelenir:

1) Villus matürasyon ve diferansiyon bozuklukları,

2) Azalmış maternal kan akımına ikincil değişiklikler,

3) Azalmış fetal villus kan akımına ikincil değişiklikler,

4) Patogenezi bilinmeyen anomaliler.

Villus matürasyon ve diferansiyasyon bozuklukları:

Villus yapısını oluşturan küçük terminal villuslar, maternofetal transferin en

iyi şekilde gerçekleştirilebilmesi için optimal adaptasyon sağlarlar. Villus ağacının

maturasyonu ile 20 ile 40. gebelik haftaları arasında plasentanın transfer kapasitesi

6 misli arttırılmış olur. Villus ağacının matürasyonu, plasentanın fonksiyonlarını

eksiksiz yerine getirebilmesi için gereklidir. Villus ağacının tam matürasyonu

gerçekleşmez ve termde, terminal villus yetersizliği söz konusu olur ise

plasentanın fonksiyonel etkinliği azalır. Bu nedenle gebeliğin sonuna doğru

gelişen ve villus immatürasyonu olarak ifade edilen bu terminal villus yetersizliği

durumunun, fetal gelişme geriliği ile birlikte görülme sıklığı yüksektir (61).Villus matürasyonunun artması ise villusların normalden fazla

olgunlaşmasıdır. Özellikle preeklampsi vakalarında görülme sıklığı fazladır.

Azalmış Uteroplasental Kan Akımına İkincil Değişiklikler:

Ciddi maternal preeklampsi vakalarında olduğu gibi azalmış uteroplasental

kan akımına maruz kalan villuslar sabit ve karakteristik bozukluklar gösterir.

Trofoblastik bazal membranda düzensiz kalınlaşma ile birlikte villöz trofoblastik

hücrelerde sayıca artış olur. Sigara içenlerde de uteroplasental kan akımının

azaldığını düşündüren benzer plasental lezyonlar mevcuttur.

Uterin arter rezistans indeksi ve bilateral notch’ların kombine edildiği mid-

trimester uterin arter doppler bulguları, gebeliğin plasental vasküler riskini tahmin

etmede en iyi yöntemdir (141).

Azalmış Fetal Kan Akımına İkincil Değişiklikler:

Lokalize villus gruplarında görülen bir patolojidir. Tam oksijenli maternal

kan ile temas etmelerine rağmen, fetal sap arterinin trombozuna bağlı fetal

dolaşımda azalma söz konusudur. Bu villuslarda stromal fibrozis ve aşırı sinsisyal

düğümler göze çarpar.

Sinsisyal düğümler plasentanın ilk 3 ayında görülmezler. 32'inci haftadan

itibaren villusların %20-30'unda görülür. Villusların üçte birinden fazlasında

görülmesi normal kabul edilmez. Damarlanması bozuk villuslarda normale oranla

sık görülür.

Bu düğümlerin görülmesi genelde dejeneratif bir olayın meydana geldiğini

gösterir. Yani trofoblastik hipoksi veya iskeminin bir belirtisidir. Uteroplasental

iskemi, sinsisyal düğümleri arttıran en önemli etkendir (35,61). Bununla birlikte

sigara içimi ile de plasentada sinsisyal düğümlerin ve köprüleşmelerin arttığı

çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir.

Patogenezi Bilinmeyen Anomaliler:

Plasenta villuslarının fibrinoid nekrozu en sık görülen nedeni bilinmeyen

patolojik olaydır. Bu genellikle trofoblastik bazal membran dışında bir nodül

şeklinde P.A.S. pozitif bir maddenin, toplanması durumudur. Villus stroması içine

girerek bazen tüm villusu işgal edebilir. Sigara içimi ile fibrinoid nekroz artışı

arasında oldukça yakın bir ilişki bulunmakla birlikte sigara içimine spesifik

değildir.

Nedeni bilinmeyen villöz ödem: Plasenta villuslarında hacim artışı

intervillöz alanın kapasitesini düşürür ve plasentaya maternal kan akımını kısıtlar.

Fetal Arterlerin Histopatolojisi

Fibromusküler Sklerozis: Mediada kas ve fibröz dokunun belirgin

hiperplazisi ve intimada fibröz dokunun artması ile karakterize bir tezyondur.

Sonuç olarak vasküler lümen oblitere olur. Lokalize ve generalize şekillerde

görülebilir. Generalize olarak ölü doğumların plasentalarında bulunur.

Obliteratif Endarterit: Burada intimada şişme ve proliferasyon ile birlikte

subendotelyal bazal membranın duplikasyonu söz konusudur. Vasküler lümen

daralır. Obliteratif endarterit vazokanstrüksiyona yanıt olarak gelişir. Eğer

vazokonstriksiyon uzun sürer ise villus ağacının distal kısımında bulunan küçük

damarlarında yaygın skleroz gelişir. Plasentanın vasküler yatağında artmış direnç

ile birlikte görülen bir değişikliktir.

Bunlar plasentanın erken ayrılmasına ve yenidoğan ölümlerine neden

olmaktadır. Bu patolojiye sahip annelerin, düşük kilolu yenidoğan doğurma riskleri

artmaktadır.

Spesifik Komplikasyonlarda Plasentada Oluşan Değişiklikler

Preeklampsi:

Preeklamptik gebeliklerde plasenta komplikasyonsuz gebeliklere göre daha

ufak olur. Plasenta/fetal ağırlık oranı artmıştır. Plasentada infarktüs görülme sıklığı

hafif preeklampside ~%33 iken ağır preeklampside ~%60'dır. Yaygın infarktüs

ciddi preaklampsi vakalarının ~%30'unda görülür. Retroplasental hematom ~%12-

15 arasında gözlenir.

Histolojik olarak villus matürasyonu gebelik yaşına uygundur ve villus

sitotrofoblastik hücrelerinde hiperplazi, villus trofoblastik bazal membranda

kalınlaşma en önemli histopatolojik bulgudur. Bazı vakalarda fetal sap arterlerinin

vazokonstriksiyonuna bağlı (obliteratif endarterit) stromal fibrozis ve aşırı

sinsisyal düğüm histopatolojik bulgulara eklenir. Preeklamptik gebelerde plasenta

değişiklikleri azalmış uteroplasental kan akımına eşlik eder.

Esansiyel Hipertansiyon:

Esansiyel hipertansiyonlu gebelerde plasenta değişiklikleri nitelik

yönünden preeklampsi vakalarında bulunan plasenta değişiklikleri ile aynıdır. Işık

mikroskobunda sitotrofoblastik bazal membran kalınlaşması görülür. Bu

değişiklikler uteroplasental iskemi sonucu gelişir. Uterus damarlarındaki

hiperplastik arteriosklerozis sonucu artmış vasküler direnç uteroplasental kan

akımının azalmasına yol açar. Bu hiperplastik değişiklikler, daha çok spiral

arterlerde görülür.

Diabetes Mellitus:

Diabetik gebelerin plasentaları genelde diabetik olmayanların

plasentalarından daha ağırdır. Fetal arter trombozu sıklıkla görülen bir patolojik

lezyondur. %40 plasentada maturasyon gebelik haftasına uygun iken %60

plasentada immatürite ya da maturasyon artışı vardır. Villöz ödem sıktır.

Villusun vasküler özelliği değişir. Birçok plasentada hipovaskülerdir ve

perfüzyon zayıftır. Bunun yanında villus damarlarında da artış saptanabilir. Villus

damarlarında artışın fetal diabetik mikroanjiopatinin bir sonucu olduğu

düşünülmektedir. Villus sitotrofoblastik hücreleri artmıştır ve trofoblastik bazal

membranda lokal ya da diffüz kalınlaşma vardır. Perfüzyonun bozulduğu

villuslarda stromal fibrosis ve aşırı sinsisyal düğüm oluşumu göze çarpar. Uzun

süreden beri diabeti olup kan şekerinin iyi kontrol edilemediği vakalarda bu

patolojik bulgular bariz olarak görülür.

Sistemik Lupus Eritematozus:Bu hastalığa eşlik eden yüksek perinatal mortalite, immun kompleks

depolanmasına ya da iskemiye sekonder plasental hasara bağlıdır. Plasental

vasküler yatakta damarlarda nekrotizan vaskülit vardır.

Maternal Toksinler:

Alkol: Plasenta bulguları aşırı infarktüs ve perivillöz fibrin plakları, stromal

fibrozis ve aşırı sinsisyal düğüm oluşumundan ibarettir. Fetal villus perfüzyonu

azalmıştır. İUGG ve fetal alkol sendromu görülebilir.

Sigara: Işık mikroskobunda villus sitotrofoblastik hücrelerinde artış ve

trofoblastik bazal membranında düzensiz kalınlaşma görülür.

Sigara içenlerde uteroplasental kan akımı azalmıştır. Nikotinin ve

karbonmonoksitin uterus damarlarına vazokonstriktör etkisi sonucu gelişir. Ayrıca

sitotrofoblastik hücrelerde dejenerasyon vardır. Azalmış fetal ağırlık kısmen

uygunsuz maternal oksijen ve besin desteğine, kısmen nikotin ve karbonmonksidin

fetusa direkt etkisine bağlıdır.

Nikotin de, karbonmonoksit de plasentanın erken yaşlanmasını olduğu

kadar dejeneratif değişikliklerini de indüklerler. Dejeneratif değişiklikler koryonik

villuslarda kollajen miktarının artmasını ve subtrofoblastik bazal membranın

kalınlaşmasını indükler. Prematür yaşlanma ise sinsisyal tomurcukların artması ve

plasentadaki yüksek yüzdeli apopitozis ile endikedir. Prematür yaşlanma ve

dejeneratif değişiklikler plasentanın fonksiyonel komponentini azaltarak gebeliğin

olumsuz sonuçlanmasına neden olabilir. Bu da sigara içenlerdeki düşük doğum

ağırlıklı bebeklerin sebebi olabilir. Trofoblastların apoptosis ile aşırı kaybı ve

sinsisyal düğümler, hormonal dengesizliğe neden olarak erken doğuma neden

olabilir (5,83).

Gebelikte sigara içiminin preeklampsiye karşı koruyucu bir etkisi vardır ve

bu paradoks, vasküler plasental patoloji dediğimiz olayın ne kadar kompleks

olduğunu göstermektedir (141,114).

Maternal sigara içimi, sitotrofoblast proliferasyonu ve diferansiyasyonu

arasındaki dengeyi bozarak plasental gelişime zarar verir (40,127).

Yine sigara içen kadınların plasentalarında alkaline ribonükleaz seviyeleri,

muhtemelen protein sentezinde bozulma ile sonuçlanacak şekilde artmıştır. Sigara

içenlerin çoğunun plasentalarında, histolojik incelemede villöz hiperplazi vardır

(112).

Sigara içenlerde sinsisyal düğümlerin ve sitotrofoblastik hücrelerin sayısı

artmıştır; sinsisyal tomurcuklar ve vaskülosinsisyal membranlar gebelik ilerledikçe

azalırlar. Üçüncü trimesterde günlük içilen sigara sayısına bağlı olarak ortalama

doğum ağırlığı ve plasental ağırlık düşer (28).

Sigara içimi arttıkça plasentalarda yetersiz perfüzyona karakteristik olan

bazı mikroskopik lezyonlar da görülebilir. Ancak, kronik olarak düşük kan

akımında görülen arteryel lezyonların çok daha azının sigara içenlerin

plasentalarında görülmesi, bu yetersiz beslenmenin devamlı olmaktan ziyade

periyodik olduğunu düşündürür (94).

Sigara içenlerin plasentaları, sigara içmeyen veya gebelik öncesi sigarayı

bırakanların plasentaları ile karşılaştırıldığında, kapiller volüm fraksiyonunda

azalma ve villöz membran kalınlığında artma görülmüştür. Bu değişiklikler

plasentanın gaz alış veriş kapasitesini düşürerek bebekte gelişme geriliğine neden

olabilir (18,19). Gebelikte sigara içimi plasental damarlanmayı etkiler.

Villuslardaki azalmış fetal kapiller çapları plasental kan akımını etkiler ve fetus ve

anne arasındaki besin ve gaz alışveriş alanının azalması da fetusun yetersiz

beslenmesine neden olur (75).

Gebeliklerinde sigara içen kadınların plasentalarının histolojik ve

elektronoptiksel incelemesi, vaskülosinsisyal membranlarda gözeneklenmeye

eğilimi, villöz sitotrofoblastik hücre proliferasyonunu, fokal sinsisyal nekrozu,

azalmış sinsisyal pinositik ve sekretuar aktiviteyi, sinsisyal granüllü endoplazmik

retikulumun dilatasyonunu, sinsisyal mikrovilli anormalliklerini,

sinsisyotrofoblastların serbest plazma membranlarının fokal katlanmasını, isole

sitotrofoblastik hücrelerin dejenerasyonunu, trofoblastik bazal membranın irregular

kalınlaşmasını ve villöz kapiller endotelyal hücrelerin dejenerasyonunu gösterir.

Bu değişikliklerin çoğunun nikotin ile indüklenen uterin damarların konstriksiyonu

sonucu gelişen plasental iskemiye bağlı olduğu düşünülmekle beraber

değişikliklerin bazıları bu temelde açıklanamaz ve bunların muhtemelen kadmiyum

toksisitesi veya polisiklik aromatik hidrokarbonların birikmesine bağlı olduğu

düşünülmektedir. Sigara içenlerde plasental fonksiyonlarda belirlenen bir azalma

olmakla birlikte plasentanın iskemik hasarı onarma yeteneği ve kompensatuar

hiperplaziye gitmesiyle üstesinden gelinebilir (136).

Mikroskopik incelemede sigara içenlerin plasental villilerinde atrofik ve

hipovasküler değişiklikler izlenir (92). Plasenta, sigaranın indüklediği vasküler ve

doku hasarının değerlendirilmesinde bir model olarak düşünülebilir. Sigara

içenlerin plasentalarındaki karakteristik değişiklikler plasental villus bazal

membranlarının kalınlaşması, villusların kollajen içeriğinde artış, villöz kapillerler

ve arteriollerde vaskülarizasyon azalması ile birlikte intimal ödemin olmasıdır (8). Sigara içenlerin plasentalarında içmeyenler ile karşılaştırıldığında

subkoryonik fibrin depozitleri ve plasental kalsifikasyonlar daha sık izlenmektedir

(24). Ultrasonografik olarak da 37. gestasyonel haftada, sigara içen kadınların

plasentalarında daha yüksek oranda kalsifikasyon gösteren Grade III maturasyon

izlenmiştir (15,106).

Gebelikte sigara içimi, maternal hemostazisi, plasental intervillöz alanda

daha fazla koagülasyonu (fibrin tipi fibrinoid depozizasyonu) içerebilen aktive

olmuş koagülasyon yolu ile arttırabilir. Bu da intervillöz hemodinamikleri ve

fetusa oksijen ve besin transportunu etkileyebilir (85).

Yapılan bir çalışmada sigara içenlerin plasentaları içmeyenlerin plasentaları

ile karşılaştırıldığında oransal olarak daha fazla non-parenkimal ve daha az

parenkimal doku içermekte olduğu; intervillöz alan volümü, periferal villöz kitle

ve yüzey alanının rölatif olarak azaldığı görülmüştür. Bu çalışmanın sonuçları,

gebelikte sigara içimi ile ilişkili perinatal morbiditenin, plasentanın fonksiyonel

yapısındaki değişikliklerden ziyade, sigara dumanındaki bazı bileşiklerin kısmen

plasental fonksiyona ve direkt olarak fetusa iskemik ve/veya toksik etkilerine bağlı

olduğu hipotezini desteklemektedir (19,24).

