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ヘ．吸収、分布、代謝、排泄
ヘ．吸収、分布、代謝、排泄 総括 .................................................................................................................................................................................. 189 1. 被験物質及びその定量法 ................................................................................................................................. 195
(1) 標識体......................................................................................................................................195 1) 被験物質 .............................................................................................................................195 2) 定量法 .................................................................................................................................196
(2) 非標識体..................................................................................................................................197 1) 被験物質 .............................................................................................................................197 2) 定量法 .................................................................................................................................197
2．動物における成績................................................................................................................................................. 198 (1) 吸収 ..........................................................................................................................................198
1) ラットにおける試験 ...........................................................................................198
2) イヌにおける試験 ................................................................................................................200 3) ウサギにおける試験 ............................................................................................................202
(2) 分布 ..........................................................................................................................................203 1) 臓器・組織内濃度 ...............................................................................................................203 2) 胎盤通過性 .........................................................................................................................205 3) 血漿タンパクとの結合 .........................................................................................................206 4) 血球への分配 .....................................................................................................................208
(3) 代謝 ..........................................................................................................................................209 1) 代謝経路 .............................................................................................................................209 2) 血漿中代謝物 .....................................................................................................................210 3) 尿中代謝物 .........................................................................................................................211 4) 糞中代謝物 .........................................................................................................................212 5) 胆汁中代謝物 .....................................................................................................................212 6) チトクローム P450 に対する影響 ........................................................................................213 7) 異性体変換 .........................................................................................................................215
(4) 排泄 ..........................................................................................................................................216 1) 尿中及び糞中排泄 .............................................................................................................216 2) 胆汁排泄 .............................................................................................................................217 3) 乳汁移行性 .........................................................................................................................217
3. ヒトにおける成績.................................................................................................................................................... 218 (1) 健常成人における成績 ...........................................................................................................218
1) 単回投与試験 .....................................................................................................................218 2) 持続投与試験 .....................................................................................................................222
(2) 特殊集団を対象とした臨床試験 （欧米人） ...........................................................................225 1) 高齢者を対象とした試験 ....................................................................................................225 2) 肝機能障害患者を対象とした試験 ....................................................................................228 3) 腎機能障害患者を対象とした試験 ....................................................................................229
(3) 相互作用 (欧米人)..................................................................................................................231 1) ミダゾラム .............................................................................................................................231 2) プロポフォール ....................................................................................................................232 3) アルフェンタニル .................................................................................................................233 4) ロクロニウム..........................................................................................................................235
