fisiopatologia e tratamento clínico da...

Dr. Alexandre Danilovic

Fisiopatologia e Tratamento Clínico da Litíase

Dr. Alexandre Danilovic Urologista do HAOC

Assistente Doutor do setor de litíase urinária e endourologia da Divisão de Clínica Urológica HC-FMUSP


Epidemiologia

Dr. Alexandre Danilovic Scales,CD Jr, Eur Urol 2012

• Aumento da Prevalência

5,2% (1988-1994) p/ 8,8% (2007-2010)

• Incidência

Homens: pico 40 – 60 anos (3 / 1000/ano) Mulheres: pico 20 – 30 anos (2,5 / 1000/ano)

• 1 em 11 indivíduos: episódio sintomático

Urol Clin N Am 2007,34:287-93


Epidemiologia


• Cálculos renais são mais frequentes em

obesos 11,2% vs.6,1% peso normal

• Prevalência da obesidade nos EUA aumentou

de 22,9% (1988-1994) para 30,5% (1999-2000)

• O aumento da prevalência da obesidade

contribuirá para um aumento independente

de 0,36% na prevalência de cálculos urinários

• Incremento anual US$ 157 milhões até 2030

Scales,CD Jr, Eur Urol 2012

6,1%

11,2%


Epidemiologia



obesos 11,2% vs. 6,1% peso normal


de 22,9% (1988-1994) para 30,5% (1999-2000)







O aumento na prevalência de urolitíase está correlacionada ao aumento na

ingestão de calorias, gordura, proteínas, vegetais verdes escuros, produtos de

milho (xarope).

Epidemiologia



Epidemiologia



obesos 11,2% vs. 6,1% peso normal


de 22,9% (1988-1994) para 30,5% (1999-2000)







Litíase e Função Renal

• Litíase urinária é causa de diálise em 3,2%

• Lesão renal crônica (Cr > 1,1mg/dl F, Cr > 1,3 mg/dl M, eGFR <60 ml/min/1,73m2)

2x mais comum em pacientes com cálculo que controles

Jungers,P Am J Kidney Dis 2004



• Litíase urinária é causa de diálise em 3,2%

• Lesão renal crônica (Cr > 1,1mg/dl F, Cr > 1,3 mg/dl M, eGFR <60 ml/min/1,73m2)

2x mais comum em pacientes com cálculo que controles

Rule, AD Clin J Am Soc Nephrol 2009



Risk for chronic kidney disease (CKD) among Olmsted County, MN, stone formers and control subjects.

A. Cumulative incidence for any CKD diagnostic code (518 stone formers and 189 control subjects at risk at 18 yr)

B. ESRD by dialysis or kidney transplant or death with CKD (577 stone formers and 229 control subjects at risk at 18 yr);

Rule, AD Clin J Am Soc Nephrol 2009


Solubilização Precipitação

pH Saturação Inibidores

Solução meta-estável

Dr. Alexandre Danilovic Dr. Alexandre Danilovic

HA H+ + A-

Tal como para a autoionização da água, pode definir-se uma constante de

equilíbrio para a ionização de um ácido. Neste contexto, a constante é

denominada constante de acidez, Ka.

equação de Henderson-Hasselbalch

pH


Solubilidade

Coeficiente de Solubilidade (CS)

O Coeficiente de Solubilidade é a quantidade necessária de uma substância para saturar uma quantidade padrão

de solvente, em determinada temperatura e pressão.

Por exemplo, os coeficientes de solubilidade em água a 0ºC para o NaCl é igual a 357g/L

Em função do ponto de saturação, podemos classificar as soluções em:

- Insaturadas: são aquelas que contêm menos soluto do que o CS;- Saturadas:

são aquelas que atingiram o coeficiente de solubilidade;-

Supersaturadas: ultrapassam o coeficiente de solubilidade.


