FARMAKOTERAPIJA BOLEČINE

Mentorica: Špela Sprogar, dr. dent. med.

Avtorji: Barbara Janžič, Katja Jarc, Lana Jenko, Polona Lampič, Rok Lombar, Katarina Mencin, Tea Nizič, Mariša Štern, Lana Pivk, Tomaž Rus, Matej Zrimšek, Tina Žniderič.

Bolečina

• Bolečina je neprijetno senzorično in čustveno doživetje, povezano z dejansko ali potencialno okvaro tkiva.

• Na doživljanje bolečine močno vplivajo posameznikove izkušnje, vzgoja in družbeno pogojene vedenjske norme.

Razdelitev bolečine• Glede na lokalizacijo: somatska, visceralna, prenesena,

projicirana, lokalna;

• Glede na čas trajanja:

– akutna

– kronična

• Po pomenu:

– fiziološka

– patološka

• Glede na mehanizem nastanka: nociceptivna, nevropatska, psihogena;

• Glede na naravo: ostra, topa, krčevita, zbadajoča, pekoča, difuzna.

• Fiziološka bolečina: Opozori nas na prisotnost škodljivih dejavnikov in omogoča nemoteno okrevanje poškodovanega tkiva.

• Endogena analgezija: Sistem telesa za lajšanje bolečine.

• Patološka bolečina: • kongenitalna analgezija,

• nevralgija,

• projicirana bolečina,

• fantomska bolečina,

• kavzalgija,

• prenesena bolečina. 

• Za raziskavo učinkovitosti nekega analgetika je nujno merjenje bolečine

• Nezadostno zdravljenje bolečine je še vedno velik problem v medicini (75% hospitaliziranih bolnikov preslabo analgeziranih).

• Bolečino lahko lajšamo z zdravili ali brez njih.

• Zdravila lahko delujejo na centralni živčni sistem ali na periferna tkiva

• Bolečino lajšamo tudi s fizikalnimi metodami: toploto ali obkladki, masažo, električno stimulacijo, akupunturo in v primeru patološke bolečine s kirurškimi posegi.

Opioidni analgetiki• Opioidi so skupina zdravil s

podobnimi lastnostmi kakor opiati.

• So heterogena skupina spojin, katerih skupna lastnost je sposobnost vezave na opioidni receptor.

• Največ opoidnih receptorjev najdemo na površini živčnih celic.

• Farmakološki učinek opioidne spojine je odvisen od afinitete receptorjev, podtipa na katerega se veže in učinek njenega delovanja (agonist, antagonist).

• Ločimo 17 podtipov opioidnih receptorjev, najpomembnejši pa so trije:

• μ(mi) – odgovorni za analgetični učinek opioidov

• δ(delta) – sodelujejo pri analgeziji na periferiji

• κ(kapa) – sodelujejo pri analgeziji na nivoju hrbtenjače

• Opioidna zdravila - eksogene opioide delimo na:

– 1. naravne opiate (morfinski analogi)

– 2. sintetične derivate (enak farmakološki učinek kot morfij, strukturno različni)

– V medicini imajo pomembno vlogo kot analgetiki, vse pogosteje pa prihaja tudi do njihovih zlorab (mamila).

• Poznamo tudi endogene opioide, ki nadzirajo fiziološke funkcije telesa, predvsem odziv na stres - enkefalini, endorfini, dinorfini.

Agonisti in antagonisti

• Agonisti (morfin,heroin) so tisti opioidi, ki ob vezavi na receptor sprožijo enak fiziološki učinek kakor endogeni opioidi.

• Lahko so močni ali šibki agonisti.

• Antagonisti (nalokson, naltrekson) se vežejo na isti receptor, imajo afiniteto, a ne izzovejo fiziološkega učinka.

• S svojo vezavo inhibirajo vezavo agonistov.

• Blažijo učinke morfija ali heroina in se tako uporabljajo pri predoziranju le teh.

• Agonisti – antagonisti (nalorfin, pentazocin).

• Taka zdravila povzročajo disforijo, z vezavo na receptor σ.

Mehanizem delovanja

• Opioid se veže na specifičen opioidni receptor, ki je sklopljen z G-proteinom.

• Ob vezavi pride do inhibicije adenilat ciklaze .

• Zmanjša se koncentracija znotrajcelične cAMP.

• To sproži odprtje ionskih K+ kanalčkov in inhibira odprtje od napetosti odvisnih Ca2+ kanalčkov.