ヘ. 吸収、分布、代謝、排泄の項の略号一覧表
略号（略称） 内 容
AUC 薬物の血漿中濃度下面積 BSA Body Surface Area 体表面積 α1-AG α1-酸性糖タンパク Cei 定速静脈内注入終了時の血漿中濃度 CL 薬物の血漿中濃度に基づく、全身クリアランス CLf 遊離体のクリアランス CLcr クレアチニンクリアランス Cmax 薬物の最高血漿中濃度 Css 定速静脈内注入時に、定常状態に達したときの血漿中濃度 E 肝抽出率 EC50 50%有効濃度 Emax 薬理効果の最大値 F 薬物のバイオアベイラビリティー β 消失速度定数 LBM 除脂肪体重 MRT 平均滞留時間 Ro 定速静脈内持続注入速度 S.D. 標準偏差 S.E. 標準誤差 t1/2 消失半減期、半減期 tmax 最高血漿中濃度に到達するまでの時間 Vc 中央(セントラル)コンパートメントの分布容積 VL 薬物を血管内に投与後、最初に分布するコンパートメントの分布容積 Vss 血漿中濃度に基づいた、定常状態の(見かけの)分布容積 Vβ 終末相(β相）の分布容積
ヘ. 吸収、分布、代謝、排泄の項の化合物一覧表(その１)
略号(略称) 化学名 (一般名) 構造式 由来
塩酸デクスメデ
トミジン (DEX)
(+)-(S)-4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-1H-imidazole monohydrochloride JAN：dexmedetomidine hydrochloride 塩酸デクスメデトミジン INN：dexmedetomidine
原薬
レボメデトミジン (R)-4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-1H-imidazole
光学
異性体
代謝物Ⅰ M -Ⅰ
(G-Dex-1) N-グルクロン酸抱合体
代謝物
代謝物Ⅱ M -Ⅱ
(G-Dex-2) N-グルクロン酸抱合体
代謝物
代謝物Ⅲ M -Ⅲ (OH)
3-水酸化体
代謝物
代謝物Ⅳ M -Ⅳ
(COOH) カルボン酸体
代謝物
代謝物Ⅴ M -Ⅴ
(G-OH) O-グルクロン酸抱合体
代謝物
代謝物Ⅵ M -Ⅵ
(SO3OH) 硫酸抱合体
代謝物
CH3
CH3N
HN
H3C H
・HCｌ
CH3
CH3N
HN
HH3C
CH3
CH3N
N
CH3
Glucuronide
CH3
CH3N
N
CH3Glucuronide
CH3
CH2OHN
HN
CH3
CH3
COOHN
HN
CH3
CH3
N
HN
CH3
O
Glucuronide
CH3
N
HN
CH3
O
SO3H
ヘ. 吸収、分布、代謝、排泄の項の化合物一覧表(その２)
略号(略称) 化学名 (一般名) 構造式 由来
代謝物Ⅶ M -Ⅶ
(GS-OH) グルタチオン抱合体
代謝物
代謝物Ⅷ M -Ⅷ
(M-OH) メルカプツール酸抱合体
代謝物
代謝物Ⅸ M -Ⅸ
(N-Meth) N-メチル体
代謝物
代謝物Ⅹ M -Ⅹ
(N-Me-G-OH) N-メチル O-グルクロン酸抱合体
代謝物
代謝物ⅩⅠ M – XⅠ
(N-Me-COOH) N-メチルカルボン酸体
代謝物
代謝物ⅩⅡ M –XⅡ
(H-3) ブリッジメチル水酸化体
代謝物
CH3
CH3N
N
CH3
H3C
CH3
COOHN
N
CH3
H3C
CH3
N
N
CH3
O
Glucuronide
H3C
CH3
N
HN
CH3
SG
CH3
N
HN
CH3
S CH2
C COOH
N
H
COCH3H
CH3N
HN
CH2OHCH3
189
ヘ. 吸収、分布、代謝、排泄
総 括
吸収、分布、代謝、排泄に関する試験の概要を表ヘ-1に示す。
表ヘ-1 吸収、分布、代謝、排泄に関する試験一覧表 (その 1)
試験項目 動物種
又はヒト性 被験物質
投与 経路
投与量 (μg/kg)
資料 番号
標識体 － － ［3H］デクスメデトミジン － － ヘ-1 被験物質及び定量法
GC-MS 定量法 － － デクスメデトミジン － － ヘ-2
［3H］塩酸デクスメデトミジン静脈内
皮下 20 ヘ-13
ラット ♂♀
塩酸デクスメデトミジン 皮下 20, 100, 500 ヘ-3
［3H］塩酸デクスメデトミジン静脈内
皮下 20 ヘ-14
静脈内 50 イヌ ♂♀
塩酸デクスメデトミジン 筋肉内 50, 250
ヘ-4
吸
収 血漿中濃度 単回投与
ウサギ ♀ 塩酸デクスメデトミジン 静脈内 96 ヘ-5
臓器・組織内 濃度
単回投与 ラット ♂♀ ［3H］塩酸デクスメデトミジン 静脈内 20 ヘ-6
胎盤通過性 胎児移行性
単回投与 ラット ♀ ［3H］塩酸デクスメデトミジン 皮下 15 ヘ-7
血漿タンパク との結合
マウス
ラット イヌ サル ヒト
♂♀ ［3H］デクスメデトミジン in vitro 0.85～85ng/mL ヘ-8
HSA,α1-AG との結合
ヒト － ［3H］デクスメデトミジン in vitro 0.85～85ng/mL ヘ-9
ヒト ♂♀
［3H］デクスメデトミジン フェンタニル ケトロラック テオフィリン ジゴキシン リドカイン
in vitro
0.6ng/mL 3ng/mL
3μg/mL 20μg/mL 3ng/mL
6μg/mL
ヘ-10タンパク 結合率
他剤との競合
ヒト ♂♀
デクスメデトミジン ［14C］フェニトイン ［14C］ワルファリン
［3H］イブプロフェン ［3H］プロプラノロール
［3H］テオフィリン ［3H］ジゴキシン
in vitro
0.6ng/mL 16μg/mL 2μg/mL 10μg/mL
0.02μg/mL 20μg/mL 3ng/mL
ヘ-11
分
布
血球への分配 ヒト ♂♀ ［3H］デクスメデトミジン in vitro 0.5,5ng/mL ヘ-12
190
表ヘ-1 吸収、分布、代謝、排泄に関する試験一覧表 (その２)
試験項目 動物種 又はヒト
性 被験物質 投与経路 投与量 (μg/kg)
資料 番号
ラット ♂♀ ［3H］塩酸デクスメデトミジン静脈内
皮下 20 ヘ-13
イヌ ♂♀ ［3H］塩酸デクスメデトミジン静脈内
皮下 20 ヘ-14血漿中代謝物
ヒト ♂ ［3H］塩酸デクスメデトミジン 静脈内 2 ト-16
ラット ♂♀ ［3H］塩酸デクスメデトミジン静脈内
皮下 20 ヘ-13
イヌ ♂♀ ［3H］塩酸デクスメデトミジン静脈内
皮下 20 ヘ-14尿中代謝物
ヒト ♂ ［3H］塩酸デクスメデトミジン 静脈内 2 ト-16
ラット ♂♀ ［3H］塩酸デクスメデトミジン静脈内
皮下 20 ヘ-13
イヌ ♂♀ ［3H］塩酸デクスメデトミジン静脈内
皮下 20 ヘ-14糞中代謝物
ヒト ♂ ［3H］塩酸デクスメデトミジン 静脈内 2 ト-16
胆汁中代謝物 ラット ♂♀ ［3H］塩酸デクスメデトミジン静脈内
皮下 20 ヘ-15
ラット ♂♀ ［3H］デクスメデトミジン in vitro 10μM ヘ-16
イヌ ♂♀ ［3H］デクスメデトミジン in vitro 10μM ヘ-17肝スライス代謝物
ヒト ♂♀ ［3H］デクスメデトミジン in vitro 10μM ヘ-18
CYP による代謝 ヒト 不明
［3H］塩酸デクスメデトミジン
各種 CYP アイソザイム
阻害剤
in vitro
0.05, 5μM
0.45～360μM（阻害剤）
CYP 阻害作用 ヒト 不明 塩酸デクスメデトミジン in vitro 0.05, 0.5, 5μM
ヘ-19P-450（CYP）
CYP2D6欠損例
における代謝 ヒト ♂ ［3H］塩酸デクスメデトミジン 静脈内 2 ト-16
代
謝
異性体変換 ヒト ♂ ［3H］デクスメデトミジン 静脈内 2 ヘ-20
ラット ♂♀ ［3H］塩酸デクスメデトミジン静脈内
皮下 20 ヘ-13
尿中排泄 単回投与 イヌ ♂♀ ［3H］塩酸デクスメデトミジン
静脈内
皮下 20 ヘ-14
ラット ♂♀ ［3H］塩酸デクスメデトミジン静脈内
皮下 20 ヘ-13
糞中排泄 単回投与 イヌ ♂♀ ［3H］塩酸デクスメデトミジン
静脈内
皮下 20 ヘ-14
胆汁中排泄 単回投与 ラット ♂♀ ［3H］塩酸デクスメデトミジン静脈内
皮下 20 ヘ-15
排
泄
乳汁中排泄 単回投与 ラット ♀ ［3H］塩酸デクスメデトミジン 皮下 15 ヘ-7
191
表ヘ-1 吸収、分布、代謝、排泄に関する試験一覧表 (その３)
試験項目 対象 被験物質 投与 経路
投与量 (μg/kg)
資料 番号
健常成人男子 (日本人)
塩酸デクスメデトミジン 静脈内 0.1, 0.3,
0.6 参ト-3
塩酸デクスメデトミジン 静脈内 0.6 ト-10 血漿中濃度 単回投与
健常成人男子 (欧米人) ［3H］塩酸デクスメデトミジン 静脈内 2.0 ト-16
尿・糞中排泄 単回投与 健常成人男子
(欧米人) ［3H］塩酸デクスメデトミジン 静脈内 2.0 ト-16
健常成人男子 (日本人)
ト-6
健
常
人
血漿中濃度 持続投与 1、12、24
時間 健常成人男子 (欧米人)
塩酸デクスメデトミジン 静脈内 Target 0.1～
1.25ng/mL ト-1
高齢者 単回投与 >65 歳、41～65 歳
18～40 歳 男女被験者(欧米人)
塩酸デクスメデトミジン 静脈内 0.6 ト-10
肝機能障害 単回投与
軽度･中等度･重度 肝機能障害患者,
健常人 男女(欧米人)
塩酸デクスメデトミジン 静脈内 0.6 ト-9
腎機能障害 単回投与 重度腎機能障害患者,健常人 男女(欧米人)
塩酸デクスメデトミジン 静脈内 0.6 ト-8
ミダゾラム ≦12 時間
持続 健常成人男女
(欧米人) 塩酸デクスメデトミジン 静脈内
Target 0.2ng/mL 0.4ng/mL
ト-11
プロポフォール ≦3 時間
持続 健常成人男子
(欧米人) 塩酸デクスメデトミジン 静脈内
Target 0.5ng/mL
ト-12
アルフェンタニル ≦6.75 時間
持続 健常成人男子
(欧米人) 塩酸デクスメデトミジン 静脈内
Target 0.3ng/mL 0.6ng/mL
ト-13
ヒ ト 試 験
相
互
作
用
ロクロニウム 45 分 持続
健常成人男女 (欧米人)
塩酸デクスメデトミジン 静脈内 Target
0.6ng/mL ト-15
1. 動物における成績
(1) 吸収
雌雄ラットに塩酸デクスメデトミジン 20、100、500μg/kg を単回皮下投与したとき、血漿未変化
体は投与 1 時間以内に最高濃度に達し、以後速やかに消失した。半減期は約 2 時間であった。
Cmax 及び AUC は非線形的変動を示した。また、[3H]塩酸デクスメデトミジンを皮下及び静脈内に
単回投与した結果から、皮下投与における本薬のバイオアベイラビリティーは、雄で 83.1％、雌
で 61.2％と推定された。 雌雄イヌに 50μg/kg 単回静脈内投与後、本薬は 0.68 時間の半減期で血漿中より速やかに消
失した。また、[3H]塩酸デクスメデトミジンを皮下及び静脈内に単回投与した結果、皮下投与にお
ける本薬のバイオアベイラビリティーはほぼ 100％であった。
(2) 分布
1) 雌雄ラットに［3H］塩酸デクスメデトミジンを静脈内投与したとき、放射能は速やかに分布し、肝
臓、副腎、肺、腎臓、小腸、大腸、胃、膵臓で高濃度となった。脳では、雌雄ともに 0.25 時間に
最高値に達し、血漿中濃度の 6 倍以上となった。放射能はすべての臓器で速やかに低下した
が副腎からの消失は緩徐であった。また、Long Evans 系ラットにおける試験より、本薬はメラニ
192
ンと結合する可能性が示唆された。 2) 本薬は胎盤を通過して胎児に移行した。 3) 本薬の血漿中タンパク結合率は高く、ヒト血漿では 93.7%の結合率を示した。主な結合タンパ
クは血清アルブミンであった。また、タンパク結合に関して他剤との競合はみられなかった。 4) 本薬の赤血球移行性は低かった。
(3) 代謝
1) 本薬は、肝で広範な代謝を受け、主な代謝経路はグルクロン酸抱合化、水酸化、N-アルキル
化であると推定された。ラット及びイヌにおける主要代謝物は 3-水酸化体(M-Ⅲ)とそのカルボ
ン酸体(M-Ⅳ)、O-グルクロン酸抱合体(M-Ⅴ)及び硫酸抱合体(M-Ⅵ)であった。一方、ヒトでは
2 種の N-グルクロン酸抱合体(M-Ⅰ及び M-Ⅱ)が主代謝物であり、血漿中総放射能の約 41%を占めた。また、N-メチル-O-グルクロン酸抱合体(M-Ⅹ)、7 位のブリッジメチル水酸化体 (M-ⅩⅡ)が各々総放射能の 20.6％、10.5%を占めた。