Inibidores

• Citrato

• Magnésio

• Proteína de Tamm-Horsfall

Liu, Y Goldfarb, D, Am J Physiol 2010

Cristalização de hidroxiapatita em

ratos THP -/- (knockout)


1. Aderência na papila (Placa de Randall):

OxCa idiopático, hiperpara, ileostomia,

ressecção intestinal, PCa

2. Depósito de cristais nos túbulos:

exceto OxCa idiopático

3. Cristalização livre:

cistinúria, hiperoxalúria por cirurgia bariátrica

Formação de Cálculos

Coe,FL et al, Urol Res. 2010 ;38(3):147-60.


Placa de Randall

• Randall- 1940

• Depósito intersticial de PCa

• Perda do urotélio na papila

• Núcleo

• Agregação de cristais de OxCa

• Crescimento do cálculo


Cálculos de Cálcio

70% - 80%

Idiopático: Ausência de inflamação/fibrose e de depósito em túbulos justificam a preservação da função renal.

Hipercalciúria: > 4 mg/kg/d

Intestinal: Hiperabsorção de Ca pelo intestino

Renal: Redução da reabsorção de Ca pelo rim

Hiperparatireoidismo: Aumento da reabsorção Ca ósseo

Baixo volume: < 2 l/d (20 ml/kg/d)

Hipocitratúria: < 300 mg/d

Hiperoxalúria: > 40 mg/d


Sakhaee K Kid Int 2008;75:585-595; Vella M

Urol Int 2007;79:26-31.

Hiperprodução de oxalato: hiperoxaluria primária, vitamina C, deficiência vitamina B6

Dieta: espinafre, agrião, castanhas, chocolate

Hiperabsorção intestinal : diarreia crônica, cirurgia bariátrica, pancreatite crônica, oxalobacter formígenes


Cirurgia Bariátrica e Litíase

Hiperoxalúria: 48% Bypass vs. 25% Banda

Penniston, KL J Urol 2009


Ácido úrico

5 -10%

Radiotransparentes

1.Baixo volume urinário

2.pH urinário ácido

3.Hiperuricosúria: > 800 mg/d H e > 750 mg/d M



Fisiopatologia


Kidney Int, 65 386, 2004

J Am Soc Nephrol 17: 2026, 2006

Cálculos de Ácido úrico e Obesidade/Sd. metabólica


DM tipo 2: OR 6,9 [5,5 – 8,8]


Obesidade

Resistência à insulina

Fisiopatologia


Kidney Int, 65 386, 2004


Cálculos de Ácido úrico



Obesidade

Resistência à insulina

Defeito na síntese de amônia no túbulo proximal

NH4+ urinário

pH urinário

Fisiopatologia


Kidney Int, 65 386, 2004


Cálculos de Ácido úrico


H+ NH3


Fisiopatologia

Li, WM Urol Res 2009

Associação do pH urinário com IMC


Computed tomographic fat delineation in a male patient with overall obesity but without visceral obesity. The visceral fat

was 72.6 cm2, and body mass index was 32.3 kg/m2. Green color indicates visceral fat, and blue color indicates

subcutaneous fat. UROLOGY, 2014

Gordura visceral, mais que IMC, é positivamente associada a

cálculos de Ácido Úrico e Oxalato de Cálcio

Akarken,I Can Urol Assoc, 2015

Fisiopatologia


Cistina

• 1 - 3% (1/15000)

• Herança autossômica recessiva: mutações em genes que codificam

transportador de aminoácido dibásico no túbulo proximal e intestino (cistina, ornitina, lisina, arginina)

• Início precoce (infância)/ familiar

• Elevada recorrência

• Risco de IRC

• pH dependente: solúvel pH > 7,5

•Associação: 18 % hipercalciúria

44 % hipocitratúria

22 % hiperuricosúria

J D Rimer et al. Science 2010;330:337-341


Cálculos de Infecção

Healy K, Ogan K. Urol Clin N Am, 2007;34:363.

Bactérias desdobradoras de uréia (Proteus, Pseudomonas, Klebsiella, Ureaplasma)

uréia urease

NH2—CO—NH2 + H2O 2NH3 + CO2 2NH3 + 2H2O 2NH4

+ + 2OH- (pH > 7,2) 6H20 + Mg2

+ + PO43- Mg NH4PO4. 6H2O

cristal de estruvita


Avaliação

Todos os pacientes com diagnóstico recente de

cálculo devem ser submetidos a uma avaliação inicial

(Princípio Clínico)

História clínica e nutricional

Laboratório

Medical Management of Kidney Stones: AUA guideline.