• Končni učinek je zmanjšana ekscitabilnost nevronov, in zavrto sproščanje nevrotransmiterjev.

Farmakološka aktivnost

• Največji učinek imajo na gastointestinalni trakt (GI) in osrednje živčevje.

Prikaz učinkov na podlagi morfina na:

• CENTRALNI ŽIVČNI SISTEM:

• Analgezija,

• evforija,

• upočasnjeno dihanje ali njegova prekinitev,

• slabost in bruhanje,

• zaviranje refleksa kašljanja,

• zoženje zenic.

• GASTROINTESTINALNI TRAKT:

• Zmanjšanje izločanja HCl in podaljšanje časa praznjenja (možen pojav gastro-ezofagealnega refluksa);

• zmanjšanje izločanja žolča, pankreatičnega soka in mukoznih izločkov sluznice, zaradi česar je oslabljena prebava hrane;

• zaradi povečanega tonusa, krčev in motenj peristaltike v tankem in debelem črevesu že majhne doze opioidov povzročajo hudo zaprtje;

• v žolčniku in žolčevodih opioidi povzročijo močno povečan pritisk kot posledice hkratnega krčenja Oddijevega sfinktra in žolčnika. Posledice so lahko epigastrične bolečine ali hude biliarne kolike.

• OSTALI EFEKTI OPIOIDOV:

• Lokalna ali sistemska alergijska reakcija;

• hipotenzija in bradikardija kot posledica delovanja na medulo oblongato;

• lahko pride do spazmov uretrov, mehurja ali maternice;

• dolgotrajno jemanje opioidov naj bi imelo imunosupresivni učinek.

Neželeni stranski učinki

• zavrtje dihanja• odvisnost• zaprtje• slabost in bruhanje• srbečica• evrofija• antiholinergični

učinek• koma

Toleranca in odvisnost

• toleranca se razvije že 12-24 ur po začetku jemanja morfina

• Možen pojav navzkrižne tolerance

• fizična odvisnost – abstinenčni sindrom (stanje, podobno gripi, dilatacija zenic, piloerekcija, vročina, potenje, slabost, driska, nespečnost)

• zasvojenost

Farmakokinetika

• absorbcija morfina in ostalih opioidov po peroralnem vnosu variira

• akutna bolečina – intravenozno ali intramuskularno

• kronična bolečina – peroralno

• morfin ima nizko lipofilnost (slabše prehajanje hematoencefalne bariere)

• razpolovna doba 3-6 ur

• inaktivacija v jetrih s konjugacijo glukoronida

• izločanje z urinom, fecesom, žolčem

Uporaba analgetičnih zdravil

• izbira in uporaba analgetika je odvisna od narave in trajanja bolečine

• postopen pristop

• huda akutna bolečina: močna opioidna zdravila

• šibka vnetna bolečina: NSAID + šibka opioidna zdravila

• huda bolečina: močni opioidi

• kronična nevropatska bolečina: triciklični antidepresivi

Ostali opiatni analgetiki (1)

Morfin• huda zasvojenost

• nahaja se v mahu

• predstavlja standard za primerjavo novih analgetikov

Diamorfin (heroin)• diacetilni derivat morfina

• večja lipofilnost od morfina

• oralno, subkutano, intratekalno

• uporaba pri akutni in kronični bolečini

Kodein (kodeinijev fosfat)

• lažja absorbcija kot morfin

• oralni analgetik za blažje tipe bolečin

• pogosta kombinacija s paracetamolom

Petidin (meripidin)• učinki podobni morfinu

• analgezija med porodom

Ostali opiatni analgetiki (2)

Fentanil in sufentanil• podobno, a hitrejše in krajše

delovanje kot morfin

• uporaba za anestezijo

Tramadol• sintetični kodeinski analog

• šibek antagonist opioidnega receptorja μ

• blaženje šibkih do zmernih bolečin

• afiniteta za opioidne receptorje je 1/6000 morfinove

Metadon• farmakološko podoben

morfinu

• daljši razpolovni čas (24 ur) in manj sedativnega učinka

• zdravljenje odvisnosti

• kopičenje v tkivih

• biotransformacija v jetrih

Meptazinol• krajše delovanje kot morfin,

a brez stranskih učinkov

Opioidni antagonisti

Nalokson• čisti opioidni antgonist z

afiniteto za vse tri opioidne receptorje

• blokira delovanje endogenih opioidnih peptidov in tudi morfina ter njegovih analogov