2) 本薬の酸化に関与する主な CYP450 分子種は CYP2A6 と推定されたが、CYP2E1、CYP2D6、
CYP3A4 あるいは CYP2C9 等の他の CYP アイソザイムも本薬の代謝に関与する可能性が示
唆された。また、本薬は種々の CYP アイソザイムのモノオキシゲナーゼ活性を阻害したが、こ
れらの作用は臨床における血漿中濃度に比して高濃度での作用であった。
(4) 排泄 1) ラットに、［3H］塩酸デクスメデトミジンを静脈内又は皮下に単回投与し、放射能の回収率を検
討したところ、静脈内投与では、尿中より雌で約 72%、雄で約 57%が回収され、糞中より雌で
約 26%、雄で約 41%が回収された。皮下投与では、雌雄ともに静脈内投与時に比べて尿中
回収率は低下し、逆に糞中回収率は増加した。同様に、イヌにおける放射能の回収率は、静
脈内及び皮下投与ともに、尿中から約 80%、糞中から約 13%であった。 2) ラットにおいて、本薬は胆汁中に排泄されることが示された。胆汁中の放射能の回収率から、
腸管循環の可能性が示唆された。 3) 本薬は乳汁へ移行することが示唆された。
2. ヒトにおける成績
(1) 健常成人男子における薬物動態 1) 血漿中濃度(単回投与試験) 日本人の健常成人男子被験者に塩酸デクスメデトミジン 0.1、0.3、0.6μg/kg を 10 分間かけて
静脈内投与したところ、未変化体は2～3時間の半減期で血漿中より消失した。AUCについて
は、0.3～0.6μg/kg の用量範囲で線形性が認められた。 欧米人の健常成人男子被験者に塩酸デクスメデトミジン 0.6μg/kg を 10 分間かけて単回静
脈内投与したところ、約 2 時間の半減期で血漿より消失した。
2) 血漿中濃度(持続注入) 日本人と欧米人に、Loading 及び Maintenance の 2 段階の投与速度を組み合わせて 1、12 及
び 24 時間持続静脈内注入したところ、両民族ともに、検討した用量範囲で AUC に線形性が
確認された。いずれの投与方法においても、両民族間で同様の血漿中濃度推移が認められ、
12 時間(Target 血漿中濃度 0.3 ng/mL)及び 24 時間持続注入試験(Target 血漿中濃度 0.3、0.6、
193
1.25 ng/mL)において、ほぼ目標とする血漿中濃度が維持された。また、日本人と欧米人の薬
物動態パラメータについても差が認められなかったことから、両民族間のデクスメデトミジンの
体内動態に本質的な差はないと考えられた。
3) 代謝 ヒトでの主要代謝物は、ラット及びイヌとは異なり、2種のN-グルクロン酸抱合体(M-Ⅰ及びM-Ⅱ)、N-メチル-O-グルクロン酸抱合体(M-Ⅹ)、ブリッジメチル水酸化体(M-ⅩⅡ)であった。
4) 排泄 ヒトに［3H］塩酸デクスメデトミジンを単回静脈内投与した場合、72 時間後までに投与した放射
能の 93.84%が尿中に、2.15%が糞中より回収された。
(2) 特殊集団を対象とした臨床試験
1) 高齢者を対象とした試験 健常人男女被験者を対象に、薬物動態に対する年齢の影響を検討したところ、>65 歳の高齢
者と 18～40 歳、41～65 歳の非高齢者の間で、薬物動態パラメータの差は認められず、また、
いずれの年齢層においても、臨床的に意義のある性差は認められなかった。
2) 肝機能障害患者を対象とした試験 本薬は主に肝代謝を受けるため、肝機能障害患者の CL は、健常人に比して低下し、軽度、
中等度、重度肝機能障害患者の CL は、それぞれ健常人の 74、64、53％に低下した。t1/2につ
いても健常人では 2.45 時間であったのに対し、軽度、中等度、重度肝機能障害患者では、そ
れぞれ 3.87、5.39、7.45 時間に延長した。
3) 腎機能障害患者を対象とした試験 重度腎機能障害患者と健常人の間で、薬物動態パラメータの差は認められなかった。
(3) 相互作用
本薬と下記の薬剤を併用して持続静脈内注入し、薬物動態学的相互作用を検討した。
1) ミダゾラム(ベンゾジアゼピン系鎮静剤) デクスメデトミジン（Target 血漿中濃度 0.2, 0.4ng/mL）とミダゾラムとの間に、薬物動態学的相
互作用は認められなかった。
2) プロポフォール(静脈麻酔剤、鎮静剤) デクスメデトミジン（Target 血漿中濃度 0.5 ng/mL）とプロポフォールとの間に、薬物動態学的相
互作用は認められなかった。
3) アルフェンタニル(オピオイド系鎮痛剤) デクスメデトミジン(Target 血漿中濃度 0.3, 0.6 ng/mL)はアルフェンタニルの AUC を約 7%増加
させた。
4) ロクロニウム(筋弛緩剤) デクスメデトミジン(血漿中濃度 0.939～1.032 ng/mL)とロクロニウムとの間に、薬物動態学的相
互作用は認められなかった。
194
図ヘ-1 デクスメデトミジンの生体内動態 [投与量：ヒト(2μg/kg)、ラット(20μg/kg)、イヌ(20μg/kg)]
図ヘ-1に、ラット、イヌ、ヒトにおけるデクスメデトミジンの生体内動態を示す。
ラット: ♂57.27%, ♀72.08％ (～72hr) イヌ: ♂♀79.83％ (～120hr) ヒト: ♂♀93.84％ (～72hr)
ラット: ♂40.99%, ♀26.47％ (～72hr) イヌ: ♂♀13.35％ (～120hr) ヒト: ♂♀2.15％ (～72hr)
胆汁排泄 ラット：♂51.75% ♀51.41%
(～24hr)
肝臓
循環血
組織
糞
消化管
静脈内投与
尿
糞 尿 ラット: ♂41.35%, ♀58.81％ (～72hr)イヌ: ♂♀81.20％ (～120hr)
ラット: ♂60.19%, ♀36.62％ (～72hr) イヌ: ♂♀12.94％ (～120hr)
胆汁排泄 ラット：♂52.22% ♀38.50%
(～24hr)
肝臓
循環血
組織
皮下投与
消化管
195
1. 被験物質及びその定量法
(1) 標識体
1) 被験物質 ··············································································································· 添付資料へ-1
試験に用いた［3H］塩酸デクスメデトミジンは英国アマシャム社により合成された。放射能の標識
部位を図ヘ-2に、標識化合物の合成法を図ヘ-3に示す。また、試験に用いられた標識体の比放
射能及び放射化学的純度を表ヘ-2に示す。 放射化学的純度は TLC 及び HPLC により測定し
た。
*：標識位置
図ヘ-2 ［3H］塩酸デクスメデトミジンの構造及び標識位置
#: キラルカラム(Chiralcel OD, cellulose tris(3,5-dimethylphenyl-carbamate)が結合した 3-aminopropyl silica gel)を用い、
n-ヘキサン：2-プロパノール:トリフルオロ酢酸(90:10:1)を移動相とするカラムクロマトグラフィーで D 体及び L 体分割した。
図ヘ-3 ［3H］塩酸デクスメデトミジンの合成方法
表ヘ-2 ［3H］デクスメデトミジンの比放射能及び放射化学的純度
ロット番号 比放射能 放射化学的純度
50498-ST-108A 12.2MBq/μg >96 % 55585-ST-108 12.2MBq/μg >96 %
50498-ST-157D 12.2MBq/μg 94～98 % 50498-ST-113 12.2MBq/μg >94 % 50498-ST-130 12.2MBq/μg >94 % 55585-ST-37 12.1MBq/μg 99 %
CH3
CH3N
HN
H3C H
・HCｌ
*
*
**
Chiral Column #
CH3
H3C N
N
O
H3C N
N
HO CH3H3C
[3H］Methyl iodide
butyl lithium
1. Lithium in ammonia
2. HCl Resolution
CH3
H3C N
NH
CH3H
・HCl
CH3
H3C N
NH
CH3
・HCl
196
2) 定量法 ···················································································································· 添付資料ヘ-6
生体試料中の放射能の定量は、適切な試料調製を行った後、液体シンチレーション計測法に
より測定した。計数効率は外部標準線源法により自動補正した。放射能は塩酸デクスメデトミジン
等量に換算して表記した。
生体組織中の放射能測定の妥当性は、血液あるいは組織に既知量の[3H]塩酸デクスメデ
トミジンを添加し、各試料からの放射能添加回収率の測定によって確認した。回収率は平均
101%であった。表ヘ-3に血液及び各組織を使用した場合の添加回収率を示す。 [3H]塩酸デクスメデトミジンを用いた薬物動態試験においては、24 時間以降の血漿中放
射能に占める 3H2O の比率が高くなっていることから、3H2O の補正を行った上で血漿中放射
能を求めた（添付資料ヘ-13、14）。また、生体試料中の未変化体及び代謝物の同定、定量
は放射能検出器を備えた HPLC システムを用いて行った。
表ヘ-3 生体組織中の放射能測定の妥当性検討試験成績
組織 添加放射能（dpm） 平均回収率（％）
血液 1928 102 血液 11343 99.1 脳 10870 101 脳 48822 103 脂肪 43466 103 糞 1241 105 糞 22164 101 肝臓 207861 99.9 血漿 25713 99.1 尿 6094 99.2 尿 483271 101
平均 101 SD 1.90
197
(2) 非標識体
1) 被験物質
被験物質として、塩酸デクスメデトミジンを使用した。GC/MS による定量を行う際には内標準物質
として d-MPV-872AII・HCl を使用した。
2) 定量法 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-2
血漿中デクスメデトミジン濃度の定量は、GC/MS 法により行った。血漿サンプルに内標準物質
d-MPV-872AII を添加し、誘導体化試薬として PFB（Pentafluorobenzoyl chloride）、抽出溶媒とし
てヘキサンを加え、デクスメデトミジン及び内標準物質の誘導体化及び誘導体の抽出を同時に行
っ た 。 GC で は 、 キ ャ ピ ラ リ ー カ ラ ム （ 0.25mm I.D. × 30 ｍ 、 充 填 剤 (14%-Cyanopropyl)-
methylpolysiloxane）、キャリアーガスにヘリウムを用いて試料ピークを分離し、MS では、NCI イオ
ン化法（negative chemical ionization）を用いて分子イオンを検出した。デクスメデトミジン及び内
標準物質の検出は、それぞれ分子イオンｍ/ｚ394.3 及びｍ/ｚ380.1 のピークとし、内標準物質に対
するデクスメデトミジンのピーク面積比から濃度を算出した。
測定値のアッセイ内変動及び日間変動に関するバリデーション試験では（表ヘ-4）、ヒト血漿に
4 濃度（10.5～1573.4pg/mL）となるようデクスメデトミジンをスパイクしたサンプルの定量を、異なる
日に 3 回繰り返した。イヌ血漿を用いた検討では、3 濃度（40.2～1206.4pg/mL）の定量を、異なる
日に 2 回繰り返した。
ヒト血漿中での濃度測定におけるアッセイ内変動は真度 102.1～116.7%、精度 0.7～16.6%であ
り、日間変動は真度 105.9～114.7%、精度 3.2～8.5%であった。また、イヌ血漿での検討では、ア
ッセイ内変動が真度 87.7～106.9%、精度 1.7～7.3%、日間変動が真度 94.0～99.0%、精度 6.8～
9.6%であった（表ヘ-4）。いずれの血漿を用いた場合においても、アッセイ間、日間で良好な再現
性が確認された。
なお、定量限界はヒト、イヌ血漿で 10pg/mL であった。また、イヌ血漿中における本薬の安定性
については、-20℃で 1 ヶ月以上安定であることが確認された。
表ヘ-4 ヒト及びイヌ血漿中デクスメデトミジン濃度測定における濃度比及び変動係数 ヒト血漿
アッセイ内変動 日間変動 濃度（pg/mL） 真度（％） 精度（％） 真度（％） 精度（％）
10.5 112.4 ～ 116.3 0.7 ～ 5.9 114.7 3.2 52.5 106.9 ～ 116.5 3.1 ～ 8.9 110.8 6.8
839.1 102.1 ～ 116.7 1.9 ～ 6.3 111.8 6.3 1573.4 103.9 ～ 107.4 1.2 ～ 16.6 105.9 8.5