Pearle MS, J Urol 2014 Dr. Alexandre Danilovic


Clínica:

• ATR

• HPT

• DM

• Gota

• Obesidade

• Dç intestinal

• Cir Bariátrica

Nutrição:

• Consumo de Ca

• Consumo de Na

• Ingesta hídrica

• Consumo de

proteína animal

• Frutas e vegetais

Medicações 1-2%:

• Topiramato

• Inibidor de

protease

• Suplementos vit C,

Ca




Condições associadas a nefrocalcinose

•Hiperparatireoidismo primário

•Acidose tubular renal distal (tipo I)

•Rim esponja medular

Acidose tubular distal tipo I: dutos

coletores dilatados com cálculos

Clinica: fraqueza muscular ou até

paralisia periódica por hipocalemia,

perda de apetite, obstipação, polidipsia e

poliúria

Associada a Sd Sjogren, Lupus

Rim esponja medular:

deformações calicinais

Nephrocalcinosis: re-defined in the era of

endourology

Urol Res . 2010 December ; 38(6): 421–427. Dr. Alexandre Danilovic


Renal stones and calcifications in patients with primary

hyperparathyroidism: associations with biochemical

variables

European Journal of Endocrinology (2012) 166 1093–1100

177 pacientes com HPT ( 91% adenomas e 9% hiperplasia)

27 com cálculo renal e 18 com nefrocalcinose na TC

•25,4% HPT formam cálculos em TC

•Pacientes com cálculo: 2% HPT

•Nenhum parâmetro metabólico foi fator de risco para

calcificação renal



Clinical and laboratory characteristics of

calcium stone-formers with and without

primary hyperparathyroidism

BJU Int. 2009 Mar;103(5):670-8

105 SF com HPT vs. 2416 SF sem doença sistêmica vs. 260

pacientes normais

•Hipercalciúria é maior nos SF

•A cirurgia da paratireóide não erradica completamente a

hipercalciuria ou hipofosfatemia

•Cálculos em HPT tem maior componente de fosfato, mas não

é suficiente para diferenciar de formadores de cálculo sem

HPT

•O tratamento reduz a formação de cálculos em 10x



Clínica:

• ATR

• HPT

• DM

• Gota

• Obesidade

• Dç intestinal

• Cir Bariátrica

Nutrição:

• Consumo de Ca

• Consumo de Na (1g sal=17mEqNa=0,4gNa)


• Consumo de

proteína animal


Medicações 1-2%:

• Topiramato

• Inibidor de

protease


Ca




Protetores:

Café (- 26%)

Chá (- 11%)

Cerveja (- 41%)

Vinho tinto (- 31%)

Suco de laranja (- 12%)

Promotores:

Refrigerantes de Cola (+ 23%)

Refrigerantes não-Cola (+ 33%)

Punch (+ 18%)

Efeito diurético?

Citrato?

Frutose: excreção de Ca, Ox e Ac U?

Tipo de bebida



Dietary intake of fiber, fruit and vegetables

decreases the risk of incident kidney stones

in women: a Women's Health Initiative report.

Sorensen MD, J Urol 2014

Redução de risco de cálculo em mulheres sem história prévia:

Fibras: - 26%

Frutas: - 25%

Vegetais: - 22%

Não houve redução de risco em mulheres com história prévia



Clínica:

• ATR

• HPT

• DM

• Gota

• Obesidade

• Dç intestinal

• Cir Bariátrica

Nutrição:

• Consumo de Ca

• Consumo de Na


• Consumo de

proteína animal


Medicações 1-2%:

• Topiramato

• Inibidor de

protease


Ca




Acidose

Hipocalemia

Hipocitratúria

Hiperuricemia

(cálculos de Fosfato de Ca)

• Acetazolamida (Diamox)

Uso clínico: vertigem de altura, glaucoma

• Topiramato (Topamax, Amato, Toptil)

Uso clinico: enxaqueca e perda de peso (apetite)

