farmacogenÉtica en la prÁctica clÍnica · farmacogenÉtica en la prÁctica clÍnica miguel...

FARMACOGENÉTICA EN

LA PRÁCTICA CLÍNICA

Miguel Ángel Calleja Hernández UGC intercentros interniveles Farmacia Granada

Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada

Vicepresidente SEFH

INTRODUCCIÓN

CARTERA DE SERVICIOS – GRUPO PK/GEN

PUENTES ONCOLOGÍA-FARMACIA

EXPERIENCIA HUVN

HERRAMIENTAS

EFICIENCIA DE FARMACOGENÉTICA

Farmacogenómica

Estudio de las variaciones en las

características del ADN y del ARN en

relación a la respuesta a fármacos

Farmacogenética

Estudio de las variaciones en la

secuencia del ADN en relación a la

respuesta a fármacos

Respuesta a Fármacos

Absorción Disposición Efecto

Farmacocinética

Farmacodinámica

Efectividad del

fármaco

Efectos adversos

Conceptos

Importancia de la Farmacogenética

Seguridad

Estados Unidos:

2.2·106 hospitalizaciones por EA

Equivalencia en ESPAÑA:

300000 hospitalizaciones

12000 muertes

ENEAS 2005: 37.4% EA por

fármacos

Rev Adm Sanit. 2008;6(4):601-12

RA a medicamentos

4 billones $/ año (5% de las admisiones H.)

4ª causa de muerte (100.000 muertes/ año)

El estudio farmacogenético permite reducir

las RA en un 10-25% y se estima que llegue al

15-40% adicional

Existe información farmacogenética de aproximadamente el 25% de los fármacos utilizados (PharmGKB DATABASE)

Importancia de la Farmacogenética

Seguridad

Estados Unidos:

2.2·106 hospitalizaciones por EA

Equivalencia en ESPAÑA:

300000 hospitalizaciones

12000 muertes

ENEAS 2005: 37.4% EA por

fármacos

Efectividad

OMS: 1/3 de los tratamientos no

alcanza del objetivo terapéutico.

Rev Adm Sanit. 2008;6(4):601-12

RA a medicamentos

4 billones $/ año (5% de las admisiones H.)

4ª causa de muerte (100.000 muertes/ año)

El estudio farmacogenético permite reducir

las RA en un 10-25% y se estima que llegue al

15-40% adicional

Existe información farmacogenética de aproximadamente el 25% de los fármacos utilizados (PharmGKB DATABASE)

Biomarcadores Genómicos

Biomarcador Genómico

Característica medible en el ADN o ARN que es

indicador de:

• Procesos biológicos normales

• Procesos patológicos

• Respuesta a intervenciones terapéuticas o de

otro tipo




indicador de:




otro tipo

Medida de:

• Expresión de un gen

• Función de un gen

• Regulación de un gen




indicador de:




otro tipo

Medida de:




Características ADN

• SNPs

• Variabilidad en la repetición de pequeñas

secuencias

• Haplotipos

• Modificaciones del ADN (metilación)

• Deleciones e inserciones de nucleótido(s)

• Variaciones en el número de copias

• Reordenamientos citogenéticos

• Traslocaciones

• Duplicaciones

• Deleciones

• Inversiones




indicador de:




otro tipo

Medida de:




Características ADN

• SNPs

• Variabilidad en la repetición de pequeñas

secuencias

• Haplotipos

• Modificaciones del ADN (metilación)

• Deleciones e inserciones de nucleótido(s)

• Variaciones en el número de copias

• Reordenamientos citogenéticos

• Traslocaciones

• Duplicaciones

• Deleciones

• Inversiones

Características ARN

• Secuencia del ARN

• Niveles de expresión del

ARN

• Procesado del ARN

• Splicing

• Edición

• Niveles de microARN

Factores Genéticos determinantes de la Respuesta a Fármacos

Enzimas Metabolizadoras

Fase I

Cyt P450

CYP3A

CYP2D6

CYP1A2

CYP2C9

CYP2C19

Enzimas Metabolizadoras

Fase II

Glutation-S-transferasas

UDP-glucuroniltransferasas

Sulfotransferasas

Tiopurina metiltransferasas

N-acetil transferasas

Transportadores

Transportadores ABC

Transportadores de SLC

Receptores

Receptores dopaminérgicos: DRD3

EGFR

POTENCIAL CLÍNICO DE LA FARMACOGENÉTICA


TEST FG

Efiectividad

Terapia

Alternativa


TEST FG

Efiectividad

Terapia

Alternativa

TEST FG

Toxicidad

Terapia

Alternativa

Tratamiento

Fármaco

Biomarcadores en la respuesta a Fármacos


Clasificación de Biomarcadores Genómicos

Biomarcadores Predictivos

Informan de la respuesta a la terapia : seguridad, efectividad, respuesta metabolismo.

Biomarcadores Pronósticos

Indican pronóstico de la enfermedad.


Clasificación de Biomarcadores Genómicos

Biomarcadores Predictivos

Informan de la respuesta a la terapia : seguridad, efectividad, respuesta metabolismo.

Biomarcadores Pronósticos

Indican pronóstico de la enfermedad.

Selección de Biomarcadores Genómicos

Selección y evaluación

• Papel del marcador (predictivo/pronóstico)

• Relación del marcador con la enfermedad

• Mecanismo de acción del fármaco

Evaluación de múltiples biomarcadores

Contribución individual de cada biomarcador debe analizarse

independientemente y en combinación, ya que cada uno puede influir en la

respuesta a intervenciones independientes, o pueden existir interacciones entre

marcadores e intervenciones.

• CYP2C9, VKORC1 Y CYP4F2 – acenocumarol

• HER2 , receptores de hormonas – tratamiento hormonal en cáncer de mama


Utilidad de los Biomarcadores Genómicos

Para mejorar la definición de la enfermedad y/o su pronóstico

Identificación de pacientes con un subtipo especial de enfermedad o de grado

de severidad.