イヌ血漿 アッセイ内変動 日間変動 濃度
（pg/mL） 真度（％） 精度（％） 真度（％） 精度（％） 40.2 87.7 ～ 100.3 5.3 ～ 7.3 94.0 9.3
402.1 91.1 ～ 106.9 4.0 ～ 4.4 99.0 9.6 1206.4 91.2 ～ 102.5 1.7 ～ 3.1 96.8 6.8
198
2．動物における成績
(1) 吸収
1) ラットにおける試験∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ヘ-13、へ-3
雌雄 SD 系ラットに[3H]塩酸デクスメデトミジン 20μg/kg を皮下もしくは静脈内に単回投与し、
投与後 72 時間目までの血漿中放射能濃度を測定した(図ヘ-4)。
皮下投与後、本薬は速やかに吸収され、血漿中放射能濃度は急速に上昇し、6 時間後まで放
射能濃度の大きな減少はみられなかった。AUC0-72 は雄で 26.1ng Eq･hr/mL、雌で 42.3ng Eq･
hr/mL となり、雌で高かった。静脈内投与でも同様に、血漿中放射能濃度推移は雌で高く、
AUC0-72 は雄で 31.4ng Eq･hr/mL、雌で 69.1ng Eq･hr/mL であった。
図ヘ-4 ラットにおける[3H]塩酸デクスメデトミジン 20μg/kg 単回皮下及び静脈内投与時の
血漿中放射能濃度推移
また、雌雄 SD 系ラットに塩酸デクスメデトミジン 20、100、500μg/kg を単回皮下投与した時の
血漿中未変化体濃度推移を図ヘ-5 に、薬物動態パラメータを表ヘ-5に示した。
血漿中未変化体濃度は投与後 1 時間以内に最高値に達し、以後いずれの投与量においても
約 2 時間の半減期で血漿中より消失した。Cmax 及び AUC は非線形的に変動し、投与量の変化
に比してこれらのパラメータの変化は大きかった。この原因として、本薬は主に肝クリアランス型の
排泄を示すことから総クリアランスの低下による代謝飽和による可能性が考えられた。性差につい
ては、100 及び 500μg/kg 投与群の雌で、Cmax 及び AUC がやや高値となった。
0.001
0.01
0.1
1
10
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
雄 (皮下) 雌 (皮下)
雄 (静脈) 雌 (静脈)
投与後の時間（hr）
血漿
中放
射能
濃度
(n
g Eq/
mL)
（各群 2 例の平均値を示す）
199
図ヘ-5 ラットにおける塩酸デクスメデトミジン単回皮下投与時の
血漿中デクスメデトミジン濃度推移
表ヘ-5 ラットに塩酸デクスメデトミジンを単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ
Cmax (ng/mL)
Cmax/Dose (pg/mLperμg/kg)
Tmax (hr)
t1/2*(hr)
AUC0-∞ (ng･hr/mL)
AUC/Dose (pg･hr/mL perμ
g/kg)
CLp (L/h･kg)
♂(N=3) 1.56±0.76 92.1±44.8 0.6±0.4 1.8 3.6±0.6 209.6±37.1 4.9±0.9
♀(N=3) 1.01±0.42 59.8±24.8 0.8±0.3 2.4 3.3±0.5 195.6±29.8 5.2±0.920
μg/kg 合計(N=6) 1.29±0.62 75.9±36.9 0.7±0.3 2.1 3.4±0.5 202.6±31.1 5.0±0.8
♂(N=3) 9.89±1.35 116.9±15.9 0.5±0.0 2.0 28.6±4.7 338.5±55.3 3.0±0.5
♀(N=3) 11.40±0.73 134.8±8.6 0.7±0.3 2.0 39.1±3.0 462.5±35.1 2.2±0.2100
μg/kg 合計(N=6) 10.65±1.27 125.9±15.1 0.6±0.2 2.0 33.9±6.7 400.5±79.5 2.6±0.6
♂(N=3) 65.34±13.15 154.5±31.1 0.9±0.6 1.9 227.5±48.1 537.8±113.6 1.9±0.4
♀(N=3) 77.84±0.98 184.0±2.3 0.5±0.4 2.0 298.8±171.7 706.3±405.9 2.1±1.7500
μg/kg 合計(N=6) 71.59±10.79 169.3±25.5 0.7±0.5 2.0 263.1±119.3 622.0±282.1 2.0±1.1
平均±S.D. *：調和平均を算出
0 2 4 6 8 10 120.01
0.1
1
10
100
20μg/kg, s.c. ♂ 100μg/kg, s.c. ♂ 500μg/kg, s.c. ♂ 20μg/kg, s.c. ♀ 100μg/kg, s.c. ♀ 500μg/kg, s.c. ♀
平均値±S.E. (n=3/群)
血漿
中濃
度(n
g/m
L)
投与後の時間(hr)
200
2) イヌにおける試験 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ヘ-14、へ-4
雌雄ビーグル犬に［3H］塩酸デクスメデトミジン 20μg/kg を静脈内もしくは皮下に単回投与し、
投与後 120 時間目までの血漿中放射能濃度及び未変化体濃度を測定した（図ヘ-6）。
皮下投与後、放射能は 2～6 時間で最大に達し、以後雌雄とも同様の推移で血漿中より消失し
た。AUC0-120 は雄で 109.4ng Eq･hr/mL、雌で 111.4ng Eq･hr/mL となった。静脈内投与でも雌雄
で同様の推移がみられ、AUC0-120 は雄で 96.8ng Eq･hr/mL、雌で 106.9ng Eq･hr/mL であった。
また、血漿中未変化体濃度も両投与経路とも雌雄同様に推移し、8 時間目以降検出されなか
った。静脈内投与時の AUC0-8 は雄で 14.8ng･hr/mL、雌で 15.5ng･hr/mL、皮下投与時の AUC0-8
は、雄で 20.5ng･hr/mL、雌で 17.5ng･hr/mＬとなった。本薬の皮下投与では、ほぼ 100％のバイオ
アベイラビリティーが得られた。
図ヘ-6 イヌにおける[3H]塩酸デクスメデトミジン 20μｇ/ｋｇ皮下及び静脈内単回投与時の
血漿中放射能及び未変化体濃度
さらに、雌雄ビーグル犬に塩酸デクスメデトミジンを静脈内(50μg/kg)、もしくは筋肉内(50、250
μg/kg)に単回投与した時の血漿中未変化体濃度推移を図ヘ-7に、薬物動態パラメータをそれぞ
れ表ヘ-6、表ヘ-7に示した。
単回静脈内投与後、本薬は約 0.7 時間の消失半減期で速やかに消失した。AUC、総クリアラ
ンスに性差はなく、各々雌雄合算で 45.3ng・hr/mL、0.9L/hr・kg であった。
50、250μg/kg を筋肉内投与した後、本薬は速やかに吸収され、血漿中デクスメデトミジン濃度
は 0.25～1.5 時間で最高値に達し、以後約 1 時間の半減期で血漿中から消失した。AUC0-∞、Cmax
は投与量の比例範囲を上回る上昇を示した。非線形的薬物動態の原因として、半減期が 250μg
/kg 投与群でやや延長していることから、クリアランスの遅延が示唆され、高用量を投与したことに
よる代謝飽和が原因である可能性が考えられた。また、筋肉内投与時の体内動態に、明確な性
差は認められなかった。
0.001
0.01
0.1
1
10
100
0 20 40 60 80 100 120 140
放射能：雄 (皮下)
放射能：雌 (皮下)
放射能：雄 (静脈)
放射能：雌 (静脈)
未変化体：雄 (皮下)
未変化体：雌 (皮下)
未変化体：雄 (静脈)
未変化体：雌 (静脈)
血漿
中放
射能
濃度
(ng
Eq/
mL)
投与後の時間（hr）
（各群 2 例の平均値を示す）
血漿
中放
射能
濃度
(n
g Eq/
mL)
201
0 2 4 6 8 10 12
0.01
0.1
1
10
100 50μg/kg, i.v.
50μg/kg, i.m.
250μg/kg, i.m.
平均値±S.E. (n=6)
血漿
中デ
クス
メデ
トミ
ジン
濃度
(ng/
mL)
投与後の時間(hr)
図ヘ-7 イヌにおける塩酸デクスメデトミジン単回静脈内及び筋肉内投与時の
血漿中デクスメデトミジン濃度
表ヘ-6 イヌにおける塩酸デクスメデトミジン単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ
Vβ
(L/kg) CLp
(L/h･kg)t1/2
(hr) AUC0-∞
(ng･hr/mL) AUC/Dose
(ng･hr/mL per μg/kg)♂(N=3) 0.91±0.18 0.9±0.0 0.67 46.11±2.00 1.09±0.05 ♀(N=3) 0.96±0.19 1.0±0.2 0.68 44.58±8.06 1.05±0.19 50μg/kg
合計(N=6) 0.93±0.16 0.9±0.1 0.68 45.34±5.32 1.07±0.13 2-コンパ－トメントモデルにより解析したが、AUC0-last は台形法により算出した
数値は平均±S.D. t1/2 は調和平均を算出
表ヘ-7 イヌにおける塩酸デクスメデトミジン単回筋肉内投与時の薬物動態パラメータ
Cmax (ng/mL)
Cmax/Dose (ng/mLperμg/kg)
Tmax (hr)
t1/2
(hr)AUC0-∞
(ng･hr/mL)AUC/Dose
(ng･hr/mL perμg/kg) F(%)
♂(N=3) 13.70±1.20 0.32±0.03 0.3±0.1 0.91 27.74±1.39 0.66±0.03 61.2±3.1♀(N=3) 10.38±2.73 0.25±0.06 0.8±0.3 0.83 23.57±4.56 0.56±0.11 52.0±10.1
50 μg/kg
合計(N=6) 12.04±2.62 0.28±0.06 0.6±0.3 0.85 25.66±3.78 0.61±0.09 56.6±8.3♂(N=3) 174.8±28.9 0.83±0.14 0.4±0.1 1.14 426.6±94.7 2.02±0.45 188±42 ♀(N=3) 146.2±49.0 0.69±0.23 0.8±0.7 1.52 430.1±124.5 2.03±0.59 190±55
250 μg/kg
合計(N=6) 160.5±39.2 0.76±0.19 0.6±0.5 1.31 428.4±98.9 2.03±0.47 189±44 F(バイオアベイラビリティー)は 50μg/kg 静脈内投与時の AUC 値から算出した 数値は平均±S.D. t1/2 は調和平均を算出
202
3) ウサギにおける試験 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-5
New Zealand White 系雌性ウサギに、塩酸デクスメデトミジン 96μg/kg を単回静脈内投与した
後の血漿中濃度を図ヘ-8に、薬物動態パラメータを表ヘ-8に示した。
本薬は投与後、速やかに血漿中より消失した。消失半減期は 1.8 時間であった。AUC0-∞は
40.7ng・hr/ｍL、総クリアランス(CLp)は 2.1L/hr･kg、セントラルコンパートメント及び消失相の分布
容積 Vc 及び Vβは、それぞれ 1.2 及び 6.0L/kg であった。
0 2 4 6 8 10 12 0.01
0.1
1
10
100
96μg/kg, i.v.
平均値±S.E.(n=4)
血漿
中濃
度(n
g/m
L)
投与後の時間(hr) 図ヘ-8 ウサギにおける塩酸デクスメデトミジン単回静脈内投与時の
血漿中デクスメデトミジン濃度推移
表ヘ-8 ウサギにおける塩酸デクスメデトミジン単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ
投与量 (μg/kg)
Vc (L/kg)
Vβ (L/kg)
CLp (L/h・kg)
t1/2* (hr)
AUC0-∞ (ng・hr/mL)
AUC/Dose (ng・hr/mL
per μg/kg)
96 1.2±0.3 6.0±2.3 2.1±0.5 1.83 40.7±13.4 0.50±0.16 2-コンパートメントモデルにより解析したが、AUC0-last は台形法にて解析した。 平均値±S.D. (N=4) *：半減期は消失相半減期を示し、平均値は調和平均を記載した。
203
(2) 分布
1) 臓器・組織内濃度 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ヘ-6
雌雄の SD 系ラットに［3H］塩酸デクスメデトミジン 20μg/kg 静脈内投与後の各組織中の放射能