III. FETAL BÜYÜME

Fetus için mükemmel bir parazit denilmekle birlikte, maternal ve fetal

nutrisyonel yoksunluk durumlarında fetal gelişim çok etkilenir (78). Fetus, fetal

doku sentezi için gereken öncü maddeleri ve fetal oksidasyon metabolizması için

gereken yakıtı temin edebilmek açısından maternal besin alımına ve maternal

endojen substrat depolarına ihtiyaç duyar (6).

Üçüncü trimestir boyunca, maternal insülin direnci fetusa daha fazla yakıt

geçmesine katkıda bulunur. Gebelikte açlık döneminde, yakıt mobilizasyonu

hızlanır. Bu durum annede serbest yağ asitleri ve keton cisimlerinde hızlı artış ile

karakterizedir. Maternal yağ depolarının hızlandırılmış mobilizasyonu, insülin

düzeyinde hızlı düşüş ve human koryonik somatomammotropin (human plasental

lactogen-HPL) sekresyonunda artış ile daha kolay olur. HPL’nin lipolitik aktivitesi

vardır ve aynı zamanda maternal glukoz oksidasyonunu direkt olarak kısıtlar. Ek

olarak, hipoinsülinemi nedeni ile maternal insüline bağımlı dokular tarafından

glukoz alımı azalması sonucu, maternal glukoz tüketimi hafifletilmiş, sonuç olarak

da fetusa glukoz temini sürdürülmüş olur. Ayrıca, maternal açlık döneminde

mobilize olan alternatif substratlar, keton cisimleri gibi, plasentaya geçerek fetal

büyüme ve gelişmeye katkıda bulunurlar. Bu hızlandırılmış enerji kaynağı

mobilizasyonu kısa maternal açlık dönemlerinde fetal büyümeyi olumsuz etkiler.

Fetal oksijen tüketiminde kullanılan substratlar, koyun fetuslarında da çok iyi

belirlenmiştir (29). Buna göre glukoz %50, aminoasidler %25, laktat %20, serbest

yağ asitleri %5-10 oranında fetal oksijen tüketiminde kullanılırlar.

Daha önce belirtildiği gibi, gebelikte açlık döneminde fetusa giden

substratlarda bir değişiklik olur. Yani, önce annede, sonra fetusda keton cisimleri

artar. Ketonlar hem enerji üretiminde yakıt olarak, hem de aminoasidlerin, protein

ve lipidlerin öncüsü olarak fetus gelişiminde rol alırlar. Serbest yağ asidleri,

özellikle esansiyel yağ asidleri, plasentaya geçmekle birlikte fetal enerji üretiminde

rolleri sınırlıdır. Çünkü bunlar öncelikle vücut yapısına katılırlar ya da yağ dokusu

gibi depo dokularda birikirler.

Tablo 1.: Fetal büyümede rol alan hormonlar

Büyüme hormonu (Gowth hormone)Tiroid hormonuAndrojenlerİnsülinVitamin D (24,25-D3 1,25-D3)İnsülin like growth factor: Factor I (IGFI) Factor II (IGF II)Epidermal Growth FactorNerve Growth FactorPlatalet Derived Growth Factor

Tablo 1’de belirtilen hormonlar içinde insülin fetusun "büyüme faktörü"

olarak kabul edilir. Bilindiği gibi insülin plasentadan genelde geçmez; bu nedenle

bu büyümeyi arttıran hormon fetal kökenli olmalıdır. İnsülin fetal yağ ve glikojen

depolarının boşalmasına yol açmakla birlikte, kaslarda protein sentezini ve

aminoasid uptake'ini arttırır. Fetal insülin üretimi eksikliğinde, (Pankreatik aplazi;

geçici neonatal diabetes mellitus, ya da Langerhans adacıklarının konjenital

yokluğu gibi) fetal büyüme bozulmuştur. Bundan başka reseptör veya postreseptör

düzeyinde gelişen olaylara bağlı olarak, insülin periferik etkisi azalabilir ve fetal

büyüme etkilenebilir. Doğuştan yüksek insülin direnci fetusun besin kullanımını

azaltarak intrauterin gelişimini etkileyebilir.

İn utero, uzun süreli hiperinsülinizme maruz kalan yeni doğanlarda ise

(diabetik anne çocuğu, Beckwith-Wiedemann Sendromu ya da nesidroblastosisli

bebek gibi) yağ ve kas dokusu fazladır, aşırı doğum ağırlığı ile karakterizedir.

Proinsüline ait C peptidin amniyotik sıvı düzeyi, fetal büyüme durumu ile

yakından alakalıdır. Gelişme geriliğinde C peptid azalır, fetal makrozomide ise

artar.

Büyüme hormonu, fetal büyümeyi pek etkilemez. Çünkü, fetal karaciğerde

birkaç adet büyüme hormonu reseptörü vardır. Panhipopitüatirizmde, fetal ağırlık

normal fetal ağırlıktan farklı değildir. Bununla birlikte, büyüme hormonunun etkisi

somatomedinler (insulin-like growth factors) tarafından yönlendirilir.

IGF I ve IGF II %60 oranında birbirlerine benzerler, %40 oranında ise

insüline benzer yapıları vardır. IGF I substrat tarafından regüle edilebilir. Düzeyi

İUGG'de düşüktür, iri bebeklerde ise yüksektir. IGF I ve IGF II, reseptörlere

bağlanarak transmembran sinyali başlatırlar ve böylece hücre metabolizması aktive

olur ve DNA sentezi başlar. IGF I ve IGF II fetusun plazmasında 15. gebelik

haftasından itibaren tespit edilir. Yine de plazma düzeyleri dokuya etkilerini

yansıtmaz, çünkü bu proteinler endokrin hücrelerden ziyade parakrin ya da otokrin

hücrelerde hücre bölünme siklusunda etki ederler. Her iki genin delesyonu ile fetal

büyümede additif redüksiyon görülür (110).

Epidermal growth factor (EGF), yenidoğanda mitozu, ektodermal ve

endodermal yapıların gelişimini düzenler. Fetusda EGF RNA yoktur, fakat EGF

reseptörleri bir miktar vardır. Bu reseptörler kendilerini otofosforile ederler ve

sitoplazmik proteinleri fosforillerler. EGF reseptör fosforilasyonu, sigara içen ve

İUGG’li bebek doğuran kadının plasentasında azalmıştır (37). Transforming

growth factor alpha, EGF ile %40 oranında homologdur. EGF reseptörüne

bağlanır, anjiogenezisde rol alır.

Fetal büyümede, özellikle tiroid hormonu ve kortikosteroidler olmak üzere

diğer hormonların rolleri pek iyi tanımlanmış değildir.

Preterm, Düşük Doğum Ağırlığı (LBW) ve Gebelik Haftasına Göre Tartısı

Düşük (SGA), Gebelik Haftasına göre Tartısı Yüksek (LGA) Bebekler

Tam 37. gebelik haftasından önce canlı doğan her yenidoğan, preterm olarak

tanımlanır. Gebelik haftasına bakılmaksızın 2500 gr altında olan tüm yenidoğanlar

ise LBW kabul edilirler (12).

Gebelik haftası ve ağırlık göz önüne alınarak yapılan diğer bir tanımda ise

yenidoğanlar gebelik haftasına göre tartısı düşük, uygun ya da iri olarak

gruplandırılır.

Gebelik haftasına göre 10. persentilin altında doğan canlı yenidoğan,

gebelik haftasına göre tartısı düşük (SGA- Small for Gestational Age), 10. ve 90.

persentiller arasında doğan canlı yenidoğan gebelik haftasına göre tartısı uygun

(AGA- Appropriate for Gestational Age) ve 90. persantilin üstünde doğan canlı

yenidoğan gebelik haftasına göre iri (LGA- Large for Gestational Age) yenidoğan

olarak belirtilir. 40. gebelik haftasında 1800 gr doğan bir yenidoğan LBW ve SGA

bebek olarak tanımlanırken, 32. gebelik haftasında 1800 gr doğan yenidoğan

LBW, preterm ve AGA yenidoğan olarak tanımlanır (12,82). Her iki bebeğin aynı

kilolarda olmalarına rağmen, sorunları çok farklıdır, bakımları farklıdır.

Bir toplumda yenidoğan mortalite hızı, o toplumdaki LBW (25OOgr'dan

düşük) yenidoğanların oranı ile direkt ilişkilidir. Preterm ve term, fakat tartısı

düşük yenidoğanlar yüksek riskli yenidoğanlar olarak bilinirler.İUGG, gelişmekte olan ve LBW yenidoğan oranı %10'un üstünde olan

ülkelerde, LBW'nin en önemli nedenidir (35). Sosyoekonomik düzeyin yükselmesi

İUGG oranını düşürür. İUGG ve preterm doğumların sıklıkları değişik ülkelerde

farklılık göstermekle birlikte, LBW yenidoğana eşlik eden risk faktörleri benzerlik

gösterir.

LBW yenidoğanlarda Risk Faktörleri

Demografik Risk Faktörleri

Irk (siyah ırk)

Düşük sosyoekonomik düzey

Gebeliğe Ait Risk Faktörleri

Çoğul gebelik

Anemi

Yüksek hemoglobin konsantrasyonu

Fetal hastalık

Preklampsi ve hipertansiyon

İnfeksiyonlarPlasental problemler

Erken membran rüptürü

Gebelik Öncesi Risk Faktörleri

Boya göre düşük ağırlık

Kısa boy

Kronik hastalık

Malnütrisyon

Annenin kendisinin düşük ağırlıklı doğmuş olması

LBW yenidoğan hikayesi

Uterus ya da servikse ait anomaliler

Doğum adedi (nullipar ya da multipar(>5))

Diğer Nedenler

Düşük eğitim düzeyi

Sigara

Prenatal takibin yokluğu ya da yetersezleği

Gebelikte az kilo alma

Aşırı alkol

İlaç kullanımı (Amfetamin, propronanol, steroid, hidantoin, warfarin, prednizon,

kokain gibi)

Gebelikler arası sürenin 6 aydan kısa olması

Yaş (<16 yaş ya da >35 yaş)

Stres (fiziksel ya da psikolojik)

İUGG/SGA Yenidoğan

Daha önce belirtildiği gibi 2500gr.ın altında doğan her yenidoğan her

zaman preterm (<37 hafta) değildir. Tüm dünyada 20 milyondan fazla 2500gr'dan

düşük bebek doğmaktadır. Bunların %30 ila %40'1 term olarak (37-42 gebelik

haftası arası) doğarlar, iyi gelişim gösterememişlerdir, yani SGA'dırlar. Gebelik

haftası ve ağırlık gözönüne alınarak geliştirilmiş standart büyüme eğrilerine göre

10. persentilin altında doğan her yenidoğan SGA olarak tanımlanır (12,35,82).

İUGG, tüm gebeliklerin % 3 ila % 10'unu etkiler ve perinatal morbidite ve

mortalitenin en önemli nedenini oluşturur. Anormal matemal, plasental veya fetal

durumlar ile karşılaşan fetusun büyümesi etkilenebilir ve İUGG gelişebilir. İUGG,

fetusun normal büyüme potansiyelini inhibe eden olayların doğurduğu bir

sonuçtur.

İUGG ve SGA terimleri genelde eşanlamlı olarak kullanılmakla birlikte

içerik olarak farklı durumları ifade ederler (35,117). Doğum tartısı beklenenin

altında olan term bir yenidoğanda beraberinde İUGG olabilir, fakat yenidoğan

SGA olmayabilir. SGA yenidoğanda neden, İUGG'li yenidoğanda olduğu gibi,

patolojik olabilir ya da sağlıklı ve ufak bebekte olduğu gibi nonpatolojik olabilir.

Yani İUGG'li yenidoğan aynı anda SGA olabilir ya da oImayabilir (35).

Fetal Malnütrisyon (FM)

FM, gebelik haftasından bağımsız herhangi bir ağırlıkta saptanabilen ve

yenidoğanın doğum sonrası durumunu gösteren klinik bir tanımdır. FM'un deney

hayvanlarında vücut kompozisyonunu etkilediği ve beyin gelişmesini bozduğu

bildirilmiştir (10). Her ne kadar FM vücut kompozisyonlarını negatif yönde

etkiliyor olsa da, en önemli etkisini vücut kas ve ciltaltı yağ dokusu üzerinde

gösterir. İntrauterin dönemde vücuttan kas ve yağ dokusu kaybı ya da vücutta

yeterli kas ve yağ dokusu yapamama durumu vardır. Boy, ağırlık ve baş çevresi

etkilenebilir ya da etkilenmeyebilir.

Klinikte CANSCORES (10,121) metodu ile tespit edilen FM'un klinik bulguları

gebelikte malnütrisyonun başladığı zaman ile yakından alakalıdır. Boy, baş çevresi

ve ağırlığın çok etkilendiği yenidoğanlarda malnütrisyonun ikinci trimestirin

başında başladığı düşünülmektedir. Boy ve baş çevresinin az etkilendiği, fakat kas

dokusu ve cilt altı yağ dokusunda kayıp ile birlikte tartı kaybının görüldüğü küçük

bebeklerde malnütrisyonun üçüncü trimestirin başında başladığı düşünülmektedir.

Boy ve baş çevresinin normal ölçüler içinde, fakat gebelik haftasına göre düşük

ağırlıklı, belirgin ciltaltı yağ ve kas dokusu kaybı gözlenen bebeklerde ise

malnütrisyonun 36. gebelik haftasından sonra geliştiği düşünülmektedir.

Ciddi FM'da belirgin ciltaltı yağ ve kas dokusu eksikliği nedeni ile bebek

marazmik görünümdedir. Cilt bebeğin bedenine büyük gibi durur. FM'da plasental

patolojiye bağlı yetersiz beslenme geliştiği düşünülmektedir.

Anormal Fetal Büyüme Tipleri

Fetal büyüme geriliği, gebeliğin erken veya geç döneminde başlayabilir

(16). Erken gebelik döneminde gelişen fetal büyüme geriliği tüm SGA

yenidoğanların ~%20'sini oluşturur. Simetrik büyüme geriliği olan bu

yenidoğanların baş çevresi, boy ve ağırlıkları eşit olarak etkilenir. Neden olarak

genetik faktörler, TORCH, kromozomlar anomaliler, bazı sendromlar verilebilir.

Geç gebelik döneminde gelişen fetal büyüme geriliğine, üçüncü trimestirde

oluşan uteroplasental fonksiyon bozukluğu ya da nutrisyonel eksiklik eşlik eder.

Erken fetal gelişme döneminde, uteroplasental perfüzyon ve fetusa gelen oksijen

ve besin miktarı fetusun ihtiyacından fazladır. Bu nedenle fetal büyüme ve büyüme

hızı, temin edilen substrat ve oksijenin miktarını aşmadıkça etkilenmez. Son

trimestirde ise fetal büyüme hızı ve net doku birikimi belirgin artar ve eğer

uteroplasental dolaşım bozulur ise fetusta İUGG gelişir. Asimetrik büyüme geriliği

görülen bu SGA bebeklerde dalak, karaciğer, adenal, timus ve yağ dokusu

büyümesi daha fazla etkilenir. Beyin ise iyi oksijenleşmiş kan ile kanlanması

nedeni ile göreceli olarak korunmuştur.