• Her-2 en cáncer de mama

• Cromosoma Filadelfia en leucemia mieloide crónica

Para excluir pacientes en riesgo de experimentar reacciones adversas severas

• HLA B*5701 y abacabir

• HLA-B*1502 y carbamazepina

• DPYD: 5-FU y capecitabina en carcinoma colorrectal

• UGT1A1: irinotecan en carcinoma colorrectal

Para predecir la respuesta al fármaco: selección de farmacoterapia

Identificación de pacientes con elevada probabilidad de experimentar beneficio

de un determinado fármaco y baja de experimentar efectos adversos.

• Sobreexpresión de Her-2 en cáncer de mama

• K-RAS: cetuximab en carcinoma colorrectal

• EGFR: erlotinib/gefitinib/afatinib en carcinoma de pulmón

• BRAF: vemurafenib en melanoma metastásico

• IL28B: peginterferón alfa en VHC

Para establecer la dosis del fármaco

• VKORC1 y CYP2C9 para warfarina y acenocumarol

ENTIDADES REGULADORAS

ENTIDADES REGULADORAS

FDA

Reconoce la Farmacogenómica como una oportunidad de identificar

nuevos biomarcadores que determinen el proceso de desarrollo de

fármacos

• Food & Drug Administration. Innovation or stagnation: challenge and opportunity of

the critical path to new medical product.

• Food &Drug Administration. Guidance for Industry Pharmacogenomic Data

Submissions. EMA

Use of pharmacogenetic methodologies in the

pharmacokinetic evaluation of medicinal products.

EMA/CHMP/37646/2009

Adopted Guideline.

Reflection paper on co-development of

pharmacogenomic biomarkers and assays in the

context of drug development.

EMA/CHMP/641298/2008

Draft Guideline.

Reflection paper on methodological issues with

pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical

development and patient selection.

EMA/CHMP/446337/2011

Draft Guideline.

Key aspects for the use of pharmacogenomic

methodologies in the pharmacovigilance evaluation of

medicinal products.

EMA/CHMP/917570/2011

Concept Paper.

Biomarcadores y Regulación

EMA

Proceso Informal Regulador

Proceso para la Cualificación y

Validación de Biomarcadores.

Consejo Formal Regulador

Cooperación Internacional EMA-

FDA

VGDS-Evaluadores

Reuniones y Procesos de Validación y

Cualificación FDA-EMA Joint Voluntary Genomic Data

Submission

Biomarcadores y Regulación

EMA

Proceso Informal Regulador

Proceso para la Cualificación y

Validación de Biomarcadores.

Consejo Formal Regulador

Cooperación Internacional EMA-

FDA

VGDS-Evaluadores

Reuniones y Procesos de Validación y

Cualificación FDA-EMA Joint Voluntary Genomic Data

Submission FDA Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels

http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm0833

78.htm

ESTRATEGIAS DE ESTUDIO EN FARMACOGENÉTICA

Genes Candidatos

Selección de los genes de interés relacionados funcionalmente,

basándose en la Farmacología y Farmacocinética del Fármaco.

Ventajas: proporciona una asociación más significativa

biológicamente.

Inconvenientes: riesgo de obviar genes importantes.

Genome-Wide Associations Studies (GWAS)

Análisis del Genoma Completo (expresión y SNPs).

Ventajas: identifica nuevas asociaciones.

Inconvenientes: riesgo de falsos positivos. Es difícil analizar el

significado biológico.

Necesidad de Replicación en poblaciones independientes: sólo las

asociaciones farmacogenéticas documentadas en diferentes

poblaciones pueden trasladarse a la práctica clínica.

Herramientas útiles: PharmGKB

PharmGKB: NIVEL DE EVIDENCIA

Level 1A

Annotation for a variant-drug combination in a CPIC or medical society-endorsed PGx guideline, or implemented at a PGRN site or in another major

health system.

Level 1B

Annotation for a variant-drug combination where the preponderance of evidence shows an association. The association must be replicated in more than

one cohort with significant p-values, and preferably will have a strong effect size.

Level 2A

Annotation for a variant-drug combination that qualifies for level 2B where the variant is within a VIP (Very Important Pharmacogene) as defined by

PharmGKB. The variants in level 2A are in known pharmacogenes, so functional significance is more likely.

Level 2B

Annotation for a variant-drug combination with moderate evidence of an association. The association must be replicated but there may be some studies

that do not show statistical significance, and/or the effect size may be small.

Level 3

Annotation for a variant-drug combination based on a single significant (not yet replicated) or annotation for a variant-drug combination evaluated in

multiple studies but lacking clear evidence of an association.

Level 4

Annotation based on a case report, non-significant study or in vitro, molecular or functional assay evidence only.

FDA: Ficha Técnica

53 fármacos- FDA

Fármaco Enfermed

ad

Nivel de

Evidencia

Gen SNP Tipo Guías de

dosificación Efecto

Metotrexato

Leucemia Linfoma

1B MTHFR rs1801133 Toxicidad NO AA: mayor riesgo y una mayor severidad de la mucositis

Artritis Reumatoi

de 2B ATIC rs4673993 Efectividad NO Mayor respuesta: CC>CT>TT

Leucemia Linfoma

2B MTRR rs1801394 Toxicidad NO

AA (pediátricos):

- Menor riesgo de toxicidad

- disminución de la actividad

catalítica de TYMS en

linfoblastos

Gen/Polimorfismo rs Genotipo

MTHFR677 rs1801133 Genotipo TT/CT: mayor riesgo de efectos adversos.

MTHFR1298 rs1801131

• Genotipo CC: mayor riesgo de desarrollar efectos adversos comparado con

AC o AA. • Genotipo CC/AC: mayor probabilidad de desarrollar respuesta clínica.

RFC1-80 rs1051266 Genotipo GG/AG: menor mejoría de los síntomas.