濃度を測定し、本薬の組織への分布について検討した（表ヘ-9）。また、Long Evans 系有色雄性
ラットに［3H］塩酸デクスメデトミジン 20μg/kg を投与し、本薬のメラニン色素への結合性について
検討した。
放射能は速やかに広範囲に分布し、特に肝臓、副腎、肺、腎臓、小腸、大腸、胃、膵臓で高い
放射能分布が認められた。血液及び各組織中の放射能は時間の経過につれて減少し、副腎以
外の組織では、投与後 72 時間までに 1ng Eq/g 未満まで低下した。副腎からの放射能の消失は
遅く、放射能は高値で推移し、72 時間後の濃度は雄で 28.1ng Eq/g、雌で 58.3ng Eq/g と、血漿中
放射能濃度の 222～1050 倍の高値を示した。脳への放射能の分布は速やかで、雌雄ともに 0.25
時間に最高となり、血漿中濃度の 6 倍以上を示し、投与後 4 時間以降は血漿放射能と同様の値
で推移した(図ヘ-9)。
0 2 4 6 8 10 12 24
0
5
10
15
20
25
30
脳中濃度
血漿中濃度
平均値±S.D.(n=4)
放射
能濃
度(n
g Eq/g)
投与後の時間(hr)
図ヘ-9 ラットにおける［3H］塩酸デクスメデトミジン単回静脈内投与時の
脳中及び血漿中放射能濃度推移
204
表ヘ-9 ラットにおける［3H］塩酸デクスメデトミジン単回静脈内投与時の組織内放射能濃度 組織内濃度 (ng Eq /g)
雄性ラット組織 0.25hr 0.5hr 1hr 2hr 4hr 6hr 12hr 24hr 48hr 72hr
副腎 85.50 111.00 157.00 243.00 194.00 157.00 245.00 168.00 29.00 28.10血液 2.93 1.10 1.77 1.96 2.18 1.64 0.79 0.29 0.16 0.15
骨(大腿骨) 7.90 0.05 0.04 N.D. N.D. 0.01 N.D. N.D. N.D. N.D. 骨髄 18.90 12.80 7.91 4.55 2.49 1.66 0.55 0.20 0.04 N.D. 脳 26.40 17.70 9.40 4.99 2.09 1.06 0.36 0.11 0.04 0.03
眼球 3.89 2.99 2.15 1.68 1.17 0.91 0.42 0.23 0.12 0.11 脂肪(腹部) 8.07 5.43 4.21 3.39 1.48 0.89 0.31 0.13 0.04 0.03
心臓 11.30 9.64 6.42 2.78 2.75 1.77 0.69 0.21 0.08 0.07 腎臓 123.00 152.00 102.00 87.80 28.60 15.70 4.24 1.18 0.32 0.16 大腸* 19.40 18.40 19.60 18.20 12.70 133.00 76.60 13.60 1.58 0.72 肝臓 154.00 158.00 187.00 264.00 218.00 171.00 49.70 7.64 1.74 0.89 肺 216.00 196.00 168.00 150.00 124.00 62.20 15.40 3.08 0.82 0.39
リンパ節 18.70 15.40 10.70 5.65 2.71 1.34 0.69 0.23 0.06 0.05 筋肉(大腿部) 7.50 7.87 3.64 2.91 1.80 1.05 0.38 0.12 0.06 0.05
膵臓 58.20 77.40 60.70 65.40 43.70 16.50 2.47 0.41 0.10 0.06 下垂体 32.70 30.10 15.70 8.49 3.93 2.33 0.90 N.D. N.D. N.D. 血漿 3.45 2.86 2.51 2.87 3.30 2.30 1.01 0.30 0.16 0.13
前立腺 17.90 18.10 13.50 9.61 5.40 2.56 1.78 0.32 0.11 0.09 皮膚(背部) 7.33 7.72 5.80 5.68 4.42 2.94 1.27 0.38 0.15 0.12
小腸* 47.80 67.40 47.20 89.40 150.00 69.40 22.70 5.31 0.70 0.36 脾臓 19.50 16.20 11.70 6.27 2.85 1.53 0.58 0.16 0.05 0.04 胃* 48.10 89.00 63.70 90.20 32.10 1.20 0.79 0.76 0.11 0.11 睾丸 15.80 18.60 17.50 27.80 25.00 25.10 14.70 6.62 1.32 0.40 胸腺 9.51 1.89 1.09 3.13 2.00 1.19 0.48 0.25 0.12 0.10
甲状腺 27.70 22.40 16.60 5.89 4.52 2.72 1.61 0.88 0.37 0.21 組織内濃度 (ng Eq /g)
雌性ラット組織 0.25hr 0.5hr 1hr 2hr 4hr 6hr 12hr 24hr 48hr 72hr
副腎 132.00 161.00 146.00 255.00 452.00 422.00 372.00 187.00 265.00 58.30血液 3.00 3.20 3.19 3.30 3.60 2.99 1.35 0.25 0.13 0.09
骨(大腿骨) 1.49 0.08 0.01 N.D. 0.03 0.01 N.D. N.D. N.D. N.D. 骨髄 24.50 18.20 12.80 8.51 4.11 3.69 1.45 0.25 N.D. N.D. 脳 26.60 17.90 12.20 7.50 3.50 2.54 1.16 0.16 0.07 0.04
眼球 4.30 2.95 3.03 2.11 1.65 1.51 0.60 0.20 0.10 0.07 脂肪(腹部) 7.34 4.64 3.89 2.93 1.90 1.36 0.55 0.15 0.04 0.01
心臓 15.50 11.10 9.78 3.41 4.33 3.53 1.61 0.28 0.09 0.05 腎臓 109.00 94.40 97.70 72.10 32.80 19.10 4.48 0.97 0.25 0.16 大腸* 19.10 24.40 23.60 25.10 15.10 73.70 65.50 8.35 1.85 0.36 肝臓 136.00 191.00 233.00 226.00 177.00 117.00 16.20 3.28 0.64 0.32 肺 240.00 272.00 188.00 216.00 135.00 112.00 38.40 3.03 1.08 0.52
リンパ節 17.30 16.30 14.30 7.11 3.78 3.02 1.10 0.23 0.07 0.03 筋肉(大腿部) 9.48 12.00 7.79 5.20 2.81 2.11 0.98 0.16 0.05 0.03
卵巣 26.40 18.50 17.70 12.00 6.11 4.12 1.46 0.35 0.07 0.04 膵臓 71.10 91.60 86.40 83.60 52.10 27.20 3.73 0.43 0.14 0.09
下垂体 36.30 29.20 24.40 20.00 6.35 3.93 1.78 0.34 N.D. N.D. 血漿 4.09 4.31 4.49 5.36 5.30 4.27 1.68 0.21 0.12 0.06
皮膚(背部) 6.47 5.88 6.11 5.87 5.34 3.95 1.78 0.45 0.16 0.07 小腸* 56.80 67.90 79.40 114.00 185.00 115.00 24.40 3.43 0.88 0.19 脾臓 34.40 18.00 15.70 9.91 4.50 3.44 1.37 0.20 0.09 0.05 胃* 78.60 72.10 78.70 125.00 56.30 2.63 1.38 0.38 0.12 0.07 胸腺 19.40 8.51 7.24 6.15 2.41 2.59 1.21 0.26 0.13 0.06
甲状腺 26.60 19.30 15.90 10.80 6.83 5.61 2.72 2.35 1.24 0.60 子宮 14.00 13.60 11.30 7.63 3.92 2.97 1.15 0.20 0.06 0.03
平均値(N=2) N.D.：検出限界以下、*：内容物を含む
205
Long Evans 系ラットの眼球(メラニン色素含有)における放射能の最高濃度（108ng Eq/g）は、SD系ラットの眼球(3.89ng Eq/g)に比べ約 28 倍高く、本薬がメラニン色素と結合する可能性が示唆さ
れた。一方、色素を含有する皮膚(7.23ng Eq/g)と含有しない皮膚(6.92ng Eq/g)における放射能
濃度は同程度であった(表ヘ-10)。
表ヘ-10 Long Evans 系有色ラットにおける［3H］塩酸デクスメデトミジン単回静脈内投与時の組織内濃度 濃度(ng Eq /g) (N=1)
組織 0.25hr 1hr 24hr 72hr
血液 2.46 2.12 0.246 0.074 眼球(レンズ以外) 107 108 31.3 19.7
眼球(レンズ) 0.377 0.625 0.217 0.140 腎臓 183 122 2.05 0.303 肝臓 133 241 9.15 0.692 血漿 3.43 2.97 0.300 0.100
血漿(乾燥) 3.23 2.94 0.189 0.020 皮膚(色素なし) 6.92 6.07 0.414 0.120 皮膚(色素あり) 7.23 7.23 1.22 0.284
2) 胎盤通過性 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-7
妊娠 18 日目の SD 系ラットに［3H］塩酸デクスメデトミジン 15μg/kg を単回皮下投与し、母動物
及び胎児の血液及び各組織中の放射能濃度を測定し、本薬の胎盤通過性について検討した。 ［3H］塩酸デクスメデトミジン投与後、放射能は母動物だけでなく胎児の血液及び各組織中にも
分布した。胎児組織中の放射能は、腎臓を除いて投与後 1 時間で最高値に達し、以後徐々に低
下した。腎臓では 8 時間まで放射能濃度は低下しなかった。血液中の放射能については、投与 8時間後の測定値の大きなバラツキのため、Tmax を特定することができなかった(表ヘ-11)。
以上の結果から、本薬は胎盤を通過し、胎児に移行することが示唆された。
表ヘ-11 妊娠 18 日目の雌性ラットにおける［3H］塩酸デクスメデトミジン 15μg/kg
単回皮下投与時の母動物及び胎児の組織内放射能濃度 組織内濃度(ng Eq /g)
1 時間後 8 時間後 24 時間後 72 時間後 母動物 (N=3)
副腎 125±25.4 326±18.2 316±93.9 125±35.3 羊水 0.534±0.130 0.901±0.205 0.535±0.259 0.080±0.013 血液 2.28±0.181 1.78±0.160 0.287±0.103 0.045±0.007 脳 9.25±1.60 1.18±0.119 0.189±0.141 N.D.
心臓 7.29±0.459 1.91±0.134 0.295±0.138 N.D. 腎臓 73.4±4.78 14.4±1.97 1.17±0.081 0.113±0.020 肝臓 72.4±14.0 41.1±8.11 2.53±0.509 0.347±0.043 肺 222±92.0 70.3±9.61 3.80±0.558 0.488±0.009
卵巣 31.3±6.57 4.36±0.445 1.08±0.089 0.114±0.007 胎盤 10.1±2.39 2.83±0.346 0.558±0.290 0.087±0.036 血漿 2.77±0.378 2.33±0.176 0.326±0.115 0.040±0.009 子宮 3.53±0.740 2.01±0.146 0.285±0.100 0.042±0.010
胎児(N=6) 全身 3.81±1.26 2.10±0.496 1.19±1.42 0.055±0.009 血液 2.79±2.57 8.47±10.1 0.166±0.142 0.075±0.086 脳 3.13±0.75 1.17±0.092 0.219±0.093 0.034±0.005
心臓 2.32±0.64 1.49±0.321 0.069±0.108 N.D. 腎臓 5.52±2.16 5.65±5.40 0.671±0.509 N.D. 肝臓 6.07±1.46 2.58±0.396 0.476±0.138 0.078±0.007 肺 2.49±1.25 1.63±0.388 0.338±0.124 0.041±0.007
N.D.：検出限界以下 平均値±S.D.