Inibidor de anidrase carbônica



• Indinavir

Fatores de risco:

baixo volume urinário

pH urinário > 6

Insuficiência hepática e renal

co-infecção com VHC ou VHB

uso de aciclovir ou Bactrim

• Atazanavir

Fatores de risco:

co-infecção VHB/VHC

história prévia de litíase

> 2 anos de uso

Tratamento conservador com interrupção do uso e aumento do volume urinário

são eficazes. Raramente é necessário intervenção

Inibidor de protease



Coorte 85557 mulheres sem história de urolitíase

14 anos de seguimento

1078 casos de urolitíase

•Vitamina B6 (Piridoxina)

>40 mg/d vs < 3 mg/d: RR 0,66 (IC 95% 0,44 – 0,98)

•Vitamina C

>1500 mg/d vs. < 250 mg/d: RR 1,06 (IC 95% 0,69 – 1,64)

J Am Soc Nephrol, 1999; 10(4): 840-5

Intake of Vitamins B6 and C and the Risk

of Kidney Stones in Women



Risco de cálculos 17% maior em pacientes

menopausadas em uso de suplemento de Ca + vit D

Kaplan-Meier survival curve for risk of self-reported urinary

tract stones in the calcium plus vitamin D (CaD; black line)

and placebo (gray line) groups.

(Wallace, 2011) Dr. Alexandre Danilovic


Effect of Vitamin D Repletion on Urinary

Calcium Excretion among Kidney Stone

Formers

CJASN May 07, 2012 vol. 7 no. 5 829-834 Dr. Alexandre Danilovic


Laboratório

Suspeita de HPT 1ário: colher PTH

(Princípio Clínico)

Na, K, Cl, CO2, Ca, Cr, AcU

• Ca alto ou nrl alto

• Cálculo de PCa

• Hipercalciúria

• Nefrocalcinose

Sedimento urinário

Cristais: cistina, estruvita, acido úrico

Bacteriúria, piúria

pH

Quando o cálculo estiver disponível, deve ser avaliado pelo

menos uma vez

( Princípio Clínico)


Investigação Metabólica

Por quê?

• Recorrência 50% (5-10 a) e 75% (20 a) (J Urol 1999)

• 40% dos familiares de 1º grau de pacientes com hipercalciúria e

litíase têm cálculo (J Pediatr 1998)

• Dieta específica vs genérica (7% vs 23% em 3 anos) (BJU International 1999)

• Tratamento clínico é eficaz: 22,6%


Avaliação metabólica:

•alto risco

•recorrência

•interessados

(Standard: B)

Crianças/adolecentes

Rim único

História familiar

Ressecção intestinal

Dç intestinal

Gota

DM tipo II

Obesidade

ATR distal

HPT

Nefrocalcinose

ITU de repetição


Avaliação Metabólica: urina 24 h 1 ou 2x

(opinião do especialista)

Análise física de cálculo: difração, espectroscopia infra-vermelho

Urina: Volume, pH, Ca, Ox, Ac U, Citrato, Na, K, Cr

Cistina: história sugestiva

Ox > 75 mg/d: Hiperoxalúria primária (testes genéticos)

Não fazer coletas de urina 24 h com jejum e sobrecarga

de Ca para diferenciar tipos de hipercalciúria

(Recomendação: C)

Dr. Alexandre Danilovic Dr. Alexandre Danilovic Cloutier J, Word J Urol 2015

Tipo de Cálculo Componente principal Causa Comum

Ia OxCa mono HiperOx Dieta

Ib OxCa mono Estase, Baixo Vol

Ic OxCa mono HiperOx Primária Tipo I

Id OxCa mono Mal-formação, Estase

Ie OxCa mono HiperOx Entérica

IIa OxCa diidratado Hipercalciúria

IIb OxCa di e mono HiperCa, HiperOx, Hipocitratúria

IIc OxCa diidratado HiperCa, Estase

IIIa Ac U Baixo Ph, Estase

IIIb Ac U Sd. Metabólica

IIIc Uratos Hiperuricosúria, pH Alcalino, ITU

IIId Urato de amonia Hiperuricosúria e DM

IVa1 Carbapatita Hipercalciúria, ITU

IVa2 Carbapatita ATR Distal

IVb Carbapatita ITU, Hipercalciuria

IVc Estruvita ITU

IVd Bruxita Hipercalciúria, HPT, Hiperfosfatúria

Va Cistina Cistinúria

Vb Cistina Cistinúria + Tratamento Inadequado

VIa Proteínas Pielonefrite Crônica

VIb Proteínas Proteinúria, Drogas

VIc Proteínas Insuf Renal + Excesso De Cálcio


Cloutier J, Word J Urol 2015

A, B: OxCa mono; C,D: OxCa diidratado

Oxalato de Cálcio



Bruxita


Cloutier J, Word J Urol 2015 A, B: IVa1; C,D: IVa2; E,F: IVb

Fosfato de Cálcio



Ácido úrico



Tipo Iia + IVa: camadas alternadas de OxCa

diidratado e carbapatita. Sugestivo de

hipercalciúria. Comum em HPT.

Interior de Urato de Amônia recoberto por OxCa mono e

depois OxCa diidratado e carbapatita. Provável origem

diarréia crônica, dieta rica em Ox e baixo vol e depois

hipercalciúria por dieta.

Cálculos mistos: > 90%


Orientar uma ingesta hídrica para volume urinário > 2,5 l/d

em todos os pacientes formadores de cálculos

(Standard: B)

12% vs 27% recorrencia

(Borghi, 1996)

Dieta


Cálculos de Ca e hipercalciúria:

Limitar a ingestão de Na

Consumir 1000-1200 mg/dia de cálcio na dieta

(Standard: B)

Dieta com pouco Na normaliza hipercalciúria

62% vs 34% controle

Dieta

(Nouvenne, 2010)

Na U x 23 = Na ingerido em mg

1 g sal = 17 mEq Na = 0,4 g Na


Recorrência – 5 anos

20% Ca nrl, pouca proteína, pouco Na

vs.

38% pouco Ca

(Borghi, 2002)

Dieta


Cálculos de Ca e Hiperoxalúria:

Limitar consumo de alimentos ricos em oxalato

Consumo normal de Ca

(opinião dos especialistas)

https://regepi.bwh.harvard.edu/health/Oxalate/files/Oxalate/%20Content%20of%20Foods.xls

Dieta

Dr. Alexandre Danilovic https://regepi.bwh.harvard.edu/health/Oxalate/files/Oxalate/%20Content%20of%20Foods.xls

Item Porção Oxalato ( mg)

Abacate 1 19

Tâmara 1 24

Grapefruit 1 24

Kiwi 1 16

Laranja 1 29

Framboesa 1 xícara 48

Morango 1 xícara 4

Maça 1 1

Pêssego 1 0

Uva 1 xícara 2

Mamão 1 1

Melancia 1 fatia 1

Limão 1 2

Azeitona 10 18

Ruibarbo ½ xícara 541

Espinafre cozido ½ xícara 755

Espinafre cru 1 xícara 656

Molho de tomate ½ xícara 17

Brócolis ½ xícara 1

Repolho ½ xícara 1

Pepino ¼ 1

Cebola 1 0

Batata frita ½ xícara 51

Baked Potato com casca 1 97

Batata doce 1 xícara 28


Sorvete 1 bola 0

Iogurte 1 xícara 2

Mussarela 1 fatia 0

Ovo 1 0

Manteiga 1 0

Leite desnatado 1 copo 1

Leite integral 1 copo 1

Leite achocolatado 1 copo 7

Pão branco 1 fatia 5

Pão integral 1 fatia 6

Farinha de trigo 1 xícara 17

Espagueti cozido 1 xícara 11

Arroz cozido 1 xícara 4

Tofu ½ xícara 13

Nuggets 6 3

Bacon 2 fatias 0

Frango ½ xícara 0

Presunto ½ xícara 0

Carne moída ½ xícara 0

Atum ½ xícara 0

Camarão ½ xícara 0


Amêndoas 22 122

Caju 18 49

Amendoim 22 27

Pistache 48 14

Nozes 7 31

Brownie ½ 31

Calda de chocolate 28

Cookie chocolate 1 10

Chocolate quente 1 copo 65

Limonada 1 copo 15

Chá 1 copo 14

Suco de tomate 1 copo 14

Café 1 copo 1

Gatorade 1 copo 0

Água 1 copo 0

Vinho tinto ½ taça 1

Vinho branco ½ taça 0

Cerveja 1 lata 4



Cálculos de cálcio e hipocitratúria:

Aumentar ingestão de frutas e vegetais

Suco de limão: 120 ml em 2L = 40 mEq CitK

Limitar proteína animal


Dieta


Cálculos de Ác U ou Ca e hiperuricosúria:

Limitar ingestão de proteína animal


Dieta


Limitar ingesta de proteínas e sódio em pacientes

com cálculos de cistina


• A solubilidade da cistina é determinada pela concentração

de cistina e pH urinário

• Na aumenta a excreção urinária de cistina

• Cistina é abundante em proteína animal

Dieta


Cálculo de cálcio recorrente e hipercalciúria

(Standard: B)

Tiazídicos

• HCTZ 25 mg 2x/d

• Clortalidona 25 - 50 mg/d

• Indapamida 2,5 mg/d

Efeitos colaterais

•Hipocalemia

•Hiperuricemia

•Hiperglicemia

•Hipocitratúria Tiazídicos inibem o co-transportador

Na+Cl- no túbulo contornado distal, reduz

a reabsorção de Na e Cl, permitindo a

reabsorção de Ca



Cálculos de cálcio e hipocitratúria

Cálculos de Ácido úrico (Standard: B)

• Alcaliniza a urina

• Aumento do citrato urinário reduz o Ca ionizado e inibe

formação e crescimento de cristais de OxCa e PCa

• 93% de redução na recorrência

(Robinson, 2009)

Citrato de Potássio



Tiazídico +/- CitK: cálculo de cálcio

recorrente com avaliação metabólica normal

(Standard:B)

Tratamento empírico (s/ aval metab) também tem benefício

(Ettinger, 1997)


Pacientes com cálculos de cistina que não respondem a

modificação de dieta e alcalinização urinária: alfa-

mercaptopropionilglicina (Tiopronina – Thiola®)

(opinião de especialista)

1. Aumentar volume urinário e restrição de sódio e proteína

2. Alcalinização da urina (citrato de potássio)

3. Tiopronina.

15 mg/kg/d. Média 1000 mg/d 3x/d 1 h antes ou 2 h depois de comer. Titular para

cistina < 250 mg/L. Avaliar 1 mês e cada 3 meses.

Ef. Colat: leucopenia, trombocitopenia, proteinúria, elevação Cr, TGO, TGP, febre

Medicamento


• Eliminar os cálculos (NLPC)

• ATB profilático prolongado

• Hemiacidrin 10%, pH 3,5 -4

J Urol 1982; 128: 241– 2

Infecção


Ácido acetohidroxamico (AHA): cálculo de estruvita

residual ou recorrente apenas após as opções

cirurgicas se esgotarem

(Opção: B)

Medicamento

Lithostat

•Inibidor irreversível da urease

•250 mg 3 - 4x/d. 10-15 mg/kg/d.

•Ef. Colat.: Trombose, flebite, elevação de Cr

Eur Urol 1991; 20: 243–7


Seguimento

Urina 24h em até 6 meses do início de tratamento


Urina 24h anual ou mais frequente dependendo da recorrência


Considerar urina 24h adaptada a cada tipo de doença

Avaliação sanguinea para verificar efeitos colaterais de

medicações

(Standard:A)

Tiazidico: K, Gli, Ac U, Ca, Cr

CitK: K, Cr

Alopurinol: enzimas hepáticas

Tiopronina: HMG, enzimas hepáticas


Seguimento

Repetir análise de cálculo quando disponível, ppt se não responde

ao tratamento


Monitorizar ITU em pacientes com cálculo de estruvita


Urocultura

ATB profilático

cálculo residual

Exame de Imagem periódico

RX

US

TC


Obrigado

fisiopatologia e tratamento clínico da...

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