ABCB1 C3435T rs1045642

• Genotipo CT: respuesta pobre, comparado con los pacientes con genotipo

CC. • Genotipo TT: mayor riesgo de desarrollar toxicidad.

Metotrexato

Fluorouracilo

Análogos FU

Capecitabina

CRC 1A

DPYD

rs67376798 Toxicidad

SÍ

AA/AT:

- deficiencia completa de DPYD

- disminución del aclaramiento

de fármacos 5-FU

- mayor riesgo y severidad de

toxicidad, en particular diarrea

Neoplasias 1A rs3918290 Toxicidad

CT/TT:

- deficiencia completa de DPYD

- riesgo de toxicidad grave o

mortal

Neoplasias 1A rs55886062 Toxicidad

AC/CC:

- deficiencia parcial/completa

DPYD

- mayor riesgo y severidad de

toxicidad

Neoplasias 2A rs2297595 Toxicidad NO CC/CT: mayor riesgo de toxicidad severa

CRC 2A MTHFR rs1801131 Efectividad NO TT: menor respuesta

TOXICIDAD SEVERA A CAPECITABINA Y FLUOROPIRIMIDINAS

Polimorfismo Genético Genotipo Efecto: Deficiencia de DPYD

rs3918290

IVS14 + 1G>A

DPYD*2A, DPYD*2

B

AA/AG

Los pacientes con este genotipo pueden

presentar riesgo grave o incluso mortal de

toxicidad a fármacos basados en

fluoropirimidinas cuando son tratados con

quimioterapia.

rs67376798 Asp949Val AA/AT Los pacientes con este genotipo pueden

presentar riesgo de toxicidad severa a

fármacos basados en fluoropirimidinas

cuando son tratados con quimioterapia.

rs55886062 DPYD*13 CC/AC

Polimorfismos Genéticos

DPYD

rs3918290

rs67376798

rs55886062

Nivel de Evidencia: 1A

DPYD: Toxicidad a Capecitabina y 5-FU

Fluorouracilo

Oxaliplatino CRC 2A GSTP1 rs1695 Efectividad

NO GG>AG>AA: mejor respuesta

Fluorouracilo

Cisplatino

Paclitaxel

Oxaliplatino

Ciclofosfamida

Neoplasias

2B TP53 rs1042522 Efectividad

Toxicidad

NO

CC:

- Menor riesgo de

toxicidad

- Mayor supervivencia

Irinotecan

Neoplasias

2A UGT1A1 rs8175347 Toxicidad SÍ

UGT1A1*28: 7 repeticiones TA

Mayor riesgo de neutropenia, diarrea o astenia

NSCLC 2B SEMA3C rs7778029 Toxicidad NO

CC/CT: aumento de la gravedad de la neutropenia

2B C8orf34 rs1517114 Toxicidad NO CC/CG: aumento de la gravedad de la diarrea

Cetuximab CRC 2B FCGR3A rs396991 Efectividad NO AA/AC: mejor respuesta 2B EGF rs4444903 Efectividad NO GG: mejor respuesta

Gemcitabina

Mesotelioma

Neoplasia

s Pancreátic

as

2B CDA rs2072671 Toxicidad NO

AC/CC:

- mayor riesgo de toxicidad

gastrointestinal

- mayor riesgo de neutropenia

Compuestos de Pt

Neoplasias

2B XRCC1 rs25487 Efectividad

Toxicidad NO

CC:

- Mayor supervivencia

- Mayor riesgo de

neutropenia grave

2B ERCC1 rs11615 Efectividad

Toxicidad NO

AA/AG:

- mayor riesgo de toxicidad

- menor supervivencia

Trastuzumab Carcinoma

Mama

2B FCGR2A rs1801274 Efectividad NO

AA:

- mejor respuesta

- mayor supervivencia libre

de progresión

2B FCGR3A rs396991 Efectividad NO

CC:

- mejor respuesta

- mayor supervivencia libre

de progresión

Tamoxifeno Carcinoma

Mama 2A CYP2D6 rs3892097

Efectividad

Toxicidad SÍ

TT:

- mayor riesgo de recidiva

- menor gravedad de los

sofocos

LABORATORIO DE FARMACOGENÉTICA, Servicio de Farmacia, Hospital

General Universitario Gregorio Marañón

Polimorfismos oncológicos analizados a nivel asistencial

ID Gen Polimorfismo Medicamento Efecto

rs3918290 DPYD *2A

Capecitabina

5-Fluorouracilo

Tegafur

Toxicidad

rs67376798 DPYD 2846A>T

Capecitabina

5-Fluorouracilo

Tegafur

Toxicidad

rs55886062 DPYD *13

Capecitabina

5-Fluorouracilo

Tegafur

Toxicidad

rs8175347 UGT1A1 *28 Irinotecan Toxicidad

rs1800462 TPMT 238 6-Mercaptopurina Toxicidad



APLICACIÓN DE LA

FARMACOGENÉTICA EN ESPAÑA

Javier Milara Payá: PharmD, PhD

Investigador Miguel Servet ;ISCIII

Servicio de Farmacia CHGUV

Grupo PkGen

¿ Quién realiza actualmente pruebas farmacogenéticas en el S.N.S ?

Existe una gran heterogeneidad en la aplicación de la Farmacogenética Clínica

¿ La FG es una realidad Hospitalaria en España ?

•S. Diagnóstico Genético

•S. Análisis Clínicos

•S. Anatomía Patológica

•Cada Servicio clínico los de su especialidad

•S. Farmacia Hospitalaria

•S. Microbiología

•S. Externos o Independientes

¿ Cúal es el posicionamiento actual del Farmacéutico

Hospitalario en la Farmacogenética Clínica ?