İUGG'ne Yol Açan Nedenler:

a) Konstitüsyonel % 40

b) Anneye ait faktörler % 10

c) Spesifik genetik bozukluklar % 10

d) Uteroplasental yetersizlik % 40

İUGG Görülen Yenidoğanlarda Perinatal Problemler:

İUGG'li yenidoğanlarda perinatal mortalite oranı, normal bebeklere göre 5-

20 misli fazladır. Bu bebekler %30-%50 oranında intrapartum hipoksik strese

maruz kalırlar ve %50 oranında neonatal problem yaşarlar. Bu perinatal

problemler:1) Fetal ölüm (intrauterin ölümlerin çoğu 38-42. gebelik haftaları

arasında gelişir),2) Asfiksi (plasental yetersizlik, azalmış kardiak glikojen deposu,

kronik fetal hipoksi, asidoz üzerine eklenmiş akut fetal hipoksi), 3) Mekonyum aspirasyonu sendromu (hipoksik stres),

4)Açlık hipoglisemisi (azalmış hepatik glikojen, azalmış

glukoneogenez, soğuk stres, asfiksi-hipoksi), 5) Besinsel hiperglisemi (açlık diabeti), 6)Isı problemi (soğuk stres, yetersiz yağ depoları, katekolamin

eksikliği, hipoksi, hipoglisemi), 7) Polistemi/hiperviskozite (plasental transfüzyon, fetal hipoksi,

artmış eritropoietin),

8) Dismorfoloji (TORCH, kromozomal bozukluklar),

9) Pulmoner hemoraji (hipotermi, polistemi),

10) İmmun yetersizlik (Malnütrisyon, TORCH) (16).

IV. GEBELİKTE SİGARA İÇİMİ

A.SİGARA İÇİMİNİN GEBELİK KOMPLİKASYONLARI ÜZERİNE ETKİSİ

Sigara içimi bir takım gebelik komplikasyonları ile ilişkili bulunmuştur.

Yapılan çeşitli çalışmalarda sigara içen kadınlarda düşük yapma riski,

içmeyenlerden daha yüksek bulunmuştur (4,23,30,31). Ayrıca ağır paternal

sigara içimi maternal ve/veya paternal maruz kalım sonucunda erken gebelik

kaybı riskini arttırdığına dair çalışmalar vardır (137). Spontan düşük

oranının, sigara içen gebelerde içmeyenlere oranla önemli düzeyde artış

kaydettiğini bildiren araştırmalar vardır. Himmelberger ve ark. (52) spontan

düşük oranını %1.1, Armstrong ve ark. (4) ise 1992 yılında bu oranı %1.8

vererek spontan düşük riskinde, sigara içiminde artmaya paralel olarak son

yıllarda artış olduğunu saptamışlardır. Hemminki ve arkadaşlarının yaptığı

çalışmada da; günde 10 sigaradan fazla tüketimde, spontan abortusların

arttığı ancak artışın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı bulunmuştur (51).

Bunun yanında sigara içimi ile spontan düşükler arasında ilişki olmadığını

iddia eden araştırmacılar da mevcuttur (109,116,142). Wisborg ve

arkadaşları 24,608 gebeliği içeren çalışmalarında I. Trimester spontan

abortus oranını %1,3 ve II. Trimester spontan abortus oranını %0.9 olarak

bulmuşlar ve sigara içimi ile birinci ve ikinci trimester düşükleri arasında bir

ilişki saptamamışlardır (142). Yine Rasch tarafından yapılan bir araştırmada,

sigara içiminin spontan abortus oranını arttırmadığı ancak aşırı alkol ve

kafein tüketiminin spontan abortus riskini arttırabileceği sonucuna

varılmıştır (109).

Sigara içimi bir kadının plasental problemlerle karşılaşma riskini yaklaşık

olarak ikiye katlar (2,3,21,22,132,133). Bu plasental problemler; Plasenta

previa ve dekolman plasentayı içermektedir. Sigara içen gebelerde plasenta

hipertrofisi oluştuğu ve implantasyonun uterusun daha alt segmentlerinde

gerçekleştiği düşünülmektedir (14). Plasenta previa ve dekolman plasenta,

sigara içimi ile ilişkili olan fetal ve neonatal ölümlerin yarısına yakın bir

kısmından sorumludurlar (90,93). Geniş prospektif çalışmalardan toplanan

bilgilere göre; sigara içimini bırakan gebelerde, sigara içmeye devam

edenlere göre dekolman plasenta sıklığı %23, plasenta previa sıklığı da %33

azaldığı belirlenmiştir(93).

Gebelikte sigara içimi, membranların prematür yırtılması (PROM-Premature

Rupture Of Membranes) riskini de artırıyor görünmektedir (133). Erken

membran rüptürü ile sigara içimi arasında doğrudan ilişki olduğunu gösteren

çalışmalar vardır (3,22,91). Shubent ve arkadaşları, sigara içenlerde erken

membran rüptürü riskinde önemli artış olduğunu saptamışlardır (124).

Genellikle PROM sonrası gebe birkaç saat içinde travaya girer. Ancak

PROM 37 haftalık gebelikten önce oluştuğunda genellikle prematür bir

bebeğin doğumu ile sonlanır.

Prematürite insidansı, sigara içimiyle artmaktadır (3,22,140,143). Özellikle

son trimesterdeki sigara içimi prematür doğum ile anlamlı derecede

ilişkilidir (97). Yapılan bir çalışmada preterm doğumun ana mekanizmaları

gestasyonel hipertansiyon, antepartum kanama, erken membran rüptürü,

spontan preterm eylem ve diğer nedenler olarak sınıflandırılmıştır. Bu

çalışmada maternal sigara içimi gestasyonel hipertansiyona bağlı erken

doğum riskini azaltırken diğer tüm mekanizmalara bağlı erken doğum riskini

arttırmaktadır (16). Narahara ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, sigara

dumanı ekstresinin, hem desidual makrofajlarda hem de periferik kan

monosit ve makrofajlarında platelet aktive edici faktör-asetilhidrolaz

sekresyonu üzerine inhibitör etki ettiği bulunmuştur. Sigara içen gebelerdeki

bu inhibe edici etkinin erken doğum eylemi, erken membran rüptürü ve

prematür doğumun patogenezinde rol oynadığı düşünülmüştür (96). Nukui

ve arkadaşlarının yaptığı araştırmada, sigara dumanına maruz kalanlarda

maternal ve/veya yenidoğanda glutatyon S-transferaz T1 (GSTT1) null

genotipi varlığının, prematür doğum için yüksek risk teşkil ettiği sonucuna

varmışlardır (97). Egawa ve arkadaşları, yaptıkları hayvan deneyinde, sigara

grubunda, myometriyumda oksitosin-reseptörü mRNA ekspresyonunun

anlamlı derecede arttığını bulmuşlardır. Sonuç olarak gebelikte sigara

içiminin, oksitosin reseptörü mRNA’nın ekspresyonunu up-regüle ederek

myometriyumun oksitosine yanıt olarak kontraktil sensitivite ve aktivitesini

arttırdığı bulmuşlardır. Bu şekilde sigara içenlerde prematür doğum riskinin

artabileceği sonucuna varmışlardır (32).

Prematür ve düşük doğum ağırlıklı bebeklerin, yenidoğan periyodu

boyunca ciddi sağlık problemleri ile karşılaşma riskleri artar, kronik hayat

boyu etkilenebilecekleri problemleri (serebral palsi, mental retardasyon ve

öğrenme problemleri gibi) olabilir ve hatta bu bebeklerde ölüm görülebilir.

B. SİGARA İÇİMİNİN YENİDOĞANA ETKİLERİ

Sigara içimi, bir kadının düşük doğum ağırlıklı bebek doğurma riskini

neredeyse ikiye katlar. Institute of Medicine 1985 yılında yayınladığı

raporunda, sigara içiminin düşük doğum ağırlıklı bebek oluşumunda rol

oynayan en önemli faktör olduğu bildirilmektedir (123). 2002’de ABD’nde

sigara içen annelerden doğan bebeklerin %12.2’si düşük doğum ağırlıklı

iken sigara içmeyen annelerden doğan bebeklerin %7.5’i düşük doğum

ağırlığına sahip olduğu tespit edilmiştir (84). Düşük doğum ağırlığı;

doğumdan önceki yetersiz büyümeye, erken doğuma veya her ikisinin

kombinasyonuna bağlı olarak gelişebilir. Sigara içiminin preterm

doğumların %15’inden, düşük doğum ağırlıklı infantların %20-30’undan ve

tüm perinatal mortalitede %150’lik bir artıştan sorumlu olduğu

düşünülmektedir (3). Sigara içiminin fetal büyümeyi yavaşlattığı uzun

zamandan beri bilinmektedir (113). Doğum ağırlığındaki düşüş, sigara içimi

arttıkça artmaktadır ancak aralarındaki ilişki lineer değildir (33). İlk prenatal

visitte sigara içen bir gebenin bebeğinin doğum ağırlığı zaten olumsuz

etkilenmiştir ancak bu süreden sonra sigara içmeyi bıraktığı takdirde

bebeğin ağırlığında yaklaşık 310 gr. Veya içtiği sigara sayısını yarıya

indirdiği takdirde yaklaşık 210gr.lık bir artış beklenmektedir (122).

Gebelikte sigara içiminin bırakılmasının, hangi dönemde olursa olsun,

gebelik sonuçlarını düzelteceği bildirilmiştir (7).

Düşük doğum ağırlıklı bebekler, doğumda ve doğumdan sonraki ilk altı ayda

daha yüksek mortalite ve morbiditeye sahiptirler. Düşük doğum ağırlıklı

bebeklerde aynı zamanda ciddi komplikasyon ve hastalık gelişmesi riski de

daha fazladır. Bu bebeklerin, yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde kalma

ihtimalleri ve sürelerinde de artma izlenmiştir. ABD’nde, sigara ve ürünleri,

her yıl tahminen 32.000-61.000 infantın düşük doğum ağırlıklı doğmasından

ve 14.000-26.000 infantın yenidoğan yoğum bakım ünitelerine yatırılma

gereksinimlerinin olmasından sorumludurlar (30).

Aktif sigara içimi kadar pasif sigara içimi de yenidoğanın doğum ağırlığını

etkilemektedir (58,140). Nikotinin metaboliti olan cotinin değerleri umblical

korda ölçülmüş, aktif sigara içenler kadar yüksek olmamakla beraber pasif

sigara içimine maruz kalan annelerin yenidoğanlarında da yüksek

bulunmuştur (103,120,134).

Wang ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, sigara içen gebe kadınların,

eğer iki sık genetik trait’ten birine (vücudun belirli kimyasalları atma

yeteneğini etkileyen genler) sahipseler, prematür veya düşük doğum ağırlıklı

bebek doğurmaya daha eğilimli olduklarını bildirmişlerdir. Maternal sigara

içimi ile infant doğum ağırlığı arasındaki ilişkinin iki maternal metabolik

gen polimorfizmi ile değişip değişmediği araştırılmış ve genotipe

bakılmaksızın gebelik boyunca sigara içiminin doğum ağırlığında ortalama

377gr.lık bir düşüşle ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır. Bununla birlikte

genotip göz önüne alındığında, doğum ağırlığındaki en yüksek düşüş

CYP1A1 Aa/aa ve GSTT1 (-) grupta izlenmiş ve bu da metabolik genler ile

sigara içimi arasında doğum ağırlığını etkileyen bir etkileşim olduğunu

düşündürmüştür (139). Sigara içen bazı gebe kadınların bebeklerinde düşük

doğum ağırlığı oluşurken, bazılarında neden oluşmadığı konusunda, bu

araştırma bize yol göstermektedir. Bu bulgular düşük doğum ağırlıklı bebek

doğurma riski yüksek olan kadınların belirlenmesi ve tedavisi için daha iyi

olanaklar sunabilir.

Gelişmekte olan ülkelerdeki İUGG vakalarının %40’ı sigara içimine

bağlıdır. Yapılan çalışmalar sigara içenlerdeki fetal gelişme geriliğinin,

nikotinin vasokonstrüktif etkisine bağlı uteroplesental dolaşımdaki azalma

sonucu olduğunu düşündürmektedir (92).

Yakın zamanda yapılmış bir çalışmada, uterin arter, umblikal arter ve middle

serebral arter (MCA) akımlarının sigara içimiyle etkilenip etkilenmediği

araştırılmıştır. Uterin arterde sistolik/diyastolik (S/D) oranında anlamlı bir

fark saptanmazken sigara içenlerde uterin arter dalgaformlarında daha sık

diyastolik notch izlenmiştir. Umblikal arterde ise sigara içenlerde S/D oranı

içmeyenlere oranla belirgin derecede fazla bulunmuştur. Fetal MCA’de S/D

oranı hafif içicilerle karşılaştırıldığında ağır sigara içicilerde daha şiddetli

serebrovasküler rezistansın bir belirteci olarak daha fazla saptanmıştır.

Uterin, umblikal ve fetal MCA’de elde edilen bütün bu sonuçlar, maternal

sigara içiminin kronik olarak artan rezistansa yol açtığını düşündürmektedir

(1). Artan rezistans sonucu fetal beslenmenin bozulması da İUGG ile

sonuçlanmaktadır.

Maternal yaşla birlikte risk artsa da sigara içimi tüm yaş kategorilerinde

beklenenin üzerinde yenidoğan ölümü ile ilişkilidir (35) Bir çok çalışmada

sigara kullanımı arttıkça perinatal mortalitenin orantılı bir şekilde arttığı

rapor edilmektedir. Meyer ve ark. yaptıkları çalışmada sigara içen annelerde

perinatal mortalite oranını %10.5 olarak bulmuşlardır (90). Salihu ve

arkadaşlarının 3,004,616 tekiz gebeliği içeren retrospektif araştırmalarında,

gebelerin %13.2’si gebelikleri boyunca sigara içmişler dir. Yenidoğan

mortalite oranları sigara içmeyenler ile karşılaştırıldığında sigara içenlerde

%40 daha fazlabulunmuştur. Risk prenatal olarak içilen sigara sayısına bağlı

olarak dosa bağımlı artmıştır. Preterm doğumdan ziyade gestasyon yaşına

göre küçük doğumlar, sigara içiminin artmış infant mortalitesine neden

olmasının ana mekanizmasıdır. Yenidoğan ölümlerinin yaklaşık %5’i

maternal sigara içimi ile ilişkili olduğu tahmin edilmektedir (115).

Sigara içimi aynı zamanda yarık dudak-damak gibi belirli bazı doğum

defektlerinin de artmasına neden olur (80,89). Lammer ve arkadaşları,

maternal sigara içiminin, özellikle fetuslarında sigara dumanı bileşenlerinin

faz II detoksifikasyonunda rol alan bir enzim olan NAT1’in polimorfik

varyantları var ise orofasiyal yarıkların artışına neden olabileceğini

göstermişlerdir (74).

C. GEBELİKTE SİGARA İÇİMİNİN BEBEKLERDE VE ERKEN ÇOCUKLUK

DÖNEMİNDE NEDEN OLABİLECEĞİ DİĞER PROBLEMLER

Yakın zamanda yapılan bir çalışma ile, gebeliklerinde sigara içen annelerden

doğan bebeklerin, bağımlılık yapan kanunen yasak ilaçları kullanan

annelerin bebeklerinde görüldüğü gibi bir geri çekilme (witdrawal) benzeri

semptomlar gösterebileceği iddia edilmiştir (36,38,39,41,77). Örneğin

sigara içenlerin bebeklerinin daha sinirli ve sakinleştirilmesi daha zor

bebekler olduğu görülmüştür.