206
3) 血漿タンパクとの結合
① In vitro におけるタンパク結合性 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-8
マウス、ラット、イヌ、サル、ヒト血漿に［3H］デクスメデトミジンを 0.85～85ng/mL となるように添加
し、タンパク結合率を限外濾過法により測定した。
いずれの種においても本薬のタンパク結合率は高く、特にヒト、マウス、イヌにおいては 90％以
上の結合率を示した。本薬の結合性は 0.85～85ng/mL の濃度範囲で、一定であった(表ヘ-12)。
表ヘ-12 マウス、ラット、イヌ、サル、ヒト血漿における［3H］デクスメデトミジンのタンパク結合率
血漿タンパク結合率(%) ［3H］デクスメデトミジン
濃度 (ng/mL) マウス (N=2) ラット (N=2) イヌ (N=4) サル (N=2) ヒト (N=4)
0.85 95.09 87.92 93.05±1.22 85.16 93.34±0.13
8.5 94.97 88.56 92.59±0.34 84.76 93.64±0.27
21.25 94.68 88.18 92.44±0.29 84.80 94.06±0.69
42.5 94.74 88.37 92.40±0.04 83.92 93.36±0.36
85 95.00 87.79 92.41±0.19 84.31 94.22±0.40 平均値 94.89 88.16 92.58±0.28 84.59 93.72±0.40
平均値±S.D. マウス,ラット,サル：雌雄各 1 例、イヌ：雌雄各 2 例,ヒト：男女各 2 例の血漿
② ヒト血清アルブミン及びα1-酸性糖タンパクとの結合性∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-9
［3H］デクスメデトミジンのヒト血清アルブミン（HAS）及びα1-酸性糖タンパク（α1-AG)への結合
率を限外濾過法により測定した。 本薬の HSA への結合率は約 80%で、α1-AG への結合率は 63～66%であり、いずれのタンパ
クに対する結合率も本薬の濃度に関わらずほぼ一定の値を示した。また、HSA とα1-AG 混在下
でのタンパク結合率は 82.22%となった(表ヘ-13)。本薬のヒト血漿タンパク結合率は、主として
HAS 及びα1-AG に対する結合に依存しているが、特に HSA への結合による影響が大きいと考
えられた。
表ヘ-13 ヒト血清アルブミン(HSA)及びα1-酸性糖タンパク(α1-AG)への
［3H］デクスメデトミジンの結合率
［3H］デクスメデトミジンの結合率(%) ［3H］デクスメデトミジン
濃度 (ng/mL) HSA* α1-AG† HSA+α1-AG‡
0.85 80.64 65.39 81.85
8.5 80.96 64.33 82.46
21.25 80.48 63.97 82.10
42.5 81.07 63.00 82.32
85 80.59 63.12 82.37
平均 80.75 63.96 82.22 *：0.067M リン酸 buffer(pH7.4)中に 40mg/mL の HSA を含む 平均値 (N=2) †：0.067M リン酸 buffer(pH7.4)中に 0.8mg/mL のα1-AG を含む ‡：0.067M リン酸 buffer(pH7.4)中に 40mg/mL の HSA 及び 0.8mg/mL のα1-AG を含む
207
③ デクスメデトミジンのタンパク結合率に対する他剤の影響 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-10
本薬のタンパク結合率に対する他剤の影響を評価するため、ヒト血漿に対する[3H]デクスメデト
ミジンのタンパク結合率を各薬剤存在下で測定した。
検討したいずれの薬剤存在下でも、本薬のタンパク結合率は約 91.79～92.66％と、ほとんど影
響を受けなかった(表ヘ-14)。
表ヘ-14 ヒト血漿における［3H］デクスメデトミジンのタンパク結合率への他剤の影響
被験物質 ［3H］デクスメデトミジン(0.6ng/mL)の
血漿タンパク結合率(%)
コントロール* 92.71±0.36
+フェンタニル (3ng/mL) 92.61±0.35
+ケトロラック (3μg/mL) 92.50±0.41
+テオフィリン (20μg/mL) 92.58±0.43
+ジゴキシン (3ng/mL) 92.66±0.37
+リドカイン (6μg/mL) 91.79±0.38 平均値±S.D. (N=4,男女各 2 例の血漿)
*：［3H］デクスメデトミジン(0.6ng/mL)単独の場合
④ 他剤のタンパク結合率に及ぼす塩酸デクスメデトミジンの影響∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-11
他剤のタンパク結合率に対する本薬の影響を検討したところ、調べた 6 種の薬剤のタンパク結
合率は本薬を添加しても変化しなかった。したがって、本薬は他剤のタンパク結合性に影響しな
いと考えられた (表ヘ-15)。
表ヘ-15 ヒト血漿における他剤のタンパク結合率へのデクスメデトミジンの影響
血漿タンパク結合率(%) 被験物質
コントロール* +デクスメデトミジン（0.6ng/mL）**
［14C］フェニトイン (16μg/mL) 93.55±0.59 93.53±0.60
［14C］ワルファリン (2μg/mL) 99.38±0.08 99.37±0.08
［3H］イブプロフェン (10μg/mL) 99.55±0.03 99.55±0.03
［3H］プロプラノロール (0.02μg/mL) 75.47±3.91 75.36±3.86
［3H］テオフィリン (20μg/mL) 60.99±2.71 60.69±3.23
［3H］ジゴキシン( 3 ng/mL) 33.75±5.09 34.46±8.33 平均値±S.D. (N=4,男女各 2 例の血漿)
*：各被験薬単独の場合 **：デクスメデトミジン 0.6ng/mL と併用した場合
208
4) 血球への分配∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-12
ヒト全血に［3H］デクスメデトミジンを 0.5 及び 5ng/mL 添加し、37℃で 1 時間インキュベーションし、
ヘマトクリット値と全血中及び血漿中放射能濃度を測定して、血球中放射能濃度と放射能の血球
結合率を求めた。
血漿中放射能濃度に対する全血及び血球中の放射能濃度の比はいずれも 1 未満であり、血
球結合率は 0.5ng/mL で 17.8％、5ng/mL で 18.9％であった。本薬の血球結合性は低く、濃度の
変化に伴う結合性の変化も認められなかった(表ヘ-16)。
表ヘ-16 ヒト全血における［3H］デクスメデトミジンの血球結合率
［3H］デクスメデトミジン濃度
0.5 ng/mL 5.0 ng/mL
全血中／血漿中濃度比 0.718±0.028 0.728±0.030
血球中／血漿中濃度比 0.314±0.041 0.337±0.050
血球結合率 0.178±0.011 0.189±0019 平均値±S.D.、(N=4, 男女各 2 例の全血)
209
(3) 代謝
1) 代謝経路 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-13～ヘ－18、ト-16
本薬は広く代謝を受ける。本薬には水酸化体へ変換される 2 つの経路、N-アルキル体への変
換、さらには、直接抱合される経路の計 4 つの代謝経路が存在すると考えられる。ラット、イヌ、ヒト
における in vivo の代謝試験及びラット、イヌ、ヒト肝スライスにおける in vitro の代謝試験の結果よ
り推定した本薬の代謝経路を図ヘ-10に示す。
図ヘ-10 デクスメデトミジンの代謝経路
*：イヌは肝スライスにおいてのみ検出された。 **：グルタチオン抱合体はラット肝スライス、ラット胆汁においてのみ検
出、メルカプツール酸抱合体はラット肝スライス、ラット尿、ラット胆汁に
おいて検出された。
N- メ チル体
N- メ チル 3- 水酸化体
水 酸 化
N - メ チ ル 化
3- 水酸化体
抱 合 化
抱 合 化
水 酸 化
N- メ チルカ ルボン酸体 N- メ チル O- グルク ロン酸抱合体
酸 化 抱 合 化
[N- Me- COOH] [N- Me- G- OH]
[N- Meth]
水 酸 化
[OH]
[N- Me- OH]
Dexmedetomidine(DEX)
N- グルク ロン酸抱合体
[G- Dex- 1]
(ヒ ト , イ ヌ * ) ( ヒ ト , イ ヌ * )
(ヒ ト , イ ヌ * )
( ヒ ト , イ ヌ * )
(ヒ ト , イ ヌ , ラ ッ ト )
(ヒ ト , イ ヌ * )( ヒ ト )
( ヒ ト )
カ ルボン酸体
[COOH]
酸 化 グ ル ク ロ ン 酸 抱 合 化 硫 酸 化 グ ル タ チ オ ン 抱 合 化
加 水 分 解 , ア セ チ ル 化
[GS- OH]
グルタ チオン抱合体硫酸抱合体
[SO3- OH][G- OH]
O- グルク ロン酸抱合体
(ヒ ト , イ ヌ , ラ ッ ト ) (ヒ ト , イ ヌ , ラ ッ ト ) (イ ヌ , ラ ッ ト ) ( ラ ッ ト * * )
[M- OH]
メ ルカ プツール酸抱合体
( ラ ッ ト * * )
CH3
COOHN
N
CH3
H3C
CH3
N
N
CH3
O
Glucuronide
H3C
CH3
CH2OHN
N
CH3
H3C
CH3
CH3N
N
CH3
H3C
CH3
CH3N
HN
CH3
CH3N
HN
CH2OHCH3
[H- 3]
CH3
CH3N
N
CH3Glucuronide
CH3
CH3N
N
CH3
Glucuronide
N- グルク ロン酸抱合体
[G- Dex- 2]
CH3
CH2OHN
HN
CH3
CH3
COOHN
HN
CH3 CH3
N
HN
CH3
O
Glucuronide
CH3
N
HN
CH3
O
SO3H
CH3
N
HN
CH3
SG
CH3
N
HN
CH3
S CH2
C COOH
N
H
COCH3H
(M-XI) (M-X)
(M-IX)
(M-XII)
(M-I)
(M-II)
(M-IV) (M-V) (M-VI)(M-VII)
(M-VIII)
(M-III)
ブリッジメチル水酸化体
210
2) 血漿中代謝物∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-13、ヘ-14、ト-16
ラット、イヌ(静脈内、皮下)及びヒト(静脈内)に [3H]塩酸デクスメデトミジンを投与した際の血漿
中代謝物を検索した。
ラット、イヌにおける血漿中の主要代謝物は 3 位の水酸化体(M-Ⅲ)、M-Ⅲがさらに酸化された
カルボン酸体(M-Ⅳ)及び M-Ⅲの O-グルクロン酸抱合体(M-Ⅴ)と硫酸抱合体(M-Ⅵ)であった。こ
れらの代謝物の総放射能に対する割合は M-Ⅲが約 1～2％、M-Ⅴが約 5～13％と､ラット及びイ
ヌで同様のパターンを示した。硫酸抱合体の M-Ⅵ は雌性ラット、イヌで約 10％以上を占めたが、
雄性ラットでの割合は低かった（表ヘ-17）。なお、ラットでは約 60～67%、イヌでは約 50%の代謝
物は同定できなかった。
一方、ヒトでの代謝物の生成パターンはイヌ及びラットとは異なり、2 種の N-グルクロン酸抱合体
(M-Ⅰ及び M-Ⅱ)が主であり、血漿中総放射能の約 41%を占めた。また、N-メチル-O-グルクロン
酸抱合体(M-Ⅹ)、7 位のブリッジメチル水酸化体 (M-ⅩⅡ)が、それぞれ総放射能の 20.6％、
10.5%を占めた。
表ヘ-17 ［3H］塩酸デクスメデトミジンをラット、イヌ、ヒトに静脈内投与あるいは皮下投与した時の
血漿中総放射能に対する未変化体及び代謝物の割合 (AUC の比率を示した)
% of Total ［3H］AUC ラット イヌ ヒト
20μg/kg 静脈内投与
20μg/kg 皮下投与
20μg/kg 静脈内投与
20μg/kg 皮下投与
2μg/kg 静脈内投与
血漿中代謝物
♂(N=6) ♀(N=6) ♂(N=6) ♀(N=6) ♂♀(N=4) ♂♀(N=4) ♂(N=5)
DEX（未変化体） 8.04 4.98 20.36 10.51 21.47 24.48 14.70
M-Ⅰ（G-Dex-1） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 35.19
M-Ⅱ（G-Dex-2） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 6.17
M-Ⅲ（OH） 1.89 1.87 0.66 2.14 1.43 1.28 N.D.
M-Ⅳ（COOH） 15.71 4.72 9.61 2.19 7.09 5.89 1.10
M-Ⅴ（G-OH） 12.70 6.92 8.36 4.90 11.88 7.64 3.02
M-Ⅵ（SO3OH） 1.55 18.00 0.0 13.37 10.21 9.87 N.D.