Evolución técnica

Atribuciones clásicas del Farmacéutico Hospitalario

Participación en la dosificación/

indicación basadas en informes

farmacogenéticos

HGU Reina Sofía

H. Santa María del Rosell

H. Reina Sofía

H.U. Virgen de las Nieves

HGU. Gregorio Marañón

F. Jimenez Diaz

HU Getafe

HCU Salamanca CHU de Vigo

CHU Santiago de Compostela

CHU A Coruña

F. Onkologikoa San Sebastián

H de Gorliz

CU de Navarra

F. de l’Espirit Sant

HU Joan XXIII

HC Alt Penedés

H de la Santa Creu i Sant Pau

H S Joan de Déu-Esplugues

HU Dr. Josep Trueta-Girona

CS Parc Taulí – Sabadell

HC de Barcelona

H Sant Pau i Santa Tecla

H. Clinic Barcelona

HU Nuestra Señora de Candelaria

H. La Fe

CHGU Valencia

H Dr. Peset

HG Alicante

HG. Castellon

H. Arnau de Vilanova

H. clínico

32 Centros Hospitalarios Nacionales Encuestados

Situación actual de la FG en los Servicios de Farmacia Nacionales


HGU Reina Sofía

H. Santa María del Rosell

H. Reina Sofía

H.U. Virgen de las Nieves

HGU. Gregorio Marañón

F. Jimenez Diaz (S. genética)

HU Getafe

HCU Salamanca CHU de Vigo

CHU Santiago de Compostela

CHU A Coruña

F. Onkologikoa San Sebastián

H de Gorliz

CU de Navarra

F. de lÉspirit Sant

HU Joan XXIII

HC Alt Penedés

H de la Santa Creu i Sant Pau

H S Joan de Déu-Esplugues

HU Dr. Josep Trueta-Girona

CS Parc Taulí – Sabadell

HC de Barcelona

H Sant Pau i Santa Tecla

H. Clinic Barcelona

HU Nuestra Señora de Candelaria

H. La Fe

CHGU Valencia

H Dr. Peset

HG Alicante

HG. Castellón

H. Arnau de Vilanova

H. Clínico

SF que NO realizan FG asistencial o en investigación

SF que SI realizan FG asistencial o en investigación (o bien está proyectada en un futuro)

Total Servicios de Farmacia

participantes

n= 32

Encuestas contestadas

CON actividad FG

n= 17

Encuestas contestadas SIN

actividad FG

n= 15

Servicios de Farmacia con

actividad asistencial/

investigadora

n= 7

Servicios de Farmacia

con actividad

investigadora

n= 7

Servicios de Farmacia

con actividad futura

n= 3


7%10% 4%

4%

7%

3%21%

10%

7%

10%

14%3%

% Servicios de Farmacia

Abacavir = 2

Acenocumarol = 3

Antiretrovirales = 1

Antidepresivos/ antipsicóticos = 1

Azatioprina/ 6-MP = 2

Efavirenz/ nevirapina = 1

5-FU = 6

Irinotecan = 3

Metotrexato = 2

PegInt/ RBV = 3

Tacrolimus = 4

Tamoxifeno = 1

Tipo de Fármaco analizado en la actividad Asistencial


Fármaco = nº de hospitales


AZATIOPRINA/ 6-MP

Eichelbaum et al., Annu. Rev. Med. 2006.57:119-137.

Algoritmo de decisión: Test pre-tratamiento

•TPMT*2, *3A, *3C: Disminución de dosis/ retirada de medicación

Number Frequency

Subjects Alleles *1 *3A *3C

Caucasican 271 542 0.958 0.037 0.006Mayo

Study Chinese 253 506 0.982 0 0.018

Caucasican 199 398 0.952 0.045 0.003AberdeenStudy* Chinese 192 384 0.977 0 0.023

*Collie-Dugid et al., Pharmacogenetics 9:37-42, 1999

SF. CHU. A Coruña


RT-PCR a tiempo real; MicroarraysSequenom

SF. HGU. Gregorio Marañón

SF. HUP. La Fe


5-Fluoracilo/ capecitabina

El riesgo de toxicidad se encuentra asociado a variaciones

en los genes DPYD y TYMS

DPYD = DPD (Dihydropyrimidine Dehydrogenase)

TYMS = TS (Thymidylate Synthase)

Estudio Pacientes

Grado de

toxicidad

global 3-4

DPYD y

grado de

toxicidad 3-4

DPYD y

toxicidad

riesgo relativo

Morel n = 487 9% 60% 7-fold

Schwab n = 683 16% 50% 3-fold

JCO. 2008;26(13): 2130-2137

Estudio Pacientes

Grado de

toxicidad

global 3-4

TYMS y

grado de

toxicidad 3-4

TYMS y

toxicidad

riesgo relativo

Meta

analysis n = 200 22% 52% 2.5 fold

Schwab n = 683 16% 22% 1.4 fold

85%

• Más de 40 variaciones diferentes en DPYD dan lugar a la deficiencia de DPD.

- Las más frecuentes son IVS14+1 G>A, D949V, y I560S

Mol Cancer Ther 2006. 5(11): 289-291.

• Variaciones en TYMS

– 2R/2R

– 2R/3R

– 3R/3R

– 4R

1 de cada 4 individuos presentan una variación que incrementa el riesgo de toxicidad relacionada con 5-FU

DPYD – 5%

TYMS – 15-20%

Mol Cancer Ther 2006. 5(11): 289-291.

Pharmacogenomics J 2001.1(1): 65-70.