İntrauterin sigara dumanına maruz kalınması daha önce belirtilen tüm

etkilerinin yanı sıra gecikmiş veya azalmış nöropsikolojik gelişim ile

beraberdir. Sigara dumanında bu değişikliklere yol açan ajan tam olarak

bilinmese de bazı çalışmalar nikotinin önemli bir rol oynadığı sonucuna

varmışlardır (102).

Yan Li ve arkadaşlarının yaptığı deneysel çalışmada, gebe fareler

sigara dumanına maruz bırakılarak inutero sigara dumanına maruz kalmış

fareler incelenmiştir. Bu maruziyet sonucu, neonatal reflekslerde belirgin bir

gelişme gecikmesi ve yetişkin dönemde azalmış hareket koordinasyonu,

lokomotor aktivite ve öğrenme ve hafıza kabiliyetlerinde azalma izlenmiştir.

Bu farelerde, serbest radikal düzeylerinde artma olurken antioksidan

düzeylerinde de belirgin azalma izlenmiştir. Bu çalışma prenatal olarak

sigaraya maruz kalmanın uzun dönem nörotoksik etkilerinin artmış serbest

radikaller ve oksidatif strese bağlı olabileceğini düşündürmüştür (79).

Düşük doğum ağırlıklı doğan çocukların ileride davranışsal patolojileri olup

olmadığı araştırılmış ve özellikle intrauterin sigara dumanına maruz

kalanlarda, bu davranışsal patolojilerin çok daha belirgin olduğu

gözlenmiştir (44).

Ani bebek ölümü sendromu (SIDS-Sudden Infant Death Syndrome)

insidansının %1-3 olduğu tahmin edilmektedir (45). SIDS’unun kesin sebebi

bilinmemekle birlikte, öne sürülen pek çok risk faktörü arasında sigara içimi

SIDS’u için en kuvvetli risk faktörüdür (129). Gebeliklerinde sigara içen

annelerin bebeklerinin, sigara içmeyenlerin bebeklerine göre üç kata kadar

daha fazla ani bebek ölümü sendromundan öldüğü görülmüştür (133).

Yapılan çok sayıdaki çalışma ile sigara içimi ile SIDS arasındaki ilişki

gösterilmiştir (3,22,30,111,118). Maternal sigara içimi ve SID arasındaki

istatistiksel ilişki temel olarak sigara içiminin fetoplasental üniteyi

etkilemesi sonucu oluşmaktadır ki bu da İUGG olan fetuslarda SIDS’unun

daha sık görülmesini de açıklamaktadır (118). Bunun yanında inutero sigara

dumanına maruz kalma ile locus seruleus’un noradrenerjik aktivitesinde

azalmanın gebeliğin son döneminde ve hayatın ilk bir yılında ani ölüme yol

açtığı düşünülmüştür (76). İntauterin hipoksiye maruz kalmak ta, hipoksiye

en duyarlı bölge olan santral sinir sistemi gelişimini olumsuz etkileyerek

SIDS’una yol açtığı ileri sürülmüştür. İntrauterin hipoksi yapan sebeplerden

biri de sigara içimidir (45).

İntrauterin sigara dumanına maruz kalma ile çocukluk döneminde astma

görülme sıklığı arasında anlamlı bir ilişki vardır (57). Yine sigara içen

annelerin bebeklerinde alt solunum yolu enfeksiyon sıklığı artmış olarak

bulunmuştur (119). Ayrıca bu bebeklerin hayatlarının ilk beş yılı

incelendiğinde, sigara dumanına maruz kalmayanlara göre çok sık

hastalandıkları ve çok daha fazla tıbbi tedavi aldıkları görülmüştür

(71,104,108) .

Sigaraya bağlı intrauterin gelişme geriliği devam edebilir ve sigara içenlerin

çocukları fiziksel olarak sigara içmeyenlerin çocuklarından daha küçük

kalabilirler. Çocuk büyüdükçe entelektüel ve davranışsal gelişme de

etkilenebilir (44).

Gebeliklerinde sigara içen kadınların çocuklarında dikkat eksikliği, aritmetik

ve heceleme becerilerinde azalma izlenmiştir (11). Bazı çalışmalar annenin

gebelikteki sigara içimi ile çocukta azalmış kemik dansitesi ve bozulmuş

sinir sistemi fonksiyonları arasında ilişki bulmuşlardır. Yakın zamandaki bir

çalışma, gebelikte annenin sigara içimini, yetişkin erkek nesilde persistan

kriminal aktivite ile ilişkili bulmuştur.

Pasif sigara içimi de aktif içim kadar olumsuz etkilere sahiptir. Aktif olarak

sigara içen annelerin bebeklerinde görülebilen her türlü olumsuz etki, daha

hafif olmak kaydı ile pasif olarak sigara dumanına maruz kalan anne ve

bebeğinde de görülebilmektedir. SGA bebek doğurma riski, SIDS riski pasif

sigara içiciliğinde de artar (42,53,140). Akciğer fonksiyonlarında azalma,

respiratuar sinsisyal virus bronşioliti, meningokokal hastalıklar, orta kulak

enfeksiyonları gibi ciddi enfeksiyonlarının gelişme riskinde artma pasif

sigar içiminde de görülür. Pasif sigara içimi ile alerjik astma gelişimi

arasında bir ilişki olmadığı düşünülmektedir. Aktif sigara içiminde olduğu

gibi pasif sigara içimi ile de dikkat azlığı/hiperaktivite bozukluğunu içeren

davranışsal bozukluklar arasında bir ilişki vardır (53).

MATERYAL VE METOT

Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, III. Kadın Hastalıkları ve Doğum

Kliniği’nde Mayıs 2004- Ekim 2004 tarihleri arasında normal spontan doğum

yapan 218 kadın araştırmaya dahil edildi. Araştırma kapsamındaki hastalar, sigara

içme durumlarına göre; I. Grup: Sigara içmeyenler (sigara -), II. Grup: Pasif olarak sigara dumanına maruz kalanlar (pasif içiciler), III. Grup: Günde 5 adet sigaradan az sigara içimi olanlar (sigara < 5),IV: Grup: Günde 5 adet ve üstü sayıda sigara içimi olanlar (sigara ≥5)

olarak 4 alt gruba ayrıldılar.

Araştırma kapsamındaki bütün hastaların yaşları, pariteleri, son adet tarihleri

(SAT), USG’lerine ve SAT’e göre gebelik haftaları, gebelikte sigara içme

durumları Ek-1’deki forma kaydedildi. Sezaryen ile doğum, annede preeklampsi,

derin anemi, diyabet, SLE, kalp hastalığı varlığı, bebekte anomali varlığı araştırma

dışı bırakılma kriterleri olarak belirlendi.

Doğumdan hemen sonra ayrıntılı yenidoğan muayeleri yapılarak bebeklerin

ağırlıkları, boyları, baş çevreleri, cinsiyetleri, 1. ve 5. dakika APGAR skorları

kaydedildi. Gebelik haftaları Ballard metodu ile belirlendi. 37. gestasyonel

haftanın altındaki yenidoğanlar preterm, 37-42. gestasyonel hafta arasındaki

yenidoğanlar term ve 42. gestasyonel hafta ve üstündekiler postterm olarak kabul

edildi. Gebelik haftasına göre ağırlıkları Lubchenco ve arkadaşlarının (82)

intrauterin büyüme eğrilerine göre SGA, AGA ve LGA olarak gruplandırıldı. Fetal

malnütrisyon tanısı klinik olarak CANSCORE metodu (88) ile konuldu.

Araştırmaya dahil edilen 218 kadından 78’inin plasentaları incelendi.

Plasentanın hallas edilmesi ile plasenta ve ekleri %10’luk tamponlanmış formalin

içinde fikse edildi. Plasentalara 0,5cm aralıklarla birbirine paralel kesitler yapıldı.

Kesilen her bir dilim makroskopik olarak incelendi. Özellikle hematom, soluk alan,

sert kalsifiye alanlar belirlenerek buralardan örnekleme yapıldı. Makroskopik

olarak patolojik özellik içermeyen plasentalardan ise rastgele örnekleme yapıldı.

Göbek kordonu anomalileri ve damar yapıları incelendi. Koryoamniyon zarları,

kalınlık ve renk açısından incelendi. Hepsinden birer örnekleme yapıldı. Rutin

takip işleminden sonra 4-6 mikron kalınlıkta parafin kesitler alındı. Hematoksilen-

eozin boyası yapılıp ışık mikroskobunda bakıldı. Plasenta kesitlerine ayrıca

Retikulum özel boyası yapılarak villusları çevreleyen bazal membranın kalınlığı

incelendi. Plasentadaki diğer değişiklikler belirtilerek kaydedildi.

Bu çalışmada istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile

yapıldı.Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların

(ortalama, standart sapma) yanı sıra gruplar arası karşılaştırmalarda tek yönlü

varyans analizi (ANOVA) testi, alt grup karşılaştırmalarında Tukey çoklu

karşılaştırma testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ise ki-kare testi kullanıldı.

Sonuçlar, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.

BULGULAR

Kliniğimizde normal spontan doğum yapan 218 gebe kadın, yenidoğan ve

plasentaları ve prospektif olarak değerlendirildi.

Araştırmamız kapsamındaki gebe kadınların sigara içme durumlarına göre

dağılımları Şekil 2’de gösterilmiştir.

Şekil 2. Tüm grupların sigara içme durumlarına göre dağılımları

Tablo 2’de çalışma kapsamına alınan gebe kadınların endikasyonlarına göre

dağılımı gösterilmiştir. Grupların endikasyonlarına göre dağılımları

incelendiğinde, istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p>0.05).

Tablo 2. Tüm grupların endikasyonlarına göre dağılımları

Endikasyonlar I.Sigara (-) II.Pasif içici

III.Sigara (<5 Adet)

IV.Sigara (>5 Adet)

A.Gebe 66 68,8% 32 60,4% 25 71,4% 17 73,9%A.Gebe+EMR 25 26,0% 20 37,7% 8 22,9% 5 21,7%EMR 1 1,0% 0 0,0% 1 2,9% 0 0,0%A.Gebe+İkiz gebelik 1 1,0% 0 0,0% 1 2,9% 0 0,0% χ²:11,19

III.Grup Sigara (5 den az);

38; 17%

I.Grup Sigara (-); 99; 46%

IV:Grup Sigara (5 den fazla); 25; 11%

II.Grup Pasif içici; 56; 26%

Diğer 3 3,1% 1 1,9% 0 0,0% 1 4,3% p>0,05

Değerlendirilmeye alınan gebe kadınların ve yenidoğanların genel özellikleri

tablo 3’de verilmiştir. Tablo 3’de de görüldüğü gibi I,II,III ve IV. grupların yaşları

arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilmedi (F:0,33 p>0,05).

Tablo 3.: Tüm gebe kadınların ve yenidoğanlarının özellikleri

a.Sigara (-) b.Pasif içicic.Sigara (<5

Adet)d.Sigara (≥5

Adet)Ort±SS (n:98) Ort±SS (n:56) Ort±SS (n:38) Ort±SS (n:24) F p

Yaş 25,25±4,63 25,36±5,65 26,14±5,85 24,96±5,7 0,33 >0,05GW (SAT)* 38,55±1,57 38,22±1,49 38,22±1,97 37,70±1,66 1,81 >0,05GW(USG)** 37,40±1,38 37,44±1,49 36,73±1,26 37,39±2,02 2,14 >0,05GW(YD)*** 39,18±1,45 38,95±1,71 38,61±1,39 38,33±1,97 2,47 >0,05Kilo 3320,20±511,37 3172,50±596,86 2980,00±579,34 2695,42±522,83 9,91 <0,0001Boy 49,80±2,45 48,88±2,93 48,37±2,89 46,79±2,32 9,27 <0,0001Baş Çevresi 34,31±1,53 34,10±1,84 33,32±1,31 32,71±1,57 8,66 <0,0001Apgar 1 dak 8,45±0,58 8,54±0,66 8,42±0,89 8,21±0,72 1,32 >0,05Apgar 5 dak 9,69±0,47 9,63±0,59 9,47±0,98 9,460,51 1,59 >0,05Canscore 31,61±2,48 30,46±3,1 28,95±3,57 28,67±3,64 10,82 <0,0001

* GW(SAT): SAT’NE göre gebelik haftası**GW(USG): USG’ye göre gebelik haftası***GW(YD) : Yenidoğanın Ballard’ göre gebelik haftası

SAT’a göre, USG’ye göre ve yenidoğanın Ballard’a göre hesaplanan

gestasyonel haftaları arasında I., II., III. Ve IV. gruplar arasında istatistiksel

farklılık gözlenmedi (p>0.05).

Yenidoğan ağırlıkları arasında ise I. ,II., III. ve IV. gruplar arasında

istatistiksel olarak oldukça anlamlı bir fark bulundu (F:9.91 p<0.0001) (Şekil 3).

Şekil 3. Tüm olguların sigara içme durumlarına göre yenidoğanların ortalamaağırlıklarının dağılımı

3320,2 3172,5 2980 2695,42

500100015002000250030003500

Yenidoğan Ağırlığı

Yenidoğan boyları incelendiğinde de I.,II.,III. ve IV. gruplar arasındaki fark

istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı idi (F:9.27 p<0.0001) (Şekil 4).

Şekil 4. Tüm olguların sigara içme durumlarına göre yenidoğan boylarınınortalama dağılımı

Şekil 5. Tüm olguların sigara içme durumlarına göre ortalama yenidoğan başçevresi ölçümlerinin dağılımı

Yenidoğanların baş çevresi ölçümleri I.,II.,III. ve IV. gruplar arasında

istatistiksel olarak oldukça anlamlı derecede farklı idi (F:8.66 p<0.0001) (Şekil 5). Yenidoğanların Canscore’ları hesaplandığında da I.,II.,III. ve IV. gruplar

arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (F:10,82 p<0,0001) (Şekil 6).

Şekil 6. Tüm olguların sigara içme durumlarına göre ortalama Cancoredeğerlerinin dağılımı

Tablo 4. Tüm grupların kilo, boy, baş çevresi ve Canscore yönünden birbirleriarasında karşılaştırılması Tukey's Çoklu Karşılaştırma Testi Kilo Boy Baş Çev. Canscore I.Sigara (-) / II. Pasif içici P < 0.05 P > 0.05 P < 0.05 P >0.05 I.Sigara (-) /III.Sigara (<5) P < 0.01 P < 0.05 P < 0.01 P < 0.001 I.Sigara (-) / IV.Sigara (≥5) P < 0.001 P < 0.001 P < 0.001 P < 0.001 II.Pasif içici / III.Sigara (<5) P > 0.05 P > 0.05 P > 0.05 P > 0.05 II.Pasif içici / IV.Sigara (≥5) P < 0.01 P < 0.01 P < 0.01 P > 0.05 III.Sigara (<5) / IV.Sigara (≥5) P > 0.05 P > 0.05 P > 0.05 P > 0.05

Tablo 4.’de ise istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilen parametrelerin,

grupların birbirleri arasındaki karşılaştırmaları verilmiştir. Buna göre II., III. ve

IV. grupların yenidoğan kiloları I. gruptan anlamlı derecede düşük idi.(p<0.05,

p<0.01, p<0.001 sırasıyla). III.grup ile II. grubun yenidoğan kiloları arasında fark

yok iken, IV. grubun yenidoğan kilosu, II. gruptan anlamlı derecede düşük idi

0 I.GrupSigara (-)

II.GrupPasif içici

III.GrupSigara (<5 Adet)

IV.GrupSigara (≥5 Adet)

49,8 48,88 48,37

46,79

45

46

47

48

49

50

I.GrupSigara (-)

II.GrupPasif içici

III:GrupSigara (<5 Adet)

IV.grupSigara (≥5 Adet)

Yenidoğan Boyu

34,31 34,1 33,32 32,71

31,5

32

32,5

33

33,5

34

34,5

I.GrupSigara (-)

II.grupPasif içici

III:GrupSigara (<5 Adet)

IV.GrupSigara (≥5 Adet)

Baş Çevresi

31,61 30,4628,95

28,67

2727,5

2828,5

2929,5

3030,5

3131,5

32

I.Grup Sigara (-)

II.Grup Pasif içici

III.grup Sigara (<5 Adet)

IV.Grup Sigara (>5 Adet)

Canscore

(p<0.01). III. ve IV. grupların yenidoğan kiloları arasında ise fark gözlenmedi

(p>0.05).