M-Ⅷ（M-OH） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
M-Ⅸ（N-Meth） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 0.29
M-Ⅹ（N-Me-G-OH） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 20.55
M-ⅩⅠ（N-Me-COOH） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 0.33
M-ⅩⅡ（H-3） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 10.45
その他 60.16 63.54 61.01 66.92 47.92 50.86 8.2
数値は平均値、N.D.: not detected
211
3) 尿中代謝物 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-13、ヘ-14、ト-16
同様に尿中の代謝物を検索した。ラット、イヌにおける尿中の主要代謝物は、3-水酸化体(M-
Ⅲ)及び M-Ⅲのカルボン酸体(M-Ⅳ)、O-グルクロン酸抱合体(M-Ⅴ)、硫酸抱合体(M-Ⅵ)であり、
ラットではメルカプツール酸抱合体(M-Ⅷ)が検出された。なお、ラットでは M-Ⅵ及び M-Ⅷの生成
には性差がみられ、雌で高い割合を示した。
一方、ヒトでの尿中代謝物はラット及びイヌとは異なり、2 種の N-グルクロン酸抱合体（M-Ⅰ及び
M-Ⅱ）が主要代謝物で、次いで水酸化体のグルクロン酸抱合体(M-Ⅹ、M-Ⅴ)の割合が多く、M-
Ⅲ、M-Ⅳ、N-メチルカルボン酸体(M-ⅩⅠ)も検出された(表ヘ-18)。
ラット、イヌ、ヒトのいずれにおいても尿中の未変化体は投与放射能の 1%未満であった。
表ヘ-18 ［3H］塩酸デクスメデトミジンをラット、イヌ、ヒトに静脈内投与あるいは皮下投与した時の
尿中代謝物の割合
% of ［3H］Dose (投与量に対する%)
ラット 1) イヌ 2) ヒト 3)
20μg/kg 静脈内投与
20μg/kg 皮下投与
20μg/kg 静脈内投与
20μg/kg 皮下投与
2μg/kg 静脈内投与
血漿中代謝物
♂(N=2) ♀(N=2) ♂(N=2) ♀(N=2) ♂♀(N=4) ♂♀(N=4) ♂(N=5)
DEX（未変化体） 0.78 0.97 0.53 0.27 N.D. 0.43±0.87 N.D.
M-Ⅰ（G-Dex-1） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 19.56±3.09
M-Ⅱ（G-Dex-2） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 14.43±2.49
M-Ⅲ（OH） 3.28 3.12 2.05 1.92 1.32±1.71 2.21±1.50 1.11±0.28
M-Ⅳ（COOH） 10.62 6.88 7.05 4.52 13.21±3.30 11.77±1.04 4.80±0.98
M-Ⅴ（G-OH） 8.96 7.67 5.67 7.32 13.12±1.09 15.26±2.74 7.66±0.64
M-Ⅵ（SO3OH） 0.94 17.07 1.19 10.99 10.82±2.56 8.06±1.77 N.D.
M-Ⅷ（M-OH） 0.06 6.62 0.51 4.84 N.D. N.D. N.D.
M-Ⅸ（N-Meth） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
M-Ⅹ（N-Me-G-OH） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 14.51±1.52
M-ⅩⅠ（N-Me-COOH） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 3.76±0.65
M-ⅩⅡ（H-3） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
その他 26.83 26.60 15.46 21.27 40.50±5.03 42.79±5.51 28.02±4.77
尿中総放射能回収率(%) 51.46 68.92 32.44 51.12 78.97±5.16 80.51±3.35 93.83±1.611)ラット：0～48 時間における尿中からの放射能回収率 イヌ、ヒト：平均値±S.D.、ラット：平均値のみ、N.D.: not detected 2)イ ヌ：0～48 時間における尿中からの放射能回収率 3)ヒ ト：0～72 時間における尿中からの放射能回収率
212
4) 糞中代謝物 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-13、ヘ-14、ト-16
糞中における代謝物の組成は、尿中とほぼ同様であったが、ラットではメルカプツール酸抱合
体(M-Ⅷ)、イヌでは O-グルクロン酸抱合体(M-Ⅴ)が検出されなかった(表ヘ-19)。
表ヘ-19 ［3H］塩酸デクスメデトミジンをラット、イヌ、ヒトに静脈内投与あるいは皮下投与した時の
糞中代謝物の割合 % of ［3H］Dose (投与量に対する%)
ラット 1) イヌ 2) ヒト 3) 20μg/kg
静脈内投与 20μg/kg 皮下投与
20μg/kg 静脈内投与
20μg/kg 皮下投与
2μg/kg 静脈内投与
糞中代謝物
♂(N=2) ♀(N=2) ♂(N=2) ♀(N=2) ♂♀(N=4) ♂♀(N=4) ♂(N=5) DEX（未変化体） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 0.43±0.87 0.06±0.06 M-Ⅰ（G-Dex-1） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 0.09±0.10 M-Ⅱ（G-Dex-2） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 0.01±0.01
M-Ⅲ（OH） 2.46 1.37 4.10 2.14 0.84±0.60 0.91±0.18 0.18±0.19 M-Ⅳ（COOH） 3.24 1.98 8.88 2.65 1.78±0.52 2.02±0.68 0.47±0.10 M-Ⅴ（G-OH） 3.21 1.50 5.44 1.84 N.D. N.D. 0.04±0.06
M-Ⅵ（SO3OH） 0.61 2.35 1.45 4.63 0.24±0.31 0.95±0.18 N.D. M-Ⅷ（M-OH） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
M-Ⅸ（N-Meth） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. M-Ⅹ（N-Me-G-OH） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 0.19±0.07
M-ⅩⅠ（N-Me-COOH） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. M-ⅩⅡ（H-3） N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 0.04±0.03
その他 30.88 18.55 39.38 24.82 7.52±3.04 7.58±1.17 2.29±0.42 糞中総放射能回収率(%) 40.41 26.05 59.25 36.07 10.37±3.59 11.46±1.88 3.38±0.61
1) ラット：0～48 時間における糞中からの放射能回収率 イヌ、ヒト：平均値±S.D.、ラット：平均値のみ、N.D.: not detected 2) イ ヌ：24～48 時間における糞中からの放射能回収率 3) ヒ ト：投与後 2 回目までの排便における糞中からの放射能回収率
5) 胆汁中代謝物∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-15
胆管カニューレを留置したラットに[3H]塩酸デクスメデトミジン 20μg/kg を静脈内あるいは皮下
に単回投与し、投与後 24 時間目まで胆汁を採取し、胆汁中の代謝物を検討した。 胆汁中の主要代謝物はO-グルクロン酸抱合体(M-Ⅴ)で、投与放射能の12.3～18.2％を占めた。
また、カルボン酸体(M-Ⅳ)、硫酸抱合体(M-Ⅵ)、メルカプツール酸抱合体(M-Ⅷ)、グルタチオン
抱合体(M-Ⅶ)も検出されたが、未変化体はほとんど検出されなかった(表ヘ-20)。
表ヘ-20 ラットに［3H］塩酸デクスメデトミジン 20μg/kg を静脈内投与あるいは皮下投与した時の
胆汁中代謝物の割合
% of ［3H］Dose (投与量に対する%)* 静脈内投与 皮下投与 胆汁中代謝物
♂(N=2) ♀(N=2) ♂(N=2) ♀(N=2) DEX (未変化体) 0.09 N.D. 0.10 N.D.
M-Ⅲ(OH) N.D. N.D. N.D. N.D. M-Ⅳ（COOH） 1.27 0.82 0.99 0.20 M-Ⅴ(G-OH) 15.91 14.00 18.17 12.34
M-Ⅵ(SO3OH) 1.31 3.97 0.85 2.68 M-Ⅷ（M-OH） 0.24 0.27 0.15 0.58 M-Ⅶ(GS-OH) 1.00 6.46 0.85 5.36
その他 31.93 25.89 31.13 17.35 胆汁中総放射能回収率(%) 51.75 51.41 52.22 38.50
*：0～24 時間における放射能回収率 数値は 2 例の平均値
213
6) チトクローム P450 に対する影響 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-19
① デクスメデトミジンの代謝に関与するチトクローム P450 分子種の検索
本薬はチトクローム P450(CYP)により、3 位水酸化体(M-Ⅲ)とブリッジメチル水酸化体(M-ⅩⅡ)
の 2 種の水酸化体(図ヘ-11)に代謝されると考えられる。そこで、ヒト肝ミクロソームを用いて本薬の
水酸化体生成に対する CYP アイソザイム選択的阻害剤の影響を検討した。なお、肝ミクロソーム
として、CYP2D6 による代謝能が正常な被験者(EM: Extensive Metabolizer)及び CYP2D6 による
代謝能が低下した被験者(PM: Poor Metabolizer)から得た 2 種類の試料を用いた。
M-Ⅲ（OH） M-ⅩⅡ（H-3）
図ヘ-11 CYP によるデクスメデトミジン代謝生成物 M-Ⅲ(OH)及び M-ⅩⅡ(H-3)の構造
CYP2A6 阻害剤 8-MS は M-Ⅲ及び M-ⅩⅡの生成を阻害し、別の CYP2A6 阻害剤 COU は
M-Ⅲの生成のみを阻害した(表ヘ-21)。これらの阻害作用に EM と PM による大きな差は認められ
なかった。また、QND(CYP2D6 阻害剤)、DDC(CYP2E1 阻害剤)及び KTZ(CYP3A4 阻害剤)は、
PM 肝ミクロゾームによる M-ⅩⅡの生成をわずかに低下させた。
表ヘ-21 CYP2D6 EM 及び PM 肝ミクロソームによるデクスメデトミジン代謝に対する
CYP アイソザイム選択的阻害剤による影響
% of Control
EM 肝ミクロソーム PM 肝ミクロソーム CYP アイソザイム 選択的阻害剤
阻害する CYP アイソザイム
代謝物Ⅲ(OH) 代謝物ⅩⅡ(H-3) 代謝物Ⅲ(OH) 代謝物ⅩⅡ(H-3)
FURA CYP1A2 107.10 94.53 107.55 115.73
8-MS CYP2A6 53.80 44.86 64.82 36.30
COU CYP2A6 59.58 93.77 73.20 92.12
SLF CYP2C9 122.19 124.39 120.94 99.52
MEPH CYP2C19 98.06 98.86 103.10 103.11 QND CYP2D6 98.94 105.02 98.24 86.19
DDC CYP2E1 90.39 94.65 92.80 86.10
KTZ CYP3A4 107.57 100.21 92.74 80.25
TAO CYP3A4 96.61 104.47 65.86 116.52 FURA:furafylline, 8-MS:8-methoxypsoralen, COU:coumarin, SLF:sulfaphenazole, MEPH:mephenytoin, QND:quinidine, DDC:diethyldithiocarbamate, KTZ:ketoconazole, TAO:troleandomycin