•Variaciones DPYD + variaciones TYMS: Disminución de dosis hasta el 50%

SF. HU. Virgen de las Nieves

Secuenciación, RT-PCR a tiempo real, sequenom


SF. HUP. La Fe

SF. CHU. Santiago de Compostela

SF. HCU. Salamanca

SF. H. de la Santa Creu i Sant Pau


Irinotecan: CPT11

Variaciones en UGT1A1 (UGT1A1*28: A(TA)7) – directamente relacionadas con la

elevación plasmática prolongada de SN-38 dando lugar a efectos mielosupresores

SF. CHU de Vigo


FDA aprueba el test en diciembre, 2005. Todavía no se sabe con certeza que dosis administrar


•Variaciones UGTA1A1*28: Disminución de dosis de hasta el 50%

SF. CHU. Santiago de Compostela

RT-PCR a tiempo real, PCR convencional,

SF. HGU. Gregorio Marañón SF. HCU de Salamanca SF. H. de la Santa Creu i Sant Pau

Metotrexato


MTHFR, 677C>T y 1298A>T; disminución de niveles y actividad de MTHFR : aumento toxicidad de MTX

Fenotipo activo: 677 CC + 1298 AA

677 CT + 1298 AA

677 CC + 1298 AT

Fenotipo inactivo: 677 TT + 1298 TT

677 CT + 1298 AT

Nat Rev Rheumatol. 2011 Aug 9;7(9):537-50


•En tratamiento de Leucemia Linfoblastica aguda: protocolo ALL/SHOP

administracíón de 5mg/m2 en MTHFR WT, y reducción de dosis a 3mg/m2 en

homocigotos 677T y 1298C en la fase de consolidación

•En tratamiento de la Artritis Reumatoide: los portadores de alelos no mutados de

MTHFR pueden beneficiarse de aumento de dosis de MTX antes del cambio a

biológicos


Servicio de Farmacia del H. Reina Sofía

Servicio de Farmacia del HU. Virgen de las Nieves

SF. HUP. La Fe

RT-PCR a tiempo real, PCR convencional, sequenom

The Pharmacogenomics Journal (2012) 12, 379–385

TAMOXIFENO


Los estudios del Breast International Group (BIG-1-98) y ATAC, sugieren que el test

CYP2D6 no tiene valor en la práctica clínica

J Natl Cancer Inst. 2012. 104:441–451

J Natl Cancer Inst. 2012. 104:452–460

The Pharmacogenomics Journal. 2013. 13, 1–11

ESTUDIOS POSITIVOS

N HR P

Bijl. 2009 85 2.1 .03

Goetz. 2005 190 1.86 .08

Kiyotani 2008/2010 282 9.5 <.001

Newman 2008 68 3.6 .04

Ramon 2009 91 >1 .02

Schroth 2007 197 1.89 .02

Schroth 2009 1325 1.29 .02

Xu 2008 152 4.7 .04

ESTUDIOS NEGATIVOS

N HR P

Dezentje. 2010 747 1 NS

Toyamo. 2009 154 NS

Okishiro. 2009 173 .6 .39

Nowell. 2005 162 .67 .19

Nowell. 2005 162 .67 .19

Wegman. 2007 677 <1 .055

Wegman. 2005 76 <1 NS



•Variaciones CYP2D6 en su genotipo metabolizador lento;

Probable riesgo de recaida antes de los 5 años en mujeres potmenopáusicas

tratadas con tamoxifeno


SNaPshot, PCR y electroforesis

Goetz, 2005

Tiempo libre de recaída; CYP2D6


Principales técnicas de análisis utilizada por los Servicios de Farmacia encuestados


GRUPO COORDINADOR

Hospital de S. Juan de Dios de Barcelona: Rosa Farré

Hospital Reina Sofia de Córdoba: MªDolores Aumenté

Clínica Universidad de Navarra: Azucena Aldaz

Hospital Clinic de Barcelona: Dolors Soy

Hospital La Fé de Valencia: Remé Marqués

Hospital General de Alicante: Patricio Más

Hospital Juan Canalejo de A Coruña: María Outeda

Hospital General de Valencia: Javier Milara

H.G.U Gregorio Marañón: Marisa Martin Barbero

Hospital Universitario Santa Lucía: Mari Sergia García Simón

H. Universitario Río Hortega de Valladolid: Rosendo Almendros Muñoz

El grupo o comité coordinador es el responsable de establecer las líneas estratégicas de trabajo y coordinar

las diferentes actividades que desarrolle el grupo así como definir la filosofía de actuación en la que se basen

dichas actividades

¿Problemas financiación? EQUIPOS BÁSICOS MARCA PRECIO

Termociclador App.Biosystems 4250 €

Sistema de Electroforesis Bio-Rad 2400 €

Visualizador UV y Sistema Documentación Imágenes Bio-Rad 4200 €

Cabina de Flujo Laminar Bioair 2700 €

Pack Pipetas Automáticas Eppendorf 1000 €

Termobloque Eppendorf 2700 €

Centrífuga refrigerada microtubos Eppendorf 4000 €

Cuantificación DNA Nanodrop* 12000 €

Reactivos Generales (Inversión Inicial)

Fungible 3000 €

Reactivos Generales de Laboratorio 2000 €

Kit Extracción DNA (250 muestras) Qiagen 1200 €

Reactivos Específicos dependiendo del método de determinación:

RFLP Enzimas de Restricción (1 x cada polimorfismo) 300 €

SECUENCIACIÓN

Purificación de muestras (200 muestras) 300 €

Reacción de Secuenciación (100 muestras) 1200 €

Real Time

Equipo** 30000 €

Kit para cada polimorfismo (300 muestras) 500 €

Servicio Externo de Genotipado-Arrays

1 muestra 250 €

¿Problemas financiación? EQUIPOS BÁSICOS MARCA PRECIO

Termociclador App.Biosystems 4250 €

Sistema de Electroforesis Bio-Rad 2400 €

Visualizador UV y Sistema Documentación Imágenes Bio-Rad 4200 €

Cabina de Flujo Laminar Bioair 2700 €

Pack Pipetas Automáticas Eppendorf 1000 €

Termobloque Eppendorf 2700 €

Centrífuga refrigerada microtubos Eppendorf 4000 €

Cuantificación DNA Nanodrop* 12000 €

Reactivos Generales (Inversión Inicial)

Fungible 3000 €

Reactivos Generales de Laboratorio 2000 €

Kit Extracción DNA (250 muestras) Qiagen 1200 €

Reactivos Específicos dependiendo del método de determinación:

RFLP Enzimas de Restricción (1 x cada polimorfismo) 300 €

SECUENCIACIÓN

Purificación de muestras (200 muestras) 300 €

Reacción de Secuenciación (100 muestras) 1200 €

Real Time

Equipo** 30000 €

Kit para cada polimorfismo (300 muestras) 500 €

Servicio Externo de Genotipado-Arrays

1 muestra 250 €

75.000€

Problemas financiación.