I. grup ile II. grubun boyları arasında fark saptanmaz iken (p>0.05), III. ve

IV. grupların yenidoğan boyları I. gruptan anlamlı derecede düşük bulundu (p<

0.05, p<0.05, p<0.001). III. grup ile II grubun yenidoğan boyları arasında fark yok

iken (p>0.05), IV. grubun yenidoğan boyu II. gruptan anlamlı derecede düşük idi

(p<0.01). III. ve IV. grupların yenidoğan boyları arasında ise fark gözlenmedi

(p>0.05).

II., III. ve IV. grupların baş çevresi ölçümleri I. gruptan anlamlı derecede

düşük bulundu (p<0.05, p<0.01, p<0.001 sırasıyla). III. grup ile II. grubun baş

çevresi ölçümleri arasında fark yoktu (p>0.05), IV. grubun baş çevresi ölçümleri II.

gruptan anlamlı derecede düşük bulundu (p<0.01). III. ve IV. grupların baş çevresi

ölçümleri arasında fark gözlenmedi (p>0.05).

I. grup ile II. grubun Canscore’ları arasında fark saptanmaz iken (p>0.05),

III. ve IV. gupların Canscore’ları I. gruptan anlamlı derecede düşük bulundu

(p<0.001). II. grup ile III. ve IV. grupların Canscore’ları arasında ise fark

gözlenmedi (p>0.05).

Tablo 5. Tüm grupların yenidoğanlarının term’de olup olmadıklarına ve gebelikyaşlarına göre dağılımı

I.Sigara (-) II.Pasif içiciIII.Sigara (<5 Adet)

IV.Sigara (≥5 Adet)

Postterm 2 2,0% 1 1,8% 1 2,6% 1 4,2%Preterm 6 6,1% 5 8,9% 5 13,2% 7 29,2% χ²:11,93Term 90 91,8% 50 89,3% 32 84,2% 16 66,7% p>0,05AGA 77 78,6% 46 82,1% 31 81,6% 18 75,0%LGA 21 21,4% 7 12,5% 4 10,5% 1 4,2% χ²:22,61

SGA 0 0,0% 3 5,4% 3 7,9% 5 20,8% p<0,001

Grupların yenidoğanlarında preterm, term ve postterm olarak dağılımları

arasında istatistiksel farklılık gözlenmedi (χ²:11.93 p>0.05). Ancak III.Grup ile IV.

Grup birleştirilerek tek bir sigara içenler grubu oluşturulduğunda, preterm

yenidoğanlar, sigara içen grupta istatistiksel olarak fazla idi (χ²:7.43, p<0.05)

(Tablo 6).

Tablo 6. Sigara içen gruplar birleştirildiğinde, tüm olguların termde olupolmadıklarına göre dağılımları

Sigara (-) Pasif içici Sigara (+)Preterm 6 6,1% 5 8,9% 12 20% χ²:7,43Term 90 91,8% 50 89,3% 48 80,2% p<0,05

Grupların AGA, LGA ve SGA dağılımları arasında istatistiksel farklılık

bulundu (χ²:22.61 p<0.001). LGA, I. grupta 21 (%21,4), II. grupta 7 (%12,5), III.

grupta 4 (%10,5), IV. grupta ise 1 (%4,2) yenidoğanda bulundu. SGA ise I. grupta

hiç görülmezken, II. grupta 3 (%5,4), III. grupta 3 (%7,9) ve IV. grupta 5 (%20,8)

yenidoğanda saptandı (Tablo 5) (Şekil 7).

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

Sigara (-) Pasif içici Sigara (<5 Adet) Sigara (>5 Adet)

AGA LGA SGA

Şekil 7. Tüm grupların yenidoğanlarının AGA, LGA, SGA dağılımları

Plasentası incelenebilmiş kadınların (toplam 78 olgu) sigara içme

durumlarına göre mevcut plasental patolojileri Tablo 7’de verilmiştir.

Tablo 7. Plasentası incelenen kadınlarda saptanan plasental patolojilerin dağılımı

I.Sigara (-) II.Pasif içiciIII.Sigara (<5 Adet)

IV.Sigara (>5 Adet)

Perivillöz FibrinÇöküntüsü

Yok 27 96,4% 17 81,0% 9 47,4% 5 62,5% χ²:16,17Var 1 3,6% 4 19,0% 10 52,6% 3 37,5% p<0,001

KalsifikasyonYok 20 69,0% 14 66,7% 10 52,6% 3 37,5% χ²:3,47Var 9 31,0% 7 33,3% 9 47,4% 5 62,5% p>0,05

Fibrinoid NekrozYok 18 62,1% 4 19,0% 11 57,9% 5 62,5% χ²:10,70Var 11 37,9% 17 81,0% 8 42,1% 3 37,5% p<0,05

KoryoamniyonitYok 22 75,9% 15 71,4% 18 94,7% 6 75,0% χ²:3,83Var 7 24,1% 6 28,6% 1 5,3% 2 25,0% p>0,05

Villus BMkalınlaşması

Yok 23 79,3% 10 47,6% 8 42,1% 3 37,5% χ²:9,61Var 6 20,7% 11 52,4% 11 57,9% 5 62,5% p<0,05

NekrozYok 26 89,7% 21 100,0% 19 100,0% 7 87,5% χ²:4,73Var 3 10,3% 0 0,0% 0 0,0% 1 12,5% p>0,05

KonjesyonYok 17 58,6% 16 76,2% 11 57,9% 7 87,5% χ²:3,89Var 12 41,4% 5 23,8% 8 42,1% 1 12,5% p>0,05

I., II., III. ve IV. grupların plasentaları, perivillöz fibrin çöküntüsü varlığı

açısından incelendiğinde, aralarında istatistiksel farklılık gözlendi (χ²:16.17

p<0.001). Perivillöz fibrin çöküntüsü varlığı I. grupta 1 (%3,6), II. grupta 4 (%19),

III. grupta 10 (%52,6) ve IV. grupta 3 (%37,5) adet plasentada bulundu.

Resim 1.: Plasentada perivillöz fibrin çöküntüsünün görünümü (HEx200)

Grupların plasentaları, fibrinoid nekroz varlığı yönünden incelendiğinde;

aralarında anlamlı bir istatistiksel farklılık gözlendi (χ²:10,70 p<0,05). Fibrinoid

nekroz varlığı I. grupta 11 (%37,9), II. grupta 17 (%81), III. grupta 8 (%42,1), IV.

grupta 3 (%37,5) adet plasentada saptandı.

Resim 2.: Plasentada fibrinoid nekroz odağı (HEx200)

Resim 3.: Plasental villuslarda düzenli bazal membran yapısı (Retikulum x 200)

Resim 4.: Plasental villus bazal membranlarında kalınlaşma (Retikulum x 200)

Resim 5.: Plasental villus bazal membranlarında ki kalınlaşmanın başka bir

görünümü (Retikulum x 200)

Grupların plasentaları, villus bazal membranlarında kalınlaşma açısından

karşılaştırıldıklarında, aralarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlendi

(χ²:10.70 p<0.05). Villus bazal membranlarında kalınlaşma varlığı I. grupta 6 (%

20,7), II. grupta 11 (%52,4), III. grupta 11 (%57,9) ve IV. grupta 5 (%62,5) adet

plasentada izlendi.

Grupların plasentalarında kalsifikasyon, koryoamniyonit, nekroz, konjesyon

dağılımları arasında istatistiksel farklılık gözlenmedi (p>0.05).

Ancak plasentalardaki kalsifikasyon varlığı, istatistiksel olarak anlamlı

olmamakla birlikte sigaraya maruziyet çoğaldıkça artan oranlarda izlendi.

Kalsifikasyon varlığı I. grupta 9 (%31.0), II. grupta 7(%33.3), III. grupta 9 (%47.4)

ve IV. grupta 5 (%62.5) adet plasentada izlendi

Resim 6.: Plasentada kalsifikasyon odağı (HEx40)

Resim 7.: Plasentada Koryoamnionitis görüntüsü (HEx200)

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

Perivillöz FibrinÇöküntü

Fibrinoid Nekroz Villus kalınlaşma

Sigara (-) Pasif içici Sigara (<5 Adet) Sigara (>5 Adet)

Şekil 8.: Tüm grupların, plasental patolojilerine göre istatistiksel olarak anlamlıolanların dağılımı

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Kalsifikasyon Koryoamniyonit Nekroz Konjesyon

Sigara (-) Pasif içici Sigara (<5 Adet) Sigara (>5 Adet)

Şekil 9.: Tüm grupların, plasental patolojilerine göre istatistiksel olarak anlamlı

olmayanların dağılımı

TARTIŞMA VE SONUÇ

WHO’nün verilerine göre gelişmiş ülkelerdeki kadınların yaklaşık %20’si

sigara içerken, gelişmekte olan ülkelerdeki kadınların yaklaşık %9’u sigara

içmektedir. Bu kadınların çoğu sigara içmeye gebe kaldıklarında da devam

etmektedirler. Amerika Birleşik Devletleri Halk Sağlığı Servisi’ne göre,

halihazırda Amerika Birleşik Devletleri’nde kadınların en azından %11’i

gebeliklerinde sigara içmektedirler (84,133). Anders ve Day, 2000 yılındaki

yayınlarında gebelikte kadınların %15-20’sinin sigara içtiğini bildirmişlerdir (3).

Ananth ve arkadaşlarının 61,667 gebe kadını içeren prospektif çalışmalarında,

sigara içme oranını %33 olarak bulmuşlardır (2). Gomez ve arkadaşları ise

Fransa’daki gebe popülasyonundaki sigara içim oranını %25,1 olarak vermişlerdir

(43). Nakamura ve arkadaşları da gebelikte pasif sigara içimi oranını %35,9 olarak

vermiştir (95). Bizim çalışmamızda ise olguların %26’sı pasif içici idi. Olguların

%11’i günde 5 adetten fazla olmak üzere; %28’i sigara içmekte idi. Sonuçlarımız

literatürle uyumlu olmakla birlikte oranın bu kadar yüksek olması, Türkiye’de

kadınlar arasında sigara içiminin ne kadar yaygın olduğunun bir göstergesi olarak

yorumlanmıştır.

Sigara içimi ile gebelik komplikasyonlarının arttığını ifade eden sayısız

çalışma mevcuttur. Gebelikte sigara içiminin arttırdığı bu komplikasyonlar, artmış

düşük riski, büyüme kısıtlılığı, erken membran rüptürü, prematür doğum, ölü

doğum, plasenta previa, dekolman plasenta olarak sayılabilir (2,4,22,48,98,143).

Çalışmamız erken gebelik dönemini kapsamadığı ve canlı ve normal spontan

doğumları içerdiği için, düşük riski, plasenta previa, dekolman plasenta ve ölü

doğum oranları verilememiştir.

Gebelikte sigara içiminin, erken membran rüptürü riskini arttırdığı iddiası

çeşitli araştırmacılar tarafından ortaya atılmıştır (3,22,91,124). Ancak

çalışmamızda, sigara içimi ile erken membran rüptürü arasında herhangibir

korelasyon bulunamamıştır. Bu sonuç olgu sayısının az olmasına bağlanabilir.

Geniş verili çalışmalarımız devam etmektedir.

Sigara içiminin prematürite insidansını arttırdığını belirten yayınlar

mevcuttur (3,22,96,140,143). Özellikle son trimesterde sigara içimi, prematür

doğum ile anlamlı derecede ilişkili bulunmuştur. Nukui ve arkadaşları tarafından

yapılan araştırma ile özellikle sigara ile ilişkili mutajenlerin ve karsinojenlerin

metabolizasyonundan sorumlu olduğu düşünülen genlerden yoksun kişilerin

sigaraya bağlı prematür doğumlar için daha yüksek risk altında olduğu sonucuna

varılmıştır (97). Egawa ve arkadaşları ise sigara içiminin, myometriumdaki

oksitosin reseptör sayısını arttırarak myometriyumun oksitosine kontraktil yanıtını

arttırdığını ve bu şekilde prematür doğum riskini arttırdığını bildirmişlerdir (32).

Çalışmamızda prematürite ile sigara içimi arasındaki ilişki değerlendirilirken;

sigara içenler, sigara içim sayısına göre iki gruba ayrıldığında yapılan istatiski

analizde anlamlı bir sonuç bulunamamış iken sigara içenler tek bir grup olarak ele

alındığında fark anlamlı olmaktadır.

İUGG, gebelikte sigara içimine en çok bağlanan komplikasyon olmuştur

(1,92). Her nekadar İUGG ve SGA terimleri farklı şeyleri ifade etse de birbirlerine

yakın terimlerdir ve zaman zaman biri diğerinin yerine kullanılmaktadır.

Çalışmamızdaki gebeler antenatal takipli olan ve takiplerinde İUGG tanısı almış

olmadıklarından, sadece doğuma geldikleri için, İUGG’nden değil sadece

SGA’dan bahsetmek daha doğru olacaktır. Çalışmamızda da SGA yenidoğan ile

sigara içimi arasında anlamlı fark bulunmuştur (χ²:22.61 p<0.001).

Düşük doğum ağırlığı; doğumdan önceki yetersiz büyümeye, erken doğuma

veya her ikisinin kombinasyonuna bağlı olarak gelişebilir. Sigara içiminin preterm

doğumların %15’inden, düşük doğum ağırlıklı infantların %20-30’undan ve tüm

perinatal mortalitede %150’lik bir artıştan sorumlu olduğu düşünülmektedir (3).

Sigara içiminin fetal büyümeyi yavaşlattığı uzun zamandan beri bilinmektedir

(113). Doğum ağırlığındaki düşüş, sigara içimi arttıkça artmaktadır ancak

aralarındaki ilişki lineer değildir (33). Sigara içimine bağlı olarak İUGG veya SGA

gelişmese bile, yani yenidoğan gestasyonel yaşı ile uyumlu bir doğum tartısına

sahip olduğunda bile, aynı gestasyonel yaştaki sigara içimine maruz kalmamış

yenidoğanlardan doğum ağırlığına göre daha hafif olacağı bildirilmektedir. Aktif

sigara içimi kadar pasif sigara içiminin de yenidoğanın doğum ağırlığını etkilediği

bildirilmektedir (58,140). Wang ve arkadaşlarının araştırmasına göre gebelik

boyunca sigara içiminin doğum ağırlığında ortalama 377gr.lık bir düşüşle ilişkili

olduğu sonucuna varılmıştır (139). Haddow ve arkadaşları ise bu düşüşü 441 gr.

olarak bildirmişlerdir (47). Bizim çalışmamızda da literatür ile uyumlu olarak

çalışmamızda sigara içmeyen, pasif içici, günde 5 adetten az ve günde 5 adet ve

üstünde sigara içen gebe kadınların yenidoğanlarının ağırlıkları arasında

istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı bir fark saptanmıştır (F:9.91 p<0.0001).