CH3
CH2OHN
HN
CH3
CH3N
HN
CH2OHCH3
214
さらに、種々のヒト CYP アイソザイム cDNA 発現細胞のミクロソームを用いて、本薬の代謝活性
を調べたところ、CYP2A6 以外にも CYP2E1、CYP2D6、CYP3A4 あるいは CYP2C9 等のアイソザ
イムにデクスメデトミジンの代謝活性を認めた（表ヘ-22）。
以上より、ヒト肝ミクロソームによる本薬の酸化代謝には、主に CYP2A6 が関与すると考えられ
たが、CYP2E1、CYP2D6、CYP3A4 あるいは CYP2C9 等の他のアイソザイムも本薬の代謝に関与
する可能性が示唆された。
表ヘ-22 ヒト CYP 発現細胞由来ミクロソームによるデクスメデトミジンの水酸化活性
デクスメデトミジン(5μM) デクスメデトミジン(0.05μM) CYP アイソザイム
代謝物Ⅲ(OH) 代謝物ⅩⅡ(H-3) 代謝物Ⅲ(OH) 代謝物ⅩⅡ(H-3)
1A2 ND 0.162 0.002 0.004 2B6 ND 0.044 0.004 0.060
2C8 0.204 ND 0.008 ND
2C9 ND 0.742 ND 0.002
2C19 0.295 ND 0.141 ND
2D6 4.261 1.711 0.664 0.002
2E1 0.461 2.781 0.008 0.049
3A4 0.506 0.955 0.079 0.054
2A6 1.770 0.206 0.058 0.005
4A11 ND 0.306 ND ND
Control ND ND ND ND 単位：pmol/hr/pmolCYP、ND：検出限界以下 Control：CYP の cDNA を導入していない細胞から調製したミクロソーム
② チトクローム P450（CYP）アイソザイム活性に対する影響
ヒト肝ミクロソームにおける種々の CYP アイソザイム活性（モノオキシゲナーゼ活性）に対する本
薬の影響について検討した。結果を表ヘ-23に示した。本薬は、ヒト肝ミクロソームにおける
CYP1A1、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP3A、CYP2D6 等の種々の CYP アイソ
ザイム活性を阻害した（IC50あるいは Ki: 0.2～3.3μM）。一方、本薬の代謝に関連すると考えられ
る CYP2A6 に対する阻害作用は弱かった。本薬の臨床血中濃度は、初期負荷投与時の Cmax
が＜3ng/mL（0.015μM）、維持投与時の目標血漿中濃度が≦1.25ng/mL（0.006μM）であること
を考慮すると、本薬の CYP 阻害作用は臨床治療濃度に比して高濃度で現れる作用であった。
215
表ヘ-23 ヒト肝ミクロソームにおける各種 CYP 分子種に対するデクスメデトミジンの影響
IC50(μM) Assay 系
CYP アイソザイム デクスメデトミジン Positive cotrol
Ethoxyresorufin O-deethylase 1A1 2.7 ANF 0.045
Ethoxyresorufin O-deethylase 1A2 2.0 FLV 0.38
Coumarine 7-hydroxylase 2A6 70 MTX 0.7
S-Mephenytoin 4’-hydroxylase 2C19 3.3 － －
Chlorzoxazone 7-hydroxylase 2E1 2.2 PYR 6.4
Testosterone 6β-hydroxylase 3A 0.65 KTZ 0.38
Alfentanil dealkylase 3A 0.85 － －
Dextromethorphane O-demethylase 2D6 1.3 － －
Dextromethorphane O-demethylase 2D6 0.4* QND 0.18*
(S)-Warfarine 7-hydroxylase 2C9 0.2* － －
ANF：a-Naphthoflavone、FLV：fluoxamine、MTX：methoxpsolen、PYR：pyridine、KTZ：ketoconazole、
QND：quinidine, *：Ki 値
③ ヒト CYP2D6 欠損例における本薬の代謝∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ト-16
欧米人男子被験者を対象とした第Ⅰ相臨床試験において、2μg/kg の[3H]塩酸デクスメデトミ
ジンを単回静脈内投与した。CYP2D6 が欠損した被験者及び CYP2D6 が正常に発現している被
験者のいずれにおいても、同様の水酸化代謝物の生成パターンが認められた。本薬の代謝にお
ける CYP2D6 の役割は、臨床的には重要ではないことが示唆された。
7) 異性体変換 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-20
デクスメデトミジンは DL 体であるメデトミジンを光学分割した D 体である。そこで、ヒト体内で本
薬の異性体変換が起こる可能性を調べるために、健常人に[3H]塩酸デクスメデトミジン 2μｇ/ｋｇを
静脈内投与し、血漿中の D 体及びＬ体（レボメデトミジン）、またこれらのグルクロン酸抱合体の濃
度を測定した。分析の結果、Ｌ体は検出されなかったが、そのグルクロン酸抱合体が血漿および
尿中に検出された。しかし、検出されたグルクロン酸抱合体の量は、血漿中では総放射能量の
0.3%未満、尿中では1.5%未満と微量であった。用いた[3H]塩酸デクスメデトミジンに不純物として
0.3%の L 体が含まれることを考えると、臨床的に影響するような異性体変換は起こらないと考えら
れた。
216
(4) 排泄
1) 尿中及び糞中排泄
① ラットにおける尿中及び糞中放射能回収率 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-13
雌雄ラットに［3H］塩酸デクスメデトミジン 20μg/kg を静脈内あるいは皮下に単回投与し、投与
後 72 時間目までの尿及び糞中からの放射能回収率を測定した。
尿中からの放射能の回収率は静脈内、皮下投与ともに雌でやや高く、糞中からの放射能の回
収率は雄でやや高かった。静脈内及び皮下投与のいずれにおいても、投与 24 時間後までに投
与した放射能の約 90%が排泄され、72 時間後までの総回収率は 95％以上であった（表ヘ-24）。
表ヘ-24 ラットにおける[3H］塩酸デクスメデトミジン静脈内投与あるいは皮下投与時の
尿中及び糞中からの放射能回収率
投与量に対する放射能回収率 (% of ［3H］Dose) 静脈内投与 皮下投与
♂(N=2) ♀(N=2) ♂(N=2) ♀(N=2) 投与後の
時間(hr) 尿 糞 合計 尿 糞 合計 尿 糞 合計 尿 糞 合計
0～24 52.55 35.1 87.65 68.68 21.34 90.02 36.56 51.98 88.54 55.08 32.4 87.48
24～48 4.14 5.30 9.44 3.04 4.71 7.75 4.28 7.27 11.55 3.35 3.67 7.02
48～72 0.58 0.58 1.16 0.35 0.42 0.77 0.52 0.94 1.46 0.39 0.55 0.94
0～72 57.27 40.99 98.26 72.08 26.47 98.55 41.35 60.19 101.54 58.81 36.62 95.43
平均値
② イヌにおける尿中及び糞中からの放射能回収率 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-14
雌雄イヌに［3H］塩酸デクスメデトミジン 20μg/kg を静脈内あるいは皮下に単回投与し、投与
後 120 時間目までの尿及び糞中からの放射能の回収率を測定した。
静脈内投与及び皮下投与ともに 120 時間目までの放射能の回収率は尿で約 80％、糞で約
13％であり、排泄パターンに性差は認められなかった(表ヘ-25)。投与 5 日後までの総排泄量は、
静脈内投与で 94.93%、皮下投与で 96.04%であった。
表ヘ-25 イヌにおける［3H］塩酸デクスメデトミジン 20μg/kg を静脈内投与あるいは皮下投与した
時の尿中及び糞中放射能回収率
% of [3H]Dose
静脈内投与(n=4) 皮下投与(n=4) 投与後の
時間(hr) 尿 糞 合計# 尿 糞 合計#
0～24 73.68 2.26 77.53 49.56 1.13 52.39
24～48 5.29 10.37 15.78 30.95 11.46 42.60
48～72 0.60 0.55 1.18 0.40 0.24 0.65
72～96 0.19 0.13 0.33 0.19 0.06 0.25
96～120 0.08 0.04 0.12 0.09 0.04 0.13
0～120 79.83 13.35 94.93 81.20 12.94 96.04
平均値±S.D.、#：尿中放射能及び糞中放射能にケージ洗浄液中放射能を加えた合計
217
2) 胆汁排泄 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料へ-15
胆管カニューレを留置したラットに［3H］塩酸デクスメデトミジン 20μg/kg を静脈内あるいは皮下
に単回投与し、投与後 24 時間目までの胆汁、尿、糞中からの放射能回収率を求め、本薬の胆汁
排泄について検討した。
0～24 時間の胆汁中には、静脈内投与で 51.58%、皮下投与で 45.37%の放射能が回収され(表ヘ
-26)、胆汁排泄が本薬の主要な排泄経路の 1 つであることが示された。また、胆汁からの放射能回
収率には顕著な性差はみられなかった。投与後 24 時間までの尿中排泄率は、静脈内投与で
41.35%、皮下投与で 36.73％となり、投与後 24 時間までの放射能の総回収率は 83.15～96.62%で
あった。尿中と胆汁中の放射能回収率から、本薬は腸肝循環する可能性が示唆された。
表ヘ-26 ラットにおける［3H］塩酸デクスメデトミジン 20μg/kg を静脈内投与あるいは
皮下投与した時の胆汁、尿及び糞中からの放射能回収率
% of [3H]Dose 静脈内投与：♂♀合算(N=4) 皮下投与：♂♀合算(N=4)
投与後の
時間(hr) 胆汁 尿 糞 合計 胆汁 尿 糞 合計
0～2 4.51±3.44 － － － 2.3±1.16 － － － 2～4 10.55±1.80 － － － 6.23±2.30 － － － 4～6 9.07±0.29 － － － 7.64±2.20 － － － 6～24 27.45±4.95 － － － 29.20±6.64 － － －
0～24 51.58 ±3.84
41.35 ±7.86
3.69 ±4.39
96.62 ±4.27
45.37 ±11.96
36.73 ±15.71
1.05 ±1.75
83.15 ±13.90
平均値±S.D.
3) 乳汁移行性 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ヘ-7
授乳中のラットに［3H］塩酸デクスメデトミジン 15μg/kg を単回皮下投与し、乳汁中、血漿中放
射能を測定することにより、本薬の乳汁移行性を検討した。乳汁はオキシトシンを前処置して採取
した。
乳汁中の放射能は投与後 0.5 時間より検出され(1.04ng Eq/g)、血漿中放射能と同様の経時的
変化を示し、4 時間後に最高濃度 1.86ng Eq/g に達した。その後乳汁中の放射能は徐々に低下し、
72 時間後には検出限界未満となった(表ヘ-27)。血漿中放射能濃度に対する乳汁中濃度比は
0.476～0.865 であった。
表ヘ-27 授乳中のラットに［3H］塩酸デクスメデトミジン 15μg/kg を皮下投与時の乳汁中、
血漿中放射能 及び血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比
投与後の時間 (hr)
乳汁中 (ng Eq/g)
血漿中 (ng Eq/g)
乳汁中/血漿中 濃度比
0.5 1.04±0.471 1.72±0.234 0.586±0.209 1 1.32±0.16 2.06±0.251 0.647±0.113 2 1.84±0.157 2.88±0.131 0.638±0.048 4 1.86±0.192 3.91±0.315 0.476±0.015 8 1.59±0.214 2.29±0.112 0.695±0.101
24 0.187±0.018 0.216±0.011 0.865±0.108 72 0.0±0.0 0.032±0.024 0.0±0.0
平均値±S.D.（N=3）