fisiopatologia adenovirus

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Volumen 4, Nº 2, Oct. 2001 - Mar. 2002PaediatricaVolumen 4, Nº 2

Oct. 2001 - Mar. 2002Págs. 41 - 47

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Fisiopatología de las Infecciones por Adenovirus

GUILLERMO BERNAOLA*, WALTER LUQUE*

INTRODUCCIÓN

El adenovirus fue descrito por primera vezcomo agente viral único en 1953 por Rowe etal., mientras intentaban establecer cultivos ce-lulares de amígdalas y tejido adenoideo. Rowereconoció que un agente transmisible estaba des-truyendo a las células epiteliales.

Actualmente se reconoce que los adenoviruscausa con más frecuencia enfermedades deltracto respiratorio, sin embargo dependiendo delserotipo infectante, puede causar otras enfer-medades como gastroenteritis, conjuntivitis,cistitis, hepatitis y exantema (Tabla 1). El es-pectro clínico de la enfermedad del tracto res-piratorio va desde un cuadro de rinofaringitishasta un cuadro de neumonía fulminante (5). Paraalgunos serotipos, el cuadro clínico varía de-pendiendo del lugar de la infección, así tene-mos que el serotipo 7 adquirido por inhalaciónesta asociado con enfermedad severa del tractorespiratorio inferior, mientras que la transmi-sión oral del mismo serotipo causa infecciónasintomática o enfermedad leve.

Los adenovirus son endémicos en la pobla-ción pediátrica, se menciona que son responsa-bles de hasta el 10% de las infecciones del tractorespiratorio, y que causan el 10% de casos degastroenteritis aguda (8).

En la actualidad se utiliza las propiedades delos adenovirus para transmitir material genéticoen la terapia de enfermedades como la fibrosisquística y el cáncer de pulmón. Para este fin seutiliza al adenovirus como vector para determi-nados transgenes (9).

ESTRUCTURA DEL ADENOVIRUS

El adenovirus es un virus ADN de 60-90 nmde diámetro. Se caracteriza por no poseer cu-bierta externa. El virión tiene forma icosaédricay se compone de:

- Una cápside proteica constituída por 252capsómeros, que representa el 87% del peso.

- Un núcleo que contiene el genoma de ADNviral y 4 proteínas internas.

De los 252 capsómeros, 240 son hexones y12 son pentones. Los hexones se disponen con-formando los lados de la superficie icosaédrica ylos pentones conforman los vértices (Figura 1).

Una g l i copro te ína denominada f ibraprotruye desde el centro de cada pentón. Tan-

* Medico Residente Pediatría II - UNMSM - ISN Figura 1. Estructura del adenovirus.

FIBRE (IV)

PENTON III / IIIa V

{{

HEXON II (hexon monomer) VI VIII IX

{

{{{

CORE VII TP

{{

DNAGENOME

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to los hexones, como los pentones y la fibraestan compuestos por proteínas específicas(Tabla 2).

El núcleo del virión esta formado por unADN lineal de doble cadena que tiene capaci-dad para codificar entre 30-40 genes (1). Ade-más en el núcleo tenemos las siguientes proteí-nas:

• Proteína terminal (TP), se encuentra al finaldel genoma y sirve como primer para lareplicación.

• Proteínas básicas V, VII; similares a lashistonas y estabilizan el ADN.

• Proteína Mu, proteína pequeña tran-sactivadora.

Tabla 1. Espectro Clínico de las Infecciones Adenovirales.

Sistema Categoría de Enfermedad Aparición Frecuencia Tipos de AdenovirusEpidémica

Respiratorio Catarro común No Rara 1,2,3,5,7Nasofaringitis, faringitis y amigdalitis Si Frecuente 1-5,7,7ª,14,15Laringotraqueitis aguda No Ocasional 1-3,5-7Bronquiolitis aguda No Ocasional 3,7,21Neumonía Si Frecuente 1-4,7,7ª, 21,35Síndrome tipo Tos ferina No Rara 1-3,5,12,19Bronquiolitis Obliterante No Rara 7,21Pulmón Hiperlucido Unilateral No Rara 7,21

Ocular Conjuntivitis folicular aguda Si Frecuente 1-4,6,7,9-11,15-17,19,20,22,37Fiebre faringoconjuntival Si Frecuente 1-7,7ª,8,14,37Queratoconjuntivitis epidémica Si Ocasional 2-5,7,8,10,11,13-17,19,23,29,37

Cutáneo Exantema morbiliforme y rubeliforme Rara Ocasional 3,4,7,7ªTipo roseola No Ocasional 1,2Síndrome de Stevens-Johnson No Rara 7Exantema petequial No Rara 7

Genitourinario Cistitis hemorrágica aguda No Rara 11,21Nefritis No Rara 3,4,7ªOrquitis No Rara ---Síndrome oculogenital Si Rara 19,37

Gastrointestinal Gastroenteritis Si Frecuente 1-3,5,7,11,12,15,17,31-33,40,41Linfadenitis mesentérica No Rara 1-3,5,7Invaginación No Rara 1-3,5-7Apendicitis No Rara 1,2,7Hepatitis No Rara 1-3,5,7

Cardiaco Miocarditis No Rara 7,7ª,21Pericarditis No Rara 7

Neurológico Encefalitis y meningitis No Rara 1-3,5-7,12,32Articular Artritis No Rara 7Auditivo Sordera No Rara 3Endocrino Tiroiditis No Rara ---

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CICLO REPLICATIVO

Se distinguen las siguientes etapas:

1. Unión a la célula. Es lento, y toma variashoras. Implica la interacción de la gli-coproteína denominada fibra con receptorescelulares (moléculas del complejo mayor dehistocompatibilidad clase I y receptorescoxsackie-adenovirus).

2. Internalización. Implica la interacción delpentón con las integrinas V3 y V5 (1,2,3). Lainternalización es regulada por segundos men-sajeros celulares, que favorecen la progre-sión del ciclo celular, y la reorganización delcitoesqueleto de actina, el cual a su vez ju-garía un rol importante en la penetración delvirus (endocitosis mediada por clatrina).

3. Penetración. Se da por endocitosis en vesí-culas revestidas por clatrina (2). La membra-na de la vesícula fagocítica se rompe por ac-ción tóxica del pentón. Se produce entoncesla liberación de la partícula viral dentro delcitoplasma, con pérdida de proteínas de lacápside y denudamiento del DNA viral (1,3).

4. Migración. El core migra desde el citoplas-ma al núcleo via microtúbulos y el DNA viralentra al núcleo a través de los poros nuclea-res. Una vez en el núcleo el DNA viral es

convertido en un complejo histonas celula-res-DNA viral, y pueden iniciar la replicación(Figura 2).

5. Replicación. La replicación del DNA ocurreen el núcleo, la proteína viral (TP) actúa comoprimer o cebador (Figura 3). Dos proteínasmás codificadas por el virus participan en lareplicación: Ad DBP y Ad DNA pol. Ade-más tenemos proteínas celulares en el núcleo

Tabla 2. Proteínas virales.

Nombre Localización Función Conocida

II Monómero de hexón EstructuralIII Base pentón PenetraciónIIIa Asociado con base pentón PenetraciónIV Fibra Unión a receptor, hemoaglutinaciónV Núcleo: asociado con DNA y base pentón Similar a histona; empaquetamientoVI Polipéptido menor hexón Estabilización/ensamblaje de partículasVII Núcleo Similar a histonaVIII Polipéptido menor hexón Estabilización/ensamblaje de partículasIX Polipéptido menor hexón Estabilización/ensamblaje de partículasTP Proteína terminal del genoma Replicación de genoma

Figura 2. Ingreso del adenovirus al núcleo.

Mature Virion

Attachment

- Pentons

- Hexons

Core enters nucleus

DNA released

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que participan en la replicación del genomaviral. Se producen además durante lareplicación viral las siguientes proteínas:

• Proteínas tempranas inmediatas: E1A.

• Proteínas tempranas: E1B, E2A, E2B, E3,E4.

• Proteínas tardías: proteínas virales.

6. Ensamblaje del virión. Previo al ensamblajese sintetizan las proteínas estructurales, lascuales son sintetizadas a partir de los genesvirales tardíos (transcritos sólo del ADN viralreplicado), siendo los genes virales tempranosresponsables de la síntesis de productos quemodifican el metabolismo celular y de facto-res de virulencia (1). El ensamblaje ocurreen el núcleo, pero empieza en el citoplasma,donde polipéptidos individuales se ensamblanen capsómeros (hexones y pentones). Lascápsides inmaduras y vacías son ensambla-das en el núcleo celular, donde el core esformado por el ADN genómico y proteínascore asociadas. Las partículas virales tien-den a asociarse en el núcleo.

PATOGÉNESIS

Los adenovirus son transmitidos por contactodirecto, por via fecal-oral, por via inhalatoria yocasionalmente a través de aguas estancadas.Tiene especial predilección por las célulasepiteliales, afectando a casi todas las mucosas.

Se describen 3 tipos de interacciones entre eladenovirus y la célula huésped (1,7):

- Infección lítica. Se da el ciclo replicativo com-pleto. Se producen entre 10,000 y 1'000,000de virus por célula, de los cuales 1-5% soninfecciosos. Se da en células epiteliales.

- Infección latente. Es una infección crónica yse da principalmente en células linfoides.Dicha infección puede reactivarse en pacien-tes inmunocomprometidos. La infección la-tente produce la transcripción de factores quefavorecen la producción de citoquinasinflamatorias (IL 8, ICAM 1, FNT alfa), conla consiguiente amplificación del proceso in-flamatorio a dicho nivel (18-21).

Además se ha visto que los adenovirus indu-cen a células quiescentes entrar a la fase Sdel ciclo replicativo e inhibir la apoptosis delas células huéspedes (19).

- Transformación oncogénica. Se dan sólo lospasos iniciales de la replicación viral. Algu-nos productos de los genes tempranos viralesinhiben a los antioncogenes (1). El ADN virales aparentemente integrado y replicado conel ADN celular, no se producen viriones in-fecciosos. Se ha demostrado en modelos ani-males. La proteína E1A se une a proteínascelulares alterando sus funciones (p105-RB,p53) e inhibe apoptosis por alteraciones delbcl-2 (19).

Una vez que el adenovirus se pone con célu-las de alguna mucosa de el organismo, se po-nen en marcha los mecanismos de defensa tem-prana:

Figura 3. Replicación del DNA viral.

Ad DNA Binding protein

P - TP+ATP

Ad pol

TP

Nuclear Factor I

Nuclear Factor II

protease,P - TP TP

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• Acción del sistema muco-ciliar.

• Mecanismos celulares y humorales, como IgA secretoria y acción de células linfoides enamígdalas y adenoides, macrófagos y otrascélulas fagocíticas.

• Respuesta sistémica temprana con la síntesisde citoquinas.

La finalización del ciclo replicativo en la cé-lula epitelial implica por lo general lisis celular,con liberación de viriones infecciosos los cua-les al alcanzar el torrente sanguíneo permitensu diseminación a otros órganos de la economía(primera viremia). Tomando como modelo la in-fección de las vias respiratorias bajas el virusalcanza a las células del epitelio bronquiolar,donde se replica y finalmente produce destruc-ción celular (4), respuesta infla-matoria local ysíntesis de inmunoglobulinas específicas, prin-cipalmente Ig M e Ig G. Los viriones produci-dos en este nuevo ciclo replicativo al alcanzar eltorrente sanguíneo producen una segundaviremia, la cual se da entre el segundo y tercerdía luego de la infección y coincide con el ini-cio de las manifestaciones clínicas. Si bien escierto que el adenovirus se replica en las célulasbronquiolares, se ha demostrado que eladenovirus alcanza a los macrófagos alveolarescuando es administrado por via inhalatoria enalgunos modelos animales, postulándose ademásque el macrófago alveolar desempeñaría una

función importante en la resistencia a la infec-ción tanto por su acción fagocítica como por surol en la producción de citoquinas (6). Los pa-cientes pediátricos con enfermedades pulmonarescrónicas causadas por adenovirus tienen altera-ciones en la función pulmonar caracterizada porobstrucción severa y distensibilidad pulmonardisminuida que no responde a la administracióndel albuterol o ipatropio (22).

ADENOVIRUS-CLASIFICACIÓN

Son virus ADN, que pertenecen a la familiaAdenoviridae y al género Mastadenovirus (10).

Los Adenovirus Humano se dividen en 6 gé-neros designados y clasificados de la A a la F,basados en su habilidad para la aglutinación yse subdividen además en 47 serotipos, de loscuales alrededor de 33% se asocian a enferme-dad (11,12) (Tabla 3).

Manifestaciones Clínicas

Los adenovirus son causa frecuente de infec-ciones del tracto respiratorio en niños, peromuchas de estas infecciones son subclínicas oresultan en enfermedades leves, pero en algu-nos casos causan enfermedad severa (13). El es-pectro de manifestaciones clínicas de los distin-tos serotipos de adenovirus es muy amplio ymuchas veces se superponen.

Tabla 3. Clasificación de adenovirus humano.

Sub- Hemaglutinación Serotipo Potencial Oncológicogénero Tumor en Transformación

Animales en cultivo celular

A Ninguna 12,18,31 Alta ModeradaB Completa (monos) 3,7,11,14,16,21,34,35 Moderada ModeradaC Parcial (ratas) 1,2,5,6 Ninguna BajaD Completa (ratas) 8,9,10,13,15,17,19,20,22-30,32,33,36,39 Ninguna ModeradaE Parcial (ratas) 4 Ninguna BajaF Parcial (ratas) 40,41 Desconocido

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Los adenovirus tipo 40 y 41 son cusa impor-tante de diarrea en menores de 2 años (14), ladiarrea y los vómitos son los síntomas predomi-nantes en infecciones entéricas por adenovirus,ya que suceden en 97% y 79% de los niños res-pectivamente, con una duración promedio de 9a 12 días. La diarrea persistente se puede en-contrar en el 33% de los niños infectados por elserotipo 40 (17). No se suele observar un com-portamiento estacional de la infección, aunquese ha descrito disminución en el verano (15,16).La adquisición de anticuerpos en suero sucedea edades temprana de la vida, tal es así que alos 4-5 años el 50% de los niños han adquiridoanticuerpos contra adenovirus entéricos.

Los serotipos causantes de enfermedad res-piratoria aguda, luego de un periodo deincubación de 5-7 días, el paciente desarrollafiebre, faringitis, laringitis, traqueítis y tos no

productiva, el proceso inflamatorio puede ex-tenderse a los bronquios, bronquíolos yparénquima pulmonar, la enfermedad se resuel-ve en un periodo de 8 a 36 días. La neumonía seda en el 10-20% de casos. Al principio de laenfermedad se puede encontrar leucocitosis conpequeño aumento de leucocitos polimorfonu-cleares. El adenovirus serotipo 7 es un causalreconocido de enfermedad severa en niños y lassecuelas pueden incluir enfermedad pulmonarcrónica tales como bronquiectasias y pulmónhiperlucente bilateral. La neumonía severa poradenovirus ha sido asociado con inmu-nosupresión, malnutrición o infección viral se-vera reciente (13). La frecuencia global de neu-monía no bacteriana grave en niños es menorque la del Virus Sincitial Respiratorio y de laParainfluenza tipo 3. La neumonía grave alcan-za su frecuencia máxima en niños cuyas edadesoscilan entre 3 y 18 meses de edad.

Figura 4. Eventos patogénicos en neumonía viral por adenovirus. Acciones atribuibles al virus.

Exposición: Aerosol, contacto directo e indirectoContacto y adhesión al epitelio nasofaringeo y conjuntival

Ingreso por endocitosis, ligando residuos básicos de la fibraReplicación inicial (citosol-núcleo) en epitelio nasofaringeoy tejido linfoideo (Linfocitos T y B) del anillo de Waldeyer.

Primera viremia y diseminación temprana de la infecciónSegunda viremia y diseminación tardía de la infección

Injuria al epitelio bronquiolar, al intersticio y epitelioAlveolar con lesión necrótica epitelial.Limitación de replicación viral

Fiebre – Irritabilidad Rinorrea – Tos

Linfadenopatía cervical Polipnea – Disnea S. Parenquimales

0 2 4 6 8 10 12 14 20

P. Incubación P. Sintomático P. Convalecencia

días

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Otras formas de presentación lo constituyenla conjuntivitis folicular aguda, que es la infec-ción adenoviral más frecuente y benigna del ojo,es generalmente unilateral y se manifiesta porlesiones foliculares en la superficie conjuntival.Los síntomas se caracterizan por quemazón sen-sación de cuerpo extraño y eritema conjuntival,resolviéndose en una plazo de 10 días a tressemanas. Se ha descrito una forma infantil dequeratoconjuntivitis epidémica que afecta alactantes menores de dos años de edad. La con-juntivitis pseudo membranosa de modo normalse acompaña de fiebre, faringitis, otitis, diarreay vómitos (7).

En general la sintomatología expresada porel adenovirus depende del serotipo infectante,órgano(s) blanco afectado(s) y su agresividadestá en relación inversa con el estadoinmunológico del huésped (Figura 4).

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