Bu gruplara göre çalışmamızda ortalama yenidoğan ağırlıkları arasındaki düşüş;

pasif sigara içicilerde 148gr, günde 5 adetten az sigara içenlerde 340gr, günde 5

adet ve üstünde sigara içenlerde ise 625 gr olarak bulunmuştur. Yenidoğan

ağırlıkları açısından gruplar kendi aralarında karşılaştırıldığında; pasif sigara içimi

ile sigara içmeyenler arasında, sigara içenler ve içmeyenler arasında ve pasif sigara

içenler ile sigara içenler arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar

bulunmuştur (p<0.05, p<0.001, p<0.01, sırasıyla). Fetal malnütrisyonun bir

göstergesi olan yenidoğan Canscore’larında da, yenidoğandaki yetersiz

beslenmenin bir sonucu olarak sigara içen gruplarda anlamlı farklılıklar

saptanmıştır (F:10,82 p<0,0001).

Sigara içiminin, yenidoğanın doğum ağırlığını etkilediği kadar boy ve baş

çevresi ölçümlerini de azaldığını bildiren yayınlar vardır (43,66,72,135). Kalen de

araştırmasında benzer sonuçlara ulaşmıştır (59). Bunun yanında Balat ve

arkadaşları yaptıkları çalışmada sigara içimi ile yenidoğanın boy ve baş çevresi

ölçümlerinin değişmediğini iddia etmişlerdir (9). Bizim çalışmamızda da

yenidoğanın boy ve baş çevresi ölçümleri, sigara dumanına maruz kalınan

gruplarda, sigara içmeyenlere göre istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde

düşüklük göstermiştir (F:9,27 p<0,0001; F:8,66 p<0,0001 sırasıyla).

Yapılan çeşitli çalışmalarda sigara içimi ile APGAR skorları arasında

negatif bir korelasyon bulunmakla birlikte (43,56); sigara içimi ile APGAR

skorlarının etkilenmediğini bildiren yayınlar da mevcuttur (130). Bizim

çalışmamızda da sigara içimi ile 1. ve 5. dakika APGAR skorları arasında

herhangibir korelasyon bulunamamıştır.

Sigara içiminin, öncelikle plasentada yaptığı değişiklikler ile fetusa yeterli

besin ve oksijen geçişini engelleyerek İUGG veya yenidoğanda düşük doğum

ağırlığına yol açtığı ileri sürülmüştür. Nikotinin ve karbonmonoksidin, plasentanın

erken yaşlanmasını olduğu kadar dejeneratif değişikliklerini de indüklediği

bildirilmiştir. Ashfaq ve arkadaşları, dejeneratif değişikliklerin koryonik

villuslarda kollajen miktarının artmasını ve subtrofoblastik bazal membranın

kalınlaşmasını indüklediğini; prematür yaşlanmanın ise sinsisyal tomurcukların

artması ve plasentadaki yüksek yüzdeli apopitozis ile belirlenebildiğini

bulmuşlardır. Prematür yaşlanma ve dejeneratif değişikliklerin plasentanın

fonksiyonel komponentini azaltarak gebeliğin olumsuz sonuçlanmasına neden

olabileceğini bunun da sigara içenlerdeki düşük doğum ağırlıklı yenidoğanların

sebebi olabileceğini öne sürmüşlerdir (5). Yine Larsen ve arkadaşlarına ve Van der

Veen ve Fox’a göre sigara içimi villöz membran kalınlığını arttırmaktadır

(75,136). Sigara içenlerin plasentalarında içmeyenler ile karşılaştırıldığında

subkoryonik fibrin depozitleri ve plasental kalsifikasyonlar daha sık izlenmektedir

(24). Gebelikte sigara içimi, maternal hemostazisi, plasental intervillöz alanda daha

fazla koagülasyonu (fibrin tipi fibrinoid depozizasyonu) içerebilen koagülasyon

yolunu aktive ederek arttırabilir. Bu da intervillöz hemodinamikleri ve fetusa

oksijen ve besin transportunu etkileyebilir (85). Bizim çalışmamızda grupların

plasentaları karşılaştırıldığında perivillöz fibrin çöküntüsü, fibrinoid nekroz

varlığı ve villus bazal membranlarında kalınlaşmaları sigara içen ve pasif sigara

içimine maruz kalan gebe kadınlarda daha yüksek oranlarda saptanmıştır.

Bulgularımız istatistiki olarak anlamlıdır (χ²:16,17 p<0.001, χ²:10.70 p<0.05,

χ²:10.70 p<0.05 sırasıyla). Bu sonuçlarımız da literatür ile uyumludur.

Ancak çalışma gruplarımızın plasentalarında kalsifikasyon,

koryoamniyonit, nekroz, konjesyon varlığı açısından dağılımları arasında

istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p>0.05). Kalsifikasyon ve nekroz varlığı,

litaratürde sigara içimine spesifik olmamakla birlikte sigara içimi ile artan

plasental patolojiler olarak gösterilmektedir (15,68,106,136). Bu iki parametreye

ait sonuçlarımız literatür ile uyumlu değildir. Ancak kalsifikasyon varlığı,

istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte, sigaraya maruz kalma derecesine

göre giderek artan oranlarda görülmüştür. Sigara içmeyenlerde %31, pasif

içicilerde %33.3, günde 5 adetten az sigara içenlerde %47.4 ve günde 5 adet ve

üstünde sigara içenlerde plasentalardaki kalsifikasyon oranları %62.5 olarak

bulunmuştur.

Sonuç olarak, gebelikte sigara içimi, içilen sigara sayısıyla artan şekilde,

yenidoğanın boy, kilo, baş çevresi ölçümlerini azaltmaktadır. Fetal malnütrisyonun

bir göstergesi olan Canscore değerleri de yetersiz beslenmenin bir sonucu olarak

sigara içen annelerin yenidoğanlarında düşmektedir. Sigaranın fetal büyümeye olan

bu olumsuz etkisi nikotin ve karbonmonoksidin vazokonstriktör etkisi ve

dolayısıyla fetal hipoksiye bağlı olabileceği gibi sigaraya atfedilebilecek plasental

patolojiler nedeniyle fetusa yeterli besin maddelerinin transportunun kısıtlanması

veya sigaranın sito ve sinsisyotrofoblastlar üzerindeki olumsuz etkilerine bağlı

olarak fetal büyüme ve gelişmede rol alan bazı hormonların yetersiz salınması

sonucunda da gelişebilir.

Mekanizma ne olursa olsun; yapılan bunca çalışmanın ışığında sigaranın

fetal büyüme ve gelişmeyi olumsuz etkilediği tartışılamaz. Gebelik

komplikasyonlarına olan etkisi yanında (plasenta previa, dekolman plasenta gibi),

düşük doğum ağırlığı, intrauterin gelişme geriliği ve erken doğuma neden olarak

neonatal mortalite ve morbidite oranlarını ve bunlara bağlı harcamaları önemli

ölçüde arttırmaktadır.

Gebelikte aktif sigara içimi kadar pasif olarak sigara dumanına maruz

kalmak da fetusu ve yenidoğanı olumsuz etkilemektedir. Bu nedenle öncelikle

gebe kadınların sigara dumanına karşı uyarılması önemlidir.

Sadece yenidoğan döneminde değil, ileri yaşlarda ortaya çıkabilecek pek çok

problemden sorumlu tutulan maternal sigara içimine karşı etkili önlemler

alınmasının gerekliliği açıktır. Bu önlemlerin tüm topluma yaygın olarak

uygulanması, bir halk sağlığı politikası olmalıdır.

ÖZET

Amaç: Gebelerde, sigara içimi ve sigaraya maruz kalmanın yenidoğanlara

etkisi ve bu etkinin fetoplasental ünite üzerinden olabileceği düşüncesiyle,

plasentalarda fetal büyüme ve gelişmeyi etkileyebilecek patolojik bulguların

varlığı araştırıldı.

Materyal ve Metot: Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, III. Kadın

Hastalıkları ve Doğum Kliniği’nde Mayıs 2004- Ekim 2004 tarihleri arasında

normal spontan doğum yapan 218 gebe kadın sigara içme durumlarına göre 4 alt

grupta incelendi (I. Sigara içmeyenler, II.Pasif içiciler, III. <5adet/gün sigara

içenler ve IV. ≥5adet/gün sigara içenler). Doğumdan hemen sonra yenidoğan

muayeleri yapılarak bebeklerin ağırlıkları, boyları, baş çevreleri, cinsiyetleri, 1. ve

5. dakika APGAR skorları kaydedildi. Gebelik haftaları Ballard metodu ile

belirlendi. Fetal malnütrisyon tanısı klinik olarak CANSCORE metodu ile

konuldu. Araştırmaya dahil edilen 218 kadından 78’inin plasentaları incelendi.

İstatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile yapıldı.

Bulgular: Sigara içimi ile yenidoğanların kilo, boy ve baş çevresi ölçümleri;

Canscore değerleri istatistiksel olarak anlamlı şekilde düştü. Preterm ve SGA

infantlar sigara içen grupta daha fazla bulundu. Sigara içenlerin plasentalarında;

perivillöz fibrin çöküntüsü, fibrinoid nekroz ve villüs bazal membran kalınlaşması

istatistiksel olarak anlamlı şekilde artmış bulundu.

Sonuç: Sigara içiminin fetal büyüme ve gelişme üzerine olumsuz etkilerinin,

hem direkt sigara dumanındaki zararlı metabolitlere hem de plasental patolojilere

yol açmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bu çalışmada, sigara içimine bağlı,

fetal büyüme ve gelişmenin olumsuz etkilendiğini gösterilmiş, aynı zamanda

plasentada oluşan patolojiler ile de fetal gelişimin kısıtlanmasının nedenlerinden

biri ortaya konulmuştur.

SUMMARY

Objectives: We investigated the effect of cigarette smoking and exposure to

smoking during pregnancy on the newborn and with the thought that this effect

may act through the fetoplacental unit, we investigated the presence of

pathological findings in placentas which may affect the fetal growth.

Matherials and Methods: 218 pregnant women who had normal

spontaneous birth between May 2004 and October 2004 in Şişli Etfal Training and

Research Hospital, 3rd Obstetrics and Gynecology clinic were divided into four

subgroups according to their smoking habbits. (I. Non-smokers, II. Passive

smokers, III. <5cigarettes/day smokers, IV. ≥5cigarettes/day smokers). Soon after

birth, physical examination of newborns were performed, and birth weights,

heights, head circumferences, sexes and APGAR scores of 1st and 5th minutes

were recorded. Their gestational weeks were detected by using the Ballard method.

Fetal malnutrition was diagnosed clinically with the Canscore method. From 218

women who were included to the study, 78 women’s placentas were investigated.

Statistical analyses were performed by using Graph pad Prisma V.3 Programme.

Results: With smoking, the weight, height, head circumference and

Canscore values of newborns significantly decreased. Preterm and SGA newborns

were found to be higher in the smoking group. In smokers, placental perivillous

fibrin deposits, fibrinoid necrosis and villous basal membrane thickening were

statistically higher.

Conclusion: The adverse effects of smoking on fetal growth are due to both

the direct effect of hazard metabolites found in cigarette smoke and also the

placental pathologies. In this study, it is shown that the fetal growth was adversly

affected with smoking and also as one of the reasons of growth restriction,

placental pathologies were identified.

EK-1: ÇALIŞMA FORMU

GEBELİKTE SİGARA İÇİMİNİN PLASENTA VE YENİDOĞAN ÜZERİNE ETKİSİÇALIŞMA FORMU

EK-2: ARAŞTIRMA KAPSAMINA ALINAN GEBE KADINLARIN DÖKÜMÜ

98G.Ş. 444382 148 G.G. 468314

198 S.Y.338906

99 Z.A. 453848 149 H.T. 470216 199 M.Y. 365022100 S.K. 453904 150 S.K. 432896 200 E.S. 256172101 Ü.T. 451813 151 G.D. 470657 201 S.F. 495593102 A.Y. 271862 152 S.Ş. 470691 202 N.K. 495866103 E.K. 454021 153 F.A. 470648 203 M.M. 480099104 S.A. 456261 154 N.B. 466315 204 S.A. 041159105 T.Y. 456388 155 D.S. 471869 205 N.D. 495935106 A.Ç. 455860 156 E.A. 421549 206 S.D. 498283107 T.D. 456424 157 F.K. 220139 207 N.U. 002800108 M.T. 452462 158 N.M. 472104 208 S.T. 501508109 Z.D. 456552 159 H.A. 024559 209 F.D. 503101110 D.K. 456040 160 M.O. 051956 210 A.A. 503480111 İ.A. 334767 161 H.T. 473913 211 A.B. 503235112 N.A. 353233 162 S.Ş. 474627 212 H.H. 505888113 B.B. 456295 163 Ö.G. 257468 213 H.K. 428500114 A.K. 457715 164 M.K. 474541 214 Ş.K. 410384115 H.B. 457728 165 S.C. 313562 215 M.S. 410320116 M.A. 457736 166 H.Ö. 120119 216 G.B. 434949117 D.G. 343787 167 F.B. 476439 217 E.G. 422426118 Ş.H. 456908 168 N.G. 476475 218 A.Y. 422525119 B.D. 458082 169 Z.Y. 476409120 T.İ. 457994 170 D.Ö. 476539121 G.K. 458863 171 E.S. 475269122 H.A. 339750 172 N.Ş. 370725123 H.M. 460524 173 G.B. 224179124 H.K. 460523 174 G.B. 215439125 S.B. 460620 175 H.A. 478385126 D.A. 462442 176 H.Ş. 478410127 S.K. 462465 177 Z.Ç. 478425128 P.A. 462281 178 F.S. 472966129 N.A. 462267 179 S.K. 480279130 Y.S. 462272 180 M.E. 481021131 G.Ö. 462210 181 M.D. 480887132 H.T. 444240 182 G.D. 480723133 G.A. 439742 183 S.A. 465636134 S.A. 292598 184 Z.I. 480945135 H.E. 464416 185 Z.C. 381109136 S.B. 464605 186 Z.K. 129442137 F.B. 464733 187 A.E. 482453138 G.S. 430984 188 Z.G. 482016139 E.D. 451849 189 E.Z. 479641140 S.B. 461187 190 E.G. 401215141 Z.S. 438633 191 F.Y. 486252142 Ş.Ö. 466140 192 H.G. 393669143 S.H. 466442 193 M.D. 486618144 F.G. 466885 194 S.K. 486432145 A.İ. 458073 195 N.T. 473795146 Ş.K. 468077 196 D.K. 483220147 K.Ç. 468233 197 D.B. 491931

form no Ad-soyad Prot.no 49 N.K. 431392 1 F.U 410643 50 H.K. 2660482 Z.Ö. 410062 51 H.K. 4312263 F.Ö. 403366 52 G.K. 4313824 N.A. 412140 53 N.D. 4031275 F.B. 412238 54 A.Ö. 4330866 F.K. 412232 55 F.Y. 4330577 F.A. 322109 56 D.B. 4331638 A.K. 414789 57 Z.G. 4330839 Z.U. 415085 58 S.P. 43446010 Y.S. 414065 59 Z.G. 43457611 S.U. 415017 60 N.T. 43461312 S.G. 414670 61 A.U. 08448713 A.Y. 410449 62 H.A. 43737214 A.D. 415308 63 D.G. 43743115 S.B. 414457 64 G.K. 26285916 K.A. 415284 65 N.A. 43879017 F.U. 415206 66 D.Ö. 43764018 N.K. 415462 67 D.S. 44085519 E.G. 385059 68 F.Ü. 44166920 S.Y. 419089 69 S.B. 44174921 S.K. 419394 70 S.A. 44182922 A.B. 023611 71 M.Y. 44188023 S.K. 421753 72 Z.K. 44189124 G.Ö. 422332 73 A.K. 44228925 N.B. 422513 74 Z.C. 29625526 M.A. 364026 75 Z.Ş. 44310627 N.T. 423834 76 E.G. 27511328 H.M. 423763 77 C.U. 44331229 G.U. 423440 78 F.Y. 44266630 Ş.Ç. 423839 79 N.D. 44579231 E.K. 414423 80 P.A. 44748232 G.Ç. 424282 81 Y.K. 42766533 G.Ç. 423624 82 Z.A. 44748834 C.E. 424425 83 H.D. 44922335 G.S. 426420 84 A.A. 32526836 A.G. 425731 85 F.K. 01422537 S.K. 369162 86 S.E. 44984438 S.S. 428446 87 A.G. 42395239 Ü.B. 428234 88 N.Y. 31446140 E.U. 270760 89 A.K. 44989841 G.T. 419481 90 M.E. 44991042 N.E. 254318 91 G.K. 43961343 D.B. 428618 92 E.Y. 45226344 S.K. 264685 93 A.T. 45221845 N.P. 430805 94 Z.K. 45234546 K.A. 430443 95 H.B. 44676347 H.Ç. 427233 96 S.D. 47652948 F.Y. 430388 97 S.E. 415894

EK-3: TABLO, ŞEKİL VE RESİMLER

Tablo 1: Fetal büyümede rol alan hormonlar…………………………….35Tablo 2: Tüm grupların endikasyonlarına göre dağılımları…………… 56Tablo 3: Tüm gebe kadınların ve yenidoğanlarının özellikleri…………..56Tablo 4: Tüm grupların kilo, boy, baş çevresi ve Canscore yönünden birbirleri arasında karşılaştırılması……………………………..59Tablo 5: Tüm grupların yenidoğanlarının term’de olup olmadıklarına ve gebelik yaşlarına göre dağılımı……………………………...60Tablo 6: Sigara içen gruplar birleştirildiğinde, tüm olguların termde olup olmadıklarına göre dağılımları…………………………….60Tablo 7: Plasentası incelenen kadınlarda saptanan plasental patolojilerin Dağılımı………………………………………………………….62Şekil 1: Plasental kan dolaşımı……………………………………………8Şekil 2: Tüm grupların sigara içme durumlarına göre dağılımları………..55Şekil 3: Tüm olguların sigara içme durumlarına göre yenidoğanların ortalama ağırlıklarının dağılımı…………………………………..57Şekil 4: Tüm olguların sigara içme durumlarına göre yenidoğan boylarının ortalama dağılımı……………………………………..57Şekil 5: Tüm olguların sigara içme durumlarına göre ortalama yenidoğan baş çevresi ölçümlerinin dağılımı…………………….58Şekil 6: Tüm olguların sigara içme durumlarına göre ortalama Cancore değerlerinin dağılımı……………………………………58 Şekil 7: Tüm grupların yenidoğanlarının AGA, LGA, SGA dağılımları…61Şekil 8: Tüm grupların, plasental patolojilerine göre istatistiksel olarak anlamlı olanların dağılımı………………………………………...66Şekil 9: Tüm grupların, plasental patolojilerine göre istatistiksel olarak anlamlı olmayanların dağılımı……………………………………67Resim 1: Plasentada perivillöz fibrin çöküntüsünün görünümü…………..62Resim 2: Plasentada fibrinoid nekroz odağı……………………………….63Resim 3: Plasental villüslerde düzenli bazal membran yapısı…………….63Resim 4: Plasental villus bazal membranlarında kalınlaşma……………...64Resim 5: Plasental villus bazal membranlarında ki kalınlaşmanın başka bir görünümü…………………………………………………….64Resim 6: Plasentada kalsifikasyon odağı………………………………….65Resim 7: Plasentada Koryoamnionitis görüntüsü…………………………66

KAYNAKLAR

1. Albuquerque CA, Smith KR, Johnson C, et al.: Influence of maternal

tobacco smoking during pregnancy on uterine, umbilical and fetal cerebral

artery blood flows. Early Hum Dev. 80(1):31-42; 2004

2. Ananth CV, Savitz DA, Luther ER: Maternal cigarette smoking as a risk

factor for placental abruption, placenta previa, and uterine bleeding in

pregnancy. Am J Epidemiol. 1;144(9):881-9; 1996

3. Andres RL, Day MC: Perinatal complications associated with maternal

tobacco use. Semin Neonatol. 5(3):231-41; 2000

4. Armstrong BG, McDonald AD, Sloan M: Cigarette, alcohol, and coffee

consumption and spontaneous abortion. Am J Public Health. 82(1):85-7; 1992

5. Ashfaq M, Janjua MZ, Nawaz M: Effects of maternal smoking on placental

morphology. J Ayub Med Coll Abbottabad.;15(3):12-5; 2003

6. Ashmead GG, et al: Maternal-fetal substrate relationship in the third trimester

in human pregnancy. Gynecol Obstet Invest. 35: 18, 1993.

7. Ashmead GG. Smoking and pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med. 14(5):

297-304;2003

8. Asmussen I: Ultrastructure of the villi and fetal capillaries in placentas from

smoking and nonsmoking mothers. Br J Obstet Gynaecol; 87(3): 239-45;

1980.

9. Balat O, Balat A, Ugur MG, Pence S: The effect of smoking and caffeine on

the fetus and placenta in pregnancy. Clin Exp Obstet Gynecol. 30(1):57-9;

2003

10.Balazs R, Jordan T, Lewis PO, et al: Undernutrition and brain development. In

Falkner F, Tanner JM(eds): Human Growth, ed2, vol.3, 1986; pp 415-473

11.Batstra L, Hadders-Algra M, Neeleman J: Effect of antenatal exposure to

maternal smoking on behavioural problems and academic achievement in

childhood: prospective evidence from a Dutch birth cohort. Early Hum Dev.

75(1-2):21-33; 2003

12.Behrman RE, Shiono PH.: Neonatal Risk Factors: Preterm, Low Birth Weight,

and small for Gestational Age. in Fanaroff AA, Martin RJ (eds): Behrman's

Neonatal Perinatal Medicine, 6th. ed., 1997, pp3-12.

13.Berlin I, Radzius A, Henningfield JE, Moolchan ET: Correlates of expired air

carbon monoxide: effect of ethnicity and relationship with saliva cotinine and

nicotine. Nicotine Tob Res. 3(4):325-31;2001.

14.Blake KV. Gurrin LC, Evans SF et al.: Maternal cigarette smoking during

pregnancy, low birth weight and subsequent blood pressure in early

childhood. Early Hum Dev. 57(2):137-47; 2000.

15.Brown HL, Miller JM Jr, Khawli O, Gabert HA: Premature placental

calcification in maternal cigarette smokers. Obstet Gynecol. 71(6 Pt 1):914-7;

1988

16.Burguet A, Kaminski M, Abraham-Lerat L, et al.: The complex relationship

between smoking in pregnancy and very preterm delivery: Results of the

Epipage study. BJOG. 111(3):258-65; 2004

17.Burns DM: Cigarette smoking. Thoracic Oncology. 51-55; 1997

18.Burton GJ, Palmer ME, Dalton KJ: Morphometric differences between the

placental vasculature of non-smokers, smokers and ex-smokers. Br J Obstet

Gynaecol. 96(8):907-15; 1989

19.Bush PG, Mayhew TM, Abramovich DR, et al.: A quantitative study on the

effects of maternal smoking on placental morphology and cadmium

concentration. Placenta. 21(2-3):247-56; 2000

20.Bush PG, Mayhew TM, Abramovich DR, et al.: Maternal cigarette smoking

and oxygen diffusion across the placenta. Placenta. 21(8):824-33; 2000

21.Castles A, Adams EK, Melvin CL, et al.: Effects of smoking during

pregnancy. Five meta-analyses. Am J Prev Med. ;16(3):208-15; 1999

22.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Smoking during

pregnancy--United States, 1990-2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 8;53

(39):911-5; 2004

23.Chatenoud L, Parazzini F, di Cintio E, et al.: Paternal and maternal smoking

habits before conception and during the first trimester: relation to spontaneous

abortion. Ann Epidemiol. 8(8):520-6;1998.

24.Christianson RE: Gross differences observed in the placentas of smokers and

nonsmokers. Am J Epidemiol. 110(2):178-87;1979

25.Coutant R, Boux de Casson F, Douay O, et al.: Relationships between

placental GH concentration and maternal smoking, newborn gender, and

maternal leptin: possible implications for birth weight. J Clin Endocrinol

Metab. 86(10):4854-9; 2001.

26.Cunningham FG, Mac Donald PC, Gant NF, et al.: The placenta and fetal

membranes. Chapter 5. in: Williams Obstetrics:1994; pp111-139

27.De Wolf F, De Wolf-Peeters C, Brosens I, Robertson WB: The human

placental bed: Electron microscopic study of trophoblastic invasion of spiral

arteries. Am J Obstet Gynecol. 137:58; 1980

28.Demir R, Demir AY, Yinanc M. Structural changes in placental barrier of

smoking mother. A quantitative and ultrastructural study. Pathol Res Pract.

190(7):656-67; 1994

29.Di Giacomo JE: Placental-fetal glucose exchange and placental glucose

consumption in pregnant sheep. Am J Physiol 258 (Endocrinol Metob 21):

E360, 1990.

30.DiFranza JR, Lew RA: Effect of maternal cigarette smoking on pregnancy

complications and sudden infant death syndrome. J Fam Pract. 40(4):385-94;

1995.

31.Dominguez-Rojas V, de Juanes-Pardo JR, Astasio-Arbiza P, et al.:

Spontaneous abortion in a hospital population: are tobacco and coffee intake

risk factors? Eur J Epidemiol. 10(6):665-8; 1994

32.Egawa M, Yasuda K, Nakajima T, et al.: Smoking enhances oxytocin-induced

rhythmic myometrial contraction. Biol Reprod. 68(6):2274-80; 2003

33.England LJ, Kendrick JS, Gargiullo PM, et al.: Measures of maternal tobacco

exposure and infant birth weight at term. Am J Epidemiol. 153(10):954-60;

2001

34.England LJ, Kendrick JS, Wilson HG, et al.: Effects of smoking reduction

during pregnancy on the birth weight of term infants. Am J Epidemiol. 15;154

(8):694-701; 2001

35.Fanaroff AA: Neonatal Perinatal Medicine. Sixth Edition Chapter 12.

1997;Page 203-237

36.Finnegan LP. Neonatal abstinence syndrome. In: Nelson M, ed. Current

Therapy in Neonatal-Perinatal Medicine-2. Toronto, ON, Canada: BC Decker;

1990:315-320

37.Gabriel R: Alteration of epidermal growth factor receptor in placental

membranes of smokers: relationship with intrauterine growth retardation, Am

J Obstet GynecoI.170:838, 1994

38.Garcia-Algar O, Puig C, Mondez C, et al.: Neonatal nicotine withdrawal

sindrome. J Epidemiol Community Health. 55:687-688; 2001

39.Garcia-Algar O, Puig C, Mondez C, et al.: Neonatal nicotine withdrawal

syndrome: in utero environmental tobacco smoke. Proceedings of Indoor Air

2002: 9th International Conference on Indoor Air Quality and Climate; June

30-July 5, 2002; Monterey, CA

40.Genbacev O, McMaster MT, Zdravkovic T, Fisher SJ: Disruption of oxygen-

regulated responses underlies pathological changes in the placentas of women

who smoke or who are passively exposed to smoke during pregnancy. Reprod

Toxicol. 17(5):509-18; 2003

41.Godding V, Bonnier C, Fiasse L, et al.: Does in utero exposure to heavy

maternal smoking induce nicotine withdrawal symptoms in neonates? Pediatr

Res. 55(4):645-51; 2004

42.Goel P, Radotra A, Singh I, et al.: Effects of passive smoking on outcome in

pregnancy. J Postgrad Med. 50(1):12-6; 2004

43.Gomez C, Berlin I, Marquis P, Delcroix M: Expired air carbon monoxide

concentration in mothers and their spouses above 5 ppm is associated with

decreased fetal growth. Preventive Medicine 40, 10-15; 2004

44.Gray RF, Indurkhya A, McCormick MC: Prevalence, stability, and predictors

of clinically significant behavior problems in low birth weight children at 3, 5,

and 8 years of age. Pediatrics. 114(3):736-43; 2004

45.Habek D, Habek JC, Jugovic D, Salihagic A: Intrauterine hypoxia and sudden

infant death syndrome. Acta Med Croatica.56(3):109-18; 2002

46.Habek D: Effect of smoking on the feto-placental unit. Lijec Vjesn. 120(7-8):

215-9; 1998

47.Haddow JE, Knight GJ, Palomaki GE, et al.: Cigarette consumption and

serum cotinine in relation to birthweight. Br J Obstet Gynaecol. 94(7):678-81;

1987

48.Haustein KO: Cigarette smoking, nicotine and pregnancy. Int J Clin

Pharmacol Ther ;37(9):417-27; 1999

49.Hay WW Jr, Sparks JW, Battaglia FC, Meschia G: Maternal-fetal glucose

Exchange: necessity of a three pool model. Am J Phys. 246, 528-534; 1984

50.Hay WW Jr: Current topic: Metabolic interrelationships of placenta and fetus:

Placenta. 16, 19-30; 1995

51.Hemminki K, Mutanen P, Saloniemi I: Smoking and the occurrence of

congenital malformations and spontaneous abortions: multivariate analysis.

Am J Obstet Gynecol. 145(1):61-6; 1983

52.Himmelberger DU, Brown BW Jr, Cohen EN: Cigarette smoking during

pregnancy and the occurrence of spontaneous abortion and congenital

abnormality. Am J Epidemiol. 108(6):470-9; 1978

53.Hofhuis W, Merkus PJ, de Jongste JC: Negative effects of passive smoking on

the (unborn) child. Ned Tijdschr Geneeskd. 146(8):356-9; 2002

54.Holzman IR: Ammonia production by the pregnant uterus. Proceedings of the

Society for Experimental biology and Medicine.; 156,27-30; 1977

55.Hruba D, Kachlik P: Influence of maternal active and passive smoking during

pregnancy on birthweight in newborns. Cent Eur J Public Health. 8(4):249-52;

2000

56.Iwanowicz-Palus GJ, Walentyn E, Wiktor H: Relationship between maternal

cigarette smoking and newborn birth weight and physical condition. Wiad

Lek. 55 Suppl 1:152-6; 2002

57.Jaakkola J.K.; Gissler M: Maternal Smoking in Pregnancy, Fetal

Development, and Childhood Asthma. Am J Public Health 2004

58.Jedrychowski W, Flak E: Impact of active and passive smoking during

pregnancy on birth weight of the newborn. Pol Merkuriusz Lek. 1(6):379-82;

1996

59.Kalen K. Maternal smoking during pregnancy and infant head circumference

at birth Early Human Development 58; 197–204;2000

60.Kao LW, Nanagas KA: Carbon monoxide poisoning. Emerg Med Clin North

Am. 22(4):985-1018; 2004

61.Kaufmann P, Castellucci M: Obstetrical and Gynecological Pathology. Fox H

(ed) Vol:2, 4th ed. Chapter 46, 1995

62.Kaye S: Some usual and unusual poisonings due to carbon monoxide, Bol

Asoc Med P R. 95(6):21-5; 2003

63.Kesim MD. Sigara ve Gebelik. Şişli Etfal Hastanesi Tıp Bülteni, 38(2); 7-14;

2004

64.Khong TY, de Wolf F, Robertson WB, Brosens I: Inadequate maternal

vascular response to placentation in pregnancies complicated by pre-

eclampsia and by small-for-gestational age infants. Br J Obstet Gynecol. 93:

1049-1059; 1986

65.King A: Unexplained fetal growth retardation: What is the cause? Arch Dis

Child 70: 225, 1994

66.Kirchengast S, Hartmann B: Nicotine consumption before and during

pregnancy affects not only newborn size but also birth modus. J Biosoc Sci.