Estudio

genético

Imipramina.

1,88292€ Otras

alternativas.

Número bajo

de pacientes.

Problemas financiación.

Terapias de alto

impacto

económico.

Evitar ingresos

hospitalarios.

Minimizar

toxicidad.

PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE

SNPs/Genes en la terapia combinada de MTX y terapia biológica Artritis Reumatoide

Pacientes con

AR en

tratamiento con

MTX con

menor

respuesta

Genotipo TT

en el

polimorfismo

C677T

Inicio terapia

biológica.

Genotipo CC

en el

polimorfismo

C677T

Aumento

dosis MTX.

SNPs/Genes en la terapia combinada de Metotrexate y terapia biológica Artritis

Reumatoide

Pacientes con

AR en

tratamiento con

MTX sin

respuesta

Genotipo CC

en el

polimorfismo

C677T

Aumento

dosis MTX.

Coste terapia biológica

12.600€/paciente/año.

Coste de la

determinación 5€.

Tipos de Informes

PACIENTES CON HEPATITIS C

Predicción de efectividad

Hepatitis C Pacientes Naive

Pacientes con genotipo CC de la IL28B el tratamiento prescrito es P-IFN y RIB

Pacientes con genotipo TT o CT de la IL28B el tratamiento prescrito es P-IFN y RIB e IP.

Predicción de efectividad

Hepatitis C

40% Pacientes con genotipo CC de

la IL28B el tratamiento prescrito es

P-IFN y RIB

Pacientes

Naive

Se pretende iniciar 4 pacientes por

mes con triple terapia. Se evitará el

inicio de la triple terapia a 19

pacientes, lo que supone un ahorro

570.000€/año.

Coste de la determinación 20€.

COLABORACIÓN - PUENTES

POSICIONAMIENTO

DE FÁRMACOS

RESULTADOS EN

SALUD

EFICIENCIA

GASTAR MENOS

TIEMPO

MEJOR ACCESO A

NUEVOS FÁRMACOS

MEDICINA

PERSONALIZADA

PREDICCIÓN

RESPUESTA

SEGURIDAD

MENOR RIESGO

PRESUPUESTO

2007 Creación de la Unidad de Farmacogenética del HUVN

OBJETIVOS

• Optimizar la farmacoterapia de los pacientes tratados:

• selección de pacientes cuyo tratamiento va a ser más efectivo

• reducción de la probabilidad de efectos adversos

• Reducción del gasto farmacéutico

• Implantación del uso de los marcadores farmacogenéticos clínicos

para mejorar la monitorización de terapias de rutina en el Hospital

Universitario Virgen de las Nieves

Unidad de Farmacogenética HUVN

Recursos Humanos

• Dr. Miguel Ángel Calleja Hernández.

• Dra. Marisa Cañadas Garre. Apoyo Científico-Técnico de la Unidad de FG

[email protected]

• Doctorandos:

• Desirée González Callejas [email protected] • Cristina Pérez Ramírez [email protected] • Elena Puerta García [email protected] • Adela Madrid Paredes [email protected] • Mª del Mar Maldonado Montoro [email protected] • Jesús Pérez Morales • Francisco Javier Orantes Casado de Amezúa

• Colaboradores Post-doctorales :

• Enrique Jiménez Varo [email protected] • Dra. Clarice Chemello Universidad Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brasil

• Dr. Cristian Plaza Plaza Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, Chile

• Dra. Karen Rojo Venegas

• Personal en Formación y Rotación

Recursos Humanos

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.canalsur.es%2Fmas_de_600_pacientes_se_benefician_de_tratamientos_farmacologicos_individualizados%2F213132.html&ei=jT54VI3DOILaapjOgpAL&bvm=bv.80642063,d.ZGU&psig=AFQjCNGJS88Bmsyy4S468INMrKPhGyihkg&ust=1417252805636473

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http%3A%2F%2Funidadinvestigacionhvn.wordpress.com%2F2011%2F10%2F04%2Fpremio-a-la-mejor-comunicacion-para-farmacia-hospitalaria%2F&ei=zj54VLLkA9WxaZ6LgqAM&bvm=bv.80642063,d.ZGU&psig=AFQjCNGJS88Bmsyy4S468INMrKPhGyihkg&ust=1417252805636473

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http%3A%2F%2Funidadinvestigacionhvn.wordpress.com%2F2011%2F10%2F04%2Fpremio-a-la-mejor-comunicacion-para-farmacia-hospitalaria%2F&ei=zj54VLLkA9WxaZ6LgqAM&bvm=bv.80642063,d.ZGU&psig=AFQjCNGJS88Bmsyy4S468INMrKPhGyihkg&ust=1417252805636473

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http%3A%2F%2Fnoticias.lainformacion.com%2Fsalud%2Fterapia%2Fla-farmacogenetica-facilita-la-eleccion-del-tratamiento-mejora-la-eficacia-reduce-la-toxicidad-y-ahorra-costes_jmFQf8BD3FcYLtdEuPr4l%2F&ei=REB4VIrQHtLxaMz2gPAC&bvm=bv.80642063,d.d2s&psig=AFQjCNF7P-TNVpfcrLaeDVheAez4gNNtjA&ust=1417253298048304

UFG-Asistencia Clínica

Enzimas Metabolizadoras Fase I

Cyt P450: Metabolismo 25-30% fármacos

CYP3A

CYP2D6

CYP1A2

CYP2C9

CYP2C19

Enzimas Metabolizadoras Fase II

GSTM1

GSTM3

GSTP1

GSTT1

NAT2

Transportadores

ABCB1

Receptores

ADRB1

ADRB2

AGTR1

BDKBR2

DRD3

GRIN2B

HTR2A

ADRB1

ADRB2

Varios

ADD1

AGT

BCHE

COMT

DPYD

ERCC2

IL10

MTHFR

TNF

TYMS

VKORC1

Pacientes Polimedicados

Subproyectos dentro de la línea de marcadores farmacogenéticos

“Estudio farmacogenético comparativo de polimorfismos de las

estructuras moleculares implicadas en la resistencia a fármacos

en líneas celulares progenitoras de cáncer de mama, colon y

melanoma”.