• kopetativni antagonizem

• uporaba pri zastrupitvah z opioidi

• nima neželenih stranskih učinkov

Naltrekson• podobno delovanje kot

nalokson

• daljši razpolovni čas

• uporaba pri septičnem šoku in alkoholizmu

Antidepresivi

• skupina zdravil s štirimi glavnimi komponentami delovanja:

1. izboljšanje razpoloženja

2. psihomotorično uravnoteženje

3. anksiolitično delovanje

4. antisuicidalno delovanje

• vsi antidepresivi večajo koncentracijo monoaminskih nevrotransmiterjev v sinapsah

• hitri porast nevrotransmitorja v sinapsi, a mnogo kasnejše izboljšanje klinične slike

Vrste antidepresivov

• zaviralci privzema monoaminov

• α2 adrenergični antagonisti

• zaviralci monoaminoksidaze (MAO-zaviralci)

Zaviralci privzema monoaminov (1)

Neselektivni zaviralci privzema monoaminov (triciklični antidepresivi)

• amitriptilin (Amyzol)

• izvirajo iz tricikličnih tricikličnih fenotiazinskih in tioksantenskih nevropleptikov

• stranski učinki: podobni kot pri zaužitvju atropina, sedacija, težave s koncentracijo, ventrikularna fibrilacija (predoziranje)

Selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI) • fluoksetin (Fluval, Portal, Prozac, Salipax), paroksetin (Parogen,

Paroxat, Seroxat), citalopram (Cipramil, Citalopram Torrex, Citalox)

• najpogosteje predpisani antidepresivi

• stranski učinki: slabost, anoreksija, nespečnost, izguba libida

Zaviralci privzema monoaminov (2)

Selektivni zaviralec privzema noradrenalina • reboksetin (Edronax)

Selektivni zaviralec privzema serotonina in noradrenalina

• venlafaksin (Efectin)

• zavirajo privzem monoaminov (serotonin, noradrenalin) z blokiranjem ustraznih prenašalcev

• ojačano delovanje supraspinalnih endogenih mehanizmov analgezije preko descendentne modulacije nocicepcije

α2 adrenergični antagonisti

• mianserin (Tolvon) in mirtazapin (Mirzaten, Remeron)

• blokada presinaptičnih α2 avtoreceptorjev na noradrenergičnih in presinaptičnih α2 heteroreceptorjev na serotoninergičnih nevronih

• stranski učinki mirtazapina: suha usta, sedacija, pridobitev telesne teže

MAO zaviralci

• Tranilcipromin (v RS ni registriran) nepovratno zavira oba podtipa mitohondrijske MAO (A in B), medtem ko moklobemid (Aurorix, Moclobemid Torrex) povratno in selektivno zavira MAO-A (razgrajuje serotonin in noradrenalin)

• zmanjšana razgradnja noradrenalina in serotonina v mešičkih aksonskih končičev povečuje njuno sproščanje v sinaptično špranjo

• Stranski učinki tranilcipromina: antiholinergični stranski učinki, hipotenzija, nespečnost, povečanje telesne teže, poškodba jeter

• Stranski učinki moklobemida: slabost, nespečnost, agitacija.

NESTEROIDNA PROTIVNETNA ZDRAVILA (NSAID)

• ena izmed najpogosteje uporabljenih zdravil

• več kot 50 različnih vrst

• inhibirajo ciklooksigenazo in s tem preprečijo sintezo prostaglandinov in tromboksanov iz arahidonske kisline

COX-1• konstituitiven encim,

prisoten v večini tkiv, soudeležen pri tkivni homeostazi

NESTEROIDNA PROTIVNETNA ZDRAVILA

COX-2• inducibilen encim v

vnetnicah, aktiviran z nekaterimi vnetnimi mediatorji

• v nekaterih organih se izraža konstituitivno

Večina NSAID deluje na COX-1 in COX-2, nekateri novejši pa selektivno samo na COX-2

NSAID – splošne značilnosti

• so skupina raznolikih, kemično nesorodnih zdravil z značilnimi terapevtskimi lastnostmi in stranskimi učinki

• protivnetni učinek – zmanjšujejo sproščanje vnetnih mediatorjev

• protibolečinsko delovanje – manj prostaglandinov pomeni manjšo občutljivost nocireceptorjev za vnetne mediatorje (bradikinin) - znižujejo bolečino pri vnetjih in poškodbah tkiva, lajšajo glavobol zaradi zmanjšanja vazodilatornega učinka PG na žile v možganih, v kombinaciji z opioidi lajšajo pooperativne bolečine, ne povzročajo zasvojenosti

• antipiretični učinek – inhibirajo sintezo prostaglandinov v hipotalamusu (ti zvišajo „set point“)

NSAID – stranski učinki

• GIT: krvavitve, želodčne razjede, perforacije

• ledvice: zmanjšana ledvična zmogljivost (reverzibilna), ob dolgotrajnem jemanju pa ireverzibilna nefropatija

• kožne preobčutljivostne reakcije

• zaviranje funkcije trombocitov

• na jetra in kostni mozek (redkeje)

• prostaglandini skrbijo za odprt ductus arteriosus – če nosečnica uživa neselektivne NSAID-e, se lahko plodu ductus prehitro zapre

NSAID - salicilati

• aspirin – acetilsalicilna kislina

• zavira obe COX obliki, s tem sintezo prostaglandinov in tromboksana A2

• ublaži vnetje, bolečine, zniža telesno temperaturo, zavira agregacijo trombocitov

• najbolj pogosta oralna uporaba, absorbira se v želodcu, predvsem pa v tankem črevesu

• v krvi v manj kot po 30min, cmax po 1-2h

• veže se na plazemske proteine, prestopa horoidni pletež in placento

• razpolovna doba 2-3h, v večjih dozah do 30h, v jetrih konjugacija in oksidacija

UPORABA SALICILATOV

• analgetični učinek je posledica predvsem perifernega delovanja

• glavoboli, zoboboli, menstrualne bolečine, bolečine v hrbtu, zniževanje telesne T, profilaksa pri hiperagregabilnosti trombocitov za preprečevanje tromboz, zdravljenje diareje kot posledice obsevanja

• redno uživanje zmanjša tveganje za nastanek karcinoma kolona in Alzheimerjevo bolezen

• večje doze zmanjšajo tubulno resorpcijo sečne kisline in povzročijo urikozurijo, manjše doze pa imajo nasproten učinek (porast serumske sečne kisline)

• toleranca ali odvisnost se ne razvijeta kljub dolgotrajni uporabi

STRANSKI UČINKI SALICILATOV

• slabost, driska, bruhanje, neopazne krvavitve iz prebavil, slabokrvnost

• razjede prebavil, preobčutljivostne kožne reakcije, težko dihanje z bronhospazmom

• pri (kroničnem) predoziranju zastrupitev (salicizem) – glavoboli, vrtoglavica, slabost, bruhanje, šumenje v ušesih (tinitus), težave s sluhom...

• pri občutljivih na aspirin tudi koprivnica in poslabšanje astme

• različne metabolične motnje: kompenzirana respiratorna alkaloza (pri zelo toksičnih dozah nekompenzirana), ki jo lahko še poslabša metabolna acidoza nastala zaradi akumulacije piruvata, laktata in acetoacetata

STRANSKI UČINKI SALICILATOV

• pri otrocih z viroznimi obolenji so opazili povezavo med salicilati in Reyevim sindromom (steatoza jeter in encefalopatija)

• nevarno povečanje učinkov varfarina (večja nevarnost krvavitve iz prebavil)

• ne smemo ga uporabljati pri protinu, hemoragični diatezi, želodčnem in črevesnem ulkusu, bronhialni astmi, alergiji na aspirin, v zadnjem mesecu nosečnosti

• pri zastrupitvi nujno zdravljenje acidobaznega naravnotežja, dehidracije in hipertermije ter vzdrževanje ledvičnih funkcij

• za čiščenje telesa izpiranje želodca in prisiljena alkalna diureza

INDOMETACIN, SULINDAK, ETODOLAK

Indometacin• najučinkovitejše protivnetno

zdravilo

• neselektiven inhibitor COX

• zdravljenje artritisov in putike

• lajša bolečino, zmanjša jutranjo sklepno okorelost

• kot antipiretik le, če drugi ne delujejo

• pogosti stranski učinki: glavobol, vrtoglavica, zmedenost, anoreksija, trebušne bolečine in ulkusi

• prehaja placento, se izloča v materino mleko

Sulindak• manj učinkovit kot Indimetacin, z

manj stranskimi učinki

• pri 20% lahko blage abdominalne težave in slabost

• v telesu v aktiven sulfidni metabolit – izognemo se poškodbam želodčne in črevesne sluznice

Etodolak• selektiven za COX-2, torej manjše

poškodbe želodčne sluznice

• za postoperativno lajšanje bolečin in starostnih artritisih

• redko kožni izpuščaji in težave s CŽS

FENAMATI

Tolmetin• predvsem protivnetno, za

zdravljenje artritisa

• učinkovitost enaka aspirinu, z manj stranskimi učinki, ni v SLO

Ketorolak• predvsem kot analgetik

• za razliko od opiatov se ne pojavi toleranca, odmaknitveni učinek ali respiratorna stiska

• za lajšanje postoperativnih bolečin do 5 dni

• ne sme se uporabljati za zdravljenje lažjih ali kroničnih bolečin

• ni v SLO

Diklofenak (Naklofen, Olfen, Voltaren, Naclof)

• akumulira se v sinovijski tekočini, kar podaljša čas učinkovanja

• uporablja se za dolgotrajno zdravljenje artritisa, poškodb lokomotornega aparata, akutnih bolečinah v rami, postoperativnih bolečinah

• pri 15-20% stranski učinki, najpogosteje za GIT motnje in okvare jeter

DERIVATI PROPIONSKE KISLINE

• boljša toleranca kot pri aspirinu

• protivnetni, analgetični in antipiretični učinek, vpliv na funkcijo trombocitov

• za simptomatično zdravljenje artritisov, ankilonega spondilitisa

• analgetično pri akutnem tendinitisu, burzitisu, primarni dismenoreji

• peroralno z hitro absorbcijo, cmax po 1-4h, razpolovni čas 2h

• izločajo se z urinom

DERIVATI PROPIONSKE KISLINE

Iboprufen (Bonifen, Diverin, Ibuprofen)

• lajšanje lažjih do zmernih bolečin, revmatoidnega artritisa in osteoartritisa

• prehajajo v sinovijsko tekočino in tam dolgo ostanejo

• 10-15% intoleranca

• lahko prebavne motnje: zgaga, slabost, epigastrična bolečina, občutek polnosti prebavnega trakta

• lahko kožni izpuščaji, glavobol, trombocitopenija, vrtoglavica, edem, težave z vidom

• ne dajemo nosečnicam in doječim materam

Naproksen• najboljši inhibitor ciklooksigenaze

• lahko se absorbira tudi rektalno

• redki stranski učinki (GIT, utrujenost, depresija, poškodba ušes, glavobol, vrtoglavica, potenje, dermatološki problemi

Ketoprofen• stabilizira tudi lizososke membrane

in je verjetno antagonist bradikininu

• 30% dispepsija in druge prebavne motnje, lahko tudi motnje renalne funkcije

DERIVATI ENOLNE KISLINE

• simptomatsko zdravljenje osteoartroze in revmatoidnega artritisa

• delujejo podobno kot naproksen, vendar imajo daljšo razpolovno dobo (to omogoča doziranje le enkrat na dan)

PIROKSIKAM MELOKSIKAM NABUMETONVrh v plazmi 2-4h 5-10h 3-6h

99% 99% 99%

Razpolovni čas 45-50h 15-20h 24h

Posebnosti

Vezava proteinov

-inhibira aktivacijo nevtrofilcev-stranski učinki v GIT

-zavira COX-2 10-krat močneje kot COX-1

-delna COX-2 selektivnost-stransku učinki v GIT

DRUGA ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE R.A.

Zlato (Auropan)• če ni zadovoljivih učinkov z NSAID

• zlato se veže na žveplo

• majhne protivnetne lastnosti, verjetno zavirajo dozorevanje mononuklearnih fagocitov in T celic

Glukokortikoidi• pogosto izboljšajo bolnikovo stanje

vendar ne zaostavijo napredovanja R.A.

• toksični

Imunosupresivi (metotreksat, azatioprin)

• ozdravijo vnetje, so toksični

• ni antipiretičnih in analgetičnih lastnosti

Hidroksiklorokvin in Penicilamin

• pri zgodnji obliki

• nepoznani mehanizmi

• penicilamin je toksičen (koža, krvne spremembe, avtoimunski sindromi)

• hidroksiklorokvin lahko povzroči nepovratne okvare mrežnice, roženične depozite

• nimata antipiretičnih in analgetičnih lastnosti