35(2):175-88; 2003

67.Kitawaki J, Inoue S, Tamura T, et al.: Cigarette smoking during pregnancy

lowers aromatase cytochrome P-450 in the human placenta. J Steroid Biochem

Mol Biol. 45(6):485-91; 1993

68.Klesges LM, Murray DM, Brown JE, et al.: Relations of cigarette smoking

and dietary antioxidants with placental calcification. Am J Epidemiol. 15;147

(2):127-35; 1998

69.Knopp RH, Bonet B, Lasuncion MA, et al: Lipoprotein metabolism in

pregnancy.in Perinatal Biochemistry.(Ed)Herrera E, Knopp RH, 1992, 19-54

70.Koren G: Fetal toxicology of environmental tobacco smoke. Curr Opin

Pediatr;7:128 –31; 1995

71.Kukla L, Hruba D, Tyrlik M: Influence of prenatal and postnatal exposure to

passive smoking on infants' health during the first six months of their life.

Cent Eur J Public Health. 12(3):157-60; 2004

72.Kukla L, Hruba D, Tyrlik M: Pregnancy and fetal development in smoking

and nonsmoking women. Ceska Gynekol. 64(4):271-4; 1999

73.Lambers DS, Clark KE: The maternal and fetal physiologic effects of nicotine.

Semin Perinatol. 20(2):115-26; 1996

74.Lammer EJ, Shaw GM, Iovannisci DM, et al.: Maternal smoking and the risk

of orofacial clefts: Susceptibility with NAT1 and NAT2 polymorphisms.

Epidemiology. 15(2):150-6; 2004

75.Larsen LG, Clausen HV, Jonsson L: Stereologic examination of placentas

from mothers who smoke during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 186(3):

531-7; 2002

76.Lavezzi AM, Ottaviani G, Mingrone R, Matturri L: Analysis of the human

locus coeruleus in perinatal and infant sudden unexplained deaths. Possible

role of the cigarette smoking in the development of this nucleus. Article

online. available at www.sciencedirect.com 2004.

77.Law KL: Smoking During Pregnancy and Newborn Neurobehavior.

Pediatrics, 111(6), 1318-1323; 2003

78.Leturgue A: Fetal glucose utilization in response to maternal starvation and

acute hyperketonemia, Am J Physiol 256 (Endocrinol Metab 19): E 699;1989

79.Li Y, Wang H: In utero exposure to tobacco and alcohol modifies

neurobehavioral development in mice offspring: consideration a role of

oxidative stres. Pharmacol Res. 49(5):467-73; 2004

80.Little J, Cardy A, Arslan MT, et al.: Smoking and orofacial clefts: a United

Kingdom-based case-control study.Cleft Palate Craniofac J. 41(4):381-6;

2004

81.Longo LD: The biological effects of carbon monoxide on the pregnant

woman, fetus and newborn infant. Am J Obstet Gynecol. l29,69-103; 1977

82.Lubchenco LO: Intrauterine growth as estimated from live-born birthweight

data at 24 to 42 weeks of gestation. Pediatrics 32:793-80, 1963

83.Marana HR, Andrade JM, Martins GA, et al.: A morphometric study of

maternal smoking on apoptosis in the syncytiotrophoblast. Int J Gynaecol

Obstet. 61(1):21-7; 1998

84.Martin JA: Births: Final Data for 2002. National Vital Statistics Reports, 52

(10), Dec, 2003

85.Mayhew TM, Brotherton L, Holliday E, et al.: Fibrin-type fibrinoid in

placentae from pregnancies associated with maternal smoking: association

with villous trophoblast and impact on intervillous porosity. Placenta. 24(5):

501-9; 2003

86.Mayhew TM, Simpson RA: Quantitative evidence for the spatial dispersal of

trophoblast nuclei in human placental villi during gestation. Placenta. 15: 837-

844; 1994

87.Mercelina-Roumans PE, Schouten H, Ubachs JM, van Wersch JW: Cotinine

concentrations in plasma of smoking pregnant women and their infants. Eur J

Clin Chem Clin Biochem. 34:525– 8; 1996

88.Metcoff J: Clinical assessment of nutritional status at Birth. Pediatric Clinics

of North America. 41(5), 875-891; 1994

89.Meyer KA, Williams P, Hernandez-Diaz S, Cnattingius S: Smoking and the

risk of oral clefts: exploring the impact of study designs. Epidemiology. 15(6):

671-8; 2004

90.Meyer MB, Jonas BS, Tonascia JA: Perinatal events associated with maternal

smoking during pregnancy. Am J Epidemiol. 103(5):464-76; 1976

91.Milnerowicz H, Zalewski J, Milnerowicz-Nabzdyk E, et al.: Effects of

exposure to tobacco smoke in pregnancies complicted by oligohydramnios

and premature rupture of the membranes. II. Activity of brush border enzymes

in human amniotic fluid. Int J Occup Med Environ Health. 14(3):275-85;

2001

92.Mochizuki M, Maruo T, Masuko K: Mechanism of foetal growth retardation

caused by smoking during pregnancy. Acta Physiol Hung. 65(3):295-304;

1985

93.Naeye RL: Abruptio placentae and placenta previa: frequency, perinatal

mortality, and cigarette smoking. Obstet Gynecol. 55(6):701-4; 1980

94.Naeye RL: Effects of maternal cigarette smoking on the fetus and placenta. Br

J Obstet Gynaecol. 85(10):732-7; 1978

95.Nakamura MU, Alexandre SM, Kuhn dos Santos JF, et al.: Obstetric and

perinatal effects of active and/or passive smoking during pregnancy. Sao

Paulo Med J. 6;122(3):94-8; 2004

96.Narahara H, Johnston JM: Smoking and preterm labor: effect of a cigarette

smoke extract on the secretion of platelet-activating factor-acetylhydrolase by

human decidual macrophages. Am J Obstet Gynecol. 169(5):1321-6; 1993

97.Nukui T, Day RD, Sims CS, et al.: Maternal/newborn GSTT1 null genotype

contributes to risk of preterm, low birthweight infants. Pharmacogenetics. 14

(9):569-76; 2004

98.Olsen J: Cigarette smoking in pregnancy and fetal growth. Does the type of

tobacco play a role? Int J Epidemiol. 21(2):279-84; 1992

99.Ott WJ: Intrauterine growth retardationand preterm delivery. Am J Obstet

Gynecol, 168:1710, 1993

100.Pardi G, Marconi AM, Cetin I: Pathophysiology of intrauterine growth

retardation: role of the placenta. Acta Pediatr Suppl. 423:170-2; 1997

101.Pastrakuljic A, Schwartz R, Simone C et al.: Transplacental Transfer And

Biotransformation Studies Of Nicotine In The Human Placental Cotyledon

Perfused In Vltro. Life Sciences, 63(24), 2333-2342; 1998

102.Pauly JR, Sparks JA, Hauser KF, Pauly TH: In utero nicotine exposure

causes persistent, gender-dependant changes in locomotor activity and

sensitivity to nicotine in C57Bl/6 mice. Int J Dev Neurosci.22(5-6):329-37;

2004

103.Peacock JL, Cook DG, Carey IM, et al.: Maternal cotinine level during

pregnancy and birthweight for gestational age. Int J Epidemiol. 27(4): 647-56;

1998

104.Petrou S, Hockley C, Mehta Z, Goldacre M: The association between

smoking during pregnancy and hospital inpatient costs in childhood. Soc Sci

Med. 60(5):1071-85; 2005

105.Piasek M, Blanusa M, Kostial K, Laskey JW: Placental cadmium and

progesterone concentrations in cigarette smokers. Reprod Toxicol. 15(6):673-

81; 2001

106.Pinette MG, Loftus-Brault K, Nardi DA, Rodis JF: Maternal smoking and

accelerated placental maturation. Obstet Gynecol. 73(3):379-82; 1989

107.Postmus PE: Epidemiology of Lung Cancer in: Fishmans Pulmonary

Diseases and Disorders. 3th ed. (Ed: Fishman AP. Elias JA. Fishman JA.

Grippi MA. Kaiser LR. Senior RM) USA. The McGraw-Hill Companies,

1998,1706-1725

108.Prietsch SO, Fischer GB, Cesar JA, et al.: Acute disease of the lower airways

in children under five years of age:role of domestic environment and maternal

cigarette smoking. J Pediatr.78(5):415-22; 2002

109.Rasch V. Cigarette, alcohol, and caffeine consumption: risk factors for

spontaneous abortion. Acta Obstet Gynecol Scand. 82(2):182-8; 2003

110.Reece EA: The relation between human fetal growth and fetal blood levels of

insulin-like growth factors I and II, their binding proteins, and receptors,

Obstet Gynecol 84:88,1994

111.Rusen ID, Liu S, Sauve R,et al.: Sudden infant death syndrome in Canada:

trends in rates and risk factors, 1985-1998. Chronic Dis Can. 25(1):1-6; 2004

112.Rush D, Kristal A, Blanc W, et al.: The effects of maternal cigarette smoking

on placental morphology, histomorphometry, and biochemistry. Am J

Perinatol. 3(3):263-72; 1986

113.Rush D: Effects of smoking on pregnancy and newborn infants. Am J Obstet

Gynecol. 15;135(2):281-4; 1979

114.Salafia C, Shiverick K: Cigarette smoking and pregnancy II: vascular effects.

Placenta. 20(4):273-9; 1999

115.Salihu HM, Aliyu MH, Pierre-Louis BJ, Alexander GR: Levels of excess

infant deaths attributable to maternal smoking during pregnancy in the United

States. Matern Child Health J. 7(4):219-27; 2003

116.Sandahl B: Smoking habits and spontaneous abortion. Eur J Obstet Gynecol

Reprod Biol. 31(1):23-31; 1989

117.Sanderson DA: The individualised birthweight ratio: a new method of

identifying intrauterine growth retardation, Br. J. Obstet Gynecol 81:1029,

1993

118.Schellscheidt J, Jorch G, Menke J: Effects of heavy maternal smoking on

intrauterine growth patterns in sudden infant death victims and surviving

infants. Eur J Pediatr. 157(3):246-51;1998

119.Schulte-Hobein B, Schwartz-Bickenbach D, Abt S, et al.: Cigarette smoke

exposure and development of infants throughout the first year of life:

influence of passive smoking and nursing on cotinine levels in breast milk and

infant's urine. Acta Paediatr. 81(6-7):550-7; 1992

120.Schwartz-Bickenbach D, Schulte-Hobein B, Abt S, et al.: Smoking and

passive smoking during pregnancy and early infancy: effects on birth weight,

lactation period, and cotinine concentrations in mother's milk and infant's

urine. Toxicol Lett. 35(1):73-81;1987

121.Scott KK, Usher RH: Fetal malnutrition: Its incidence, causes and etfects.

Am J Obstet Gynecol 94:951-963,1966

122.Secker-Walker RH, Vacek PM, Flynn BS, Mead PB: Estimated gains in birth

weight associated with reductions in smoking during pregnancy. J Reprod

Med. 43(11):967-74; 1998

123.Shah NR, Bracken MB: A systematic review and meta-analysis of

prospective studies on the association between maternal cigarette smoking

and preterm delivery. Am J Obstet Gynecol. 182(2):465-72; 2000

124.Shubent PJ, Diss E, Iams L: Etiology of preterm premature rupture of the

membrans. Obstet Gynecol Clin North Am.;19:251; 1992

125.Smith CH, Moe AJ, Ganapathy V: Nutrient transport pathways across the

epithelium of the placenta. Annual Review Of Nutrition, 12,183-206;1992

126.Speroff L, Glass RH, Kase NG, The Endocrinology of Pregnancy in Clinical

Gynecologic Endocrinology and Infertility, pp275-335, 6th ed., Lippincott

Williams&Wilkins, Philadelphia, 1999

127.Spira A, Philippe E, Spira N, et al.: Smoking during pregnancy and placental

pathology. Biomedicine. 27(7):266-70; 1977

128.Steiner S, Larsen JK, Donath A, Pauli HG: Renal function and protein

elimination of human subjects during carbonmonoxide exposure. Helv Med

Acta. 36(1):39-42; 1971

129.Sundell HW: SIDS prevention--good progress, but now we need to focus on

avoiding nicotine. Acta Paediatr. 93(4):450-2; 2004

130.Tanaç MG,Velibeşe S, Yangın R. Sigaranın gebelik ve yenidoğan üzerine

etkileri, Dirim; 64(3-4):82-85; 1989

131.Teasdale F, Ghislaine JJ: Morphological changes in the placentas of smoking

mothers: a histomorphometric study. Biol Neonate. 55(4-5):251-9; 1989

132.Toivonen S, Heinonen S, Anttila M, et al.: Reproductive risk factors,

Doppler findings, and outcome of affected births in placental abruption: a

population-based analysis. Am J Perinatol. 19(8):451-60; 2002

133.U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences

of Smoking: A Report of the Surgeon General—2004. Centers for Disease

Control and Prevention, Office on Smoking and Health, Atlanta Georgia, May

2004.

134.Ueda Y, Morikawa H, Funakoshi T, et al.: Estimation of passive smoking

during pregnancy by cotinine measurement and its effect on fetal growth.

Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 41(4):454-60;1989

135.Ulukuş M: Sigara ve gebelik, İzmir Göğüs Hast. Hastanesi Dergisi;3(5):63-

64; 1988

136.Van der Veen F, Fox H: The effects of cigarette smoking on the human

placenta: a light and electron microscopic study. Placenta. 3(3):243-56; 1982

137.Venners Sa, Wang X, Chen C, et al.: Paternal smoking and pregnancy loss: a

prospective study using a biomarker of pregnancy. Am J Epidemiol. 15;159

(10):993-1001; 2004

138.Wang X, Tager IB, Van Vunakis H, et al.: Maternal smoking during

pregnancy, urine cotinine concentrations, and birth outcomes. A prospective

cohort study. Int J Epidemiol. 26(5):978-88; 1997

139.Wang X, Zuckerman B, Pearson C, et al.: Maternal cigarette smoking,

metabolic gene polymorphism, and infant birth weight. JAMA. 9;287(2):195-

202; 2002

140.Windham GC, Hopkins B, Fenster L, Swan SH: Prenatal active or passive

tobacco smoke exposure and the risk of preterm delivery or low birth weight.

Epidemiology. 11(4):427-33;2000

141.Winer N, Hamidou M, El Kouri D, Philippe HJ: Maternal and obstetrical risk

factors of placental vascular pathology. Ann Med Interne 154(5-6):316-24;

2003

142.Wisborg K, Kesmodel U, Henriksen TB, et al.: A prospective study of

maternal smoking and spontaneous abortion. Acta Obstet Gynecol Scand. 82

(10):936-41; 2003

143.Wollmann HA: Intrauterine growth restriction: definition and etiology. Horm

Res.; 49 Suppl 2: 1-6; 1998