Determinación de polimorfismos y variabilidad genética interindividual

de estructuras moleculares involucradas en procesos

farmacodinámicos y farmacocinéticos, analizando dianas específicas

de fármacos, transportadores y receptores, y asociándolos con la

respuesta a fármacos.

“Monitorización de fármacos inmunosupresores para trasplante renal”

Seguimiento farmacoterapéutico y estudio farmacogenético de los

polimorfismos involucrados en la respuesta a cinacalcet en los pacientes

diagnosticados de Hiperparatioridismo secundario. Analisis farmacogenético

de los polimorfismos de los genes con posible impacto clínico para enfermos

renales: CYP3A5, ABCB1, CASR, VDR, DBP, MTHFR y RFC1.

“Desarrollo e implementación de un servicio de

Farmacogenética para pacientes con Artritis

Reumatoide”.

influencia de los polimorfismos TNF-α G308A (rs1800629);

TNF-α C857T (rs1799724), IL-10 involucrados en la

respuesta y/o toxicidad de la terapia de los pacientes con

Artritis Reumatoide con adalimumab y etanercept y FAME

"Validación clínica de posibles polimorfismos en la genética

de osteoporosis y la respuesta a los fármacos antiresortivos“

Estudios de los polimorfismos genéticos involucrados en la

respuesta al tratamiento con alendronato, calcio y vitamina D

usada en farmacoterapia de pacientes con fractura de cadera

Oncología Nefrología

Reumatología

Osteoporosis

Toxicología

Líneas de Investigación

Monitorización de pacientes adictos a opiáceos

incluidos en el programa PEPSA complementado

con estudio farmacogenético:

Determinar la relación entre la dosis y el perfil genético

de cada individuo. Incluir parámetros farmacogenéticos,

junto con otros parámetros clínicos para la toma de

decisiones al final del tratamiento con metadona y la

diacetilmorfina ajustado a cada paciente.


• Desarrollo e implementación de un servicio de Farmacogenética para pacientes con Artritis Reumatoide.

• Seguimiento farmacoterapéutico de pacientes con artritis reumatoide complementado con un estudio farmacogenético.

• Predicción de toxicidad a Metotrexato en pacientes con Artritis Reumatoide.


• Validación clínica de posibles polimorfismos en genética de osteoporosis y

la respuesta a los fármacos antiresortivos.


• Monitorización de fármacos inmunosupresores para transplante renal.


• Estudio farmacogenético comparativo de polimorfismos de las estructuras

moleculares implicadas en la resistencia a fármacos en líneas celulares

progenitoras de cáncer de mama, colon y melanoma.

SNPs/Genes en las terapias Oncológicas

• 1. Proyecto piloto Anticuerpos Monoclonales-Ensayos clínicos • K-ras, TYMS, TPMT, ABCB1, XRCC

• 2.- Proyectos en colaboración con IBIMER: • 2.1.- Búsqueda de Quimioresistencia a terapias

oncológicas con 5-FU y derivados O-N_Acetales: • P53, PKR, TYMS

• 2.2- Marcadores Farmacogenéticos en Células Stem de Cancer (CSC)

• ABCG2

• 3.- Proyecto comparativo con pacientes de cáncer de tiroides

• VDR (BsmI; FokI; Cdx2; ApaI)


• Seguimiento farmacoterapéutico y estudio farmacogenético en pacientes con fibrilación auricular no valvular en Hospital Universitario Virgen de las Nieves.

• Desarrollo de un algoritmo farmacogenético en pacientes anticoagulados que reciben dosis estables de acenocumarol en el Complejo Hospitalario de Granada.

• Farmacogenética en patologías infecciosas: VIH y VHC.


• Detección de marcadores genéticos implicados en la respuesta y toxicidad al tratamiento en pacientes de cáncer de pulmón no microcítico.

• Valor predictivo y pronóstico de la detección de mutaciones genéticas en sangre de pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón no microcítico avanzado

• Farmacogenética del cáncer de colon metastásico en pacientes tratados con 5FU y anticuerpos monoclonales.

• Detección de marcadores genéticos implicados en la resistencia al tratamiento con trastuzumab y lapatinib en pacientes con cáncer de mama her-2 positivo.

• Heterogeneidad de la mutación BRAFV600E en pacientes con melanoma metastásico.

FARMACOGENÉTICA DEL

CÁNCER DE COLON EN

PACIENTES TRATADOS CON

ESQUEMAS DE 5FU Y AC

MONOCLONALES

ELENA PUERTA GARCÍA

UNIDAD DE FARMACOGENÉTICA

SERVICIO DE FARMACIA HVN

OBJETIVOS

Objetivo General

Evaluar la influencia de la presencia de marcadores genéticos sobre la toxicidad del

tratamiento y la supervivencia de pacientes con CRC.

Objetivos Específicos

Evaluar los resultados negativos de la medicación (RNM) ocasionados por los distintos

esquemas de tratamiento en pacientes con CCR.

Calcular la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) en

pacientes con CCR tras la administración de los distintos esquemas de tratamiento.

Determinar la presencia de polimorfismos en los genes: TS, UGT1A1 y DPYD en

tejido sano de pacientes diagnosticados de CCR.

Determinar la presencia de mutaciones en los genes: KRAS, NRAS, ECCR1, ECCR2,

XRCC1, p53, BRAF y PIK3CA y la pérdida de PTEN en tejido tumoral de pacientes

diagnosticados de CCR.

Evaluar la influencia de alteraciones genéticas en la toxicidad de los distintos

esquemas de tratamiento.

Evaluar la influencia de alteraciones genéticas en la SLP y SG pacientes con CCR.

METODOLOGÍA

GEN ALTERACIÓN SNP/MUTACIÓN TÉCNICA FÁRMACO

KRAS Mutaciones CODONES 12/61 Real Time PCR Cetuximab

Panitumumab

NRAS Mutaciones CODONES 12/13/61 Secuenciación Cetuximab

Panitumumab

BRAF Mutación T1799A Real Time PCR Cetuximab

Panitumumab

p53 Mutaciones Exones 5-6-7-8 Secuenciación

PIK3CA Mutaciones

c.1624G>A (E542K)

c.1633G>A (E545K)

c.1633G>C (E545Q)

c.1634A>C (E545A)

c.1634A>G (E545G)

c.1634A>T (E545V)

c.1636C>G (Q546E)

c.1636C>A (Q546K)

c.1637A>T (Q546L)

c.1637A>C (Q546P)

c.1637A>G (Q546R)

c.1645G>A (D549N)

c.3140A>T (H1047L)

c.3140A>G (H1047R)

Secuenciación Cetuximab

Panitumumab

GEN ALTERACIÓN SNP/MUTACIÓN TÉCNICA FÁRMACO

DPYD SNPs rs3918290 Real Time PCR 5FU

TS SNPs

rs34743033

rs34489327

5′UTR VNTR

2R, 3Rc, 3Rg

VNTR 5FU

ERCC1 SNPs rs11615

rs3212986 RFLP Oxaliplatino

ERCC2 SNPs rs1799793

rs13181 RFLP

5FU

Oxaliplatino

XRCC1 SNPs rs1799782

rs25487 RFLP Oxaliplatino

GSTP1 SNPs rs1695 Real Time PCR 5FU

Oxaliplatino

UGT1A1 SNPs

rs8175347

rs4124874

rs4148323

Secuenciación Irinotecan

MSI BAT-25, BAT-26, NR-21,

NR-24 y NR-27

Inestabilidad de

Microsatélites 5FU

PTEN Pérdida expresión IHQ Cetuximab

DETECCIÓN DE MARCADORES GENÉTICOS IMPLICADOS EN LA RESPUESTA Y

TOXICIDAD AL TRATAMIENTO EN PACIENTES DE CÁNCER DE PULMÓN NO

MICROCÍTICO

• OBJETIVOS

1. Objetivo General

Evaluar la influencia de la presencia de marcadores genéticos sobre

la mejora del estado de salud de los pacientes diagnosticados con

NSCLC, desde el punto de vista clínico, humanístico, social y

económico.

• HIPÓTESIS

La identificación de marcadores genéticos permite predecir la efectividad

y seguridad al tratamiento con EGFR-TKI o quimioterapia basada en

platinos en pacientes diagnosticados con NSCLC

METODOLOGÍA • MÉTODO: Estudio de cohortes observacional prospectivo.

• POBLACIÓN: Pacientes diagnosticados de NSCLC procedentes del HUVN sometidos

a estudio mutacional de EGFR, en tratamiento con quimioterapia basada en platinos, o

con EGFR-TKI.

• TAMAÑO MUESTRAL: 212 pacientes con EGFR no mutado

44 pacientes con EGFR mutado

Total: 256 pacientes en el estudio

• VARIABLES

1. Supervivencia:

Supervivencia Global

Supervivencia libre de enfermedad hasta el final del estudio.

2. Respuesta: Respuesta Completa/ Respuesta Parcial/ No respuesta.

3. Toxicidad: Numero de PRM y RNM.

MUTADO EGFR-TKI

HER2

MUTADO EGFR-TKI

HER2

PTEN

MUTADO EGFR-TKI

HER2

PTEN

ALK

ROS-1

RET

FUSIONES

MUTADO EGFR-TKI

HER2

PTEN

ALK

ROS-1

RET

FUSIONES

MUTADO EGFR-TKI

Polimorfismos

- EGFR

- ABCG2

- CYP3A5

- CYP3A4

- CYP2D6

VALOR PREDICTIVO Y PRONÓSTICO DE LA DETECCIÓN DE MUTACIONES

GENÉTICAS EN SANGRE DE PACIENTES DIAGNOSTICADOS CON CÁNCER DE

PULMÓN NO MICROCÍTICO AVANZADO.

Aumentos de los niveles circulantes de ácidos nucleicos en la sangre reflejan

procesos patológicos.

Sangre: Suero y plasma

•Necrosis

•Apoptosis

•Lisis de micrometastasis

•Liberación activa de DNA

• Las plaquetas pueden proporcionar al igual que el suero y el plasma un

marcador no invasivo para la detección de mutaciones en células

tumorales.

• Las células tumorales secretan microvesiculas, que son internalizadas

por plaquetas. De esta manera el RNA tumoral es transferido a las

plaquetas.

Nilsson R et al, 2011

Sangre: Plaquetas

Seguimiento de un paciente: Progresión de la enfermedad

Hombre de 38 años con carcinoma de pulmón no microcítico, EGFR mutado delección exon 19 (746-750 ELREA) multiples metastasis incluidas pulmonares. Exitus 18/07/2012.

Seguimiento de un paciente: Progresión de la enfermedad

Hombre de 38 años con carcinoma de pulmón no microcítico, EGFR mutado delección exon 19 (746-750 ELREA) multiples metastasis incluidas pulmonares. Exitus 18/07/2012.

cf-DNA identificado en plasma, suero y plaquetas supone un papel

potencial como marcador molecular en la valoración del pronóstico de

los pacientes, prediciendo y monitorizando la respuesta a la terapia,

así como en la identificación de enfermedad residual oculta

• Diseño del estudio: Estudio de observacional prospectivo.

• Población de estudio:

• NSCLC con estadio IIIB o IV • Quimioterapia basada en platinos • Terapia dirigida.

Metodología

• Tamaño Muestral: 128 pacientes con EGFR no mutado 64 pacientes con EGFR mutado Total: 142 pacientes en el estudio • Variables

1. Supervivencia:

Supervivencia Global

Supervivencia libre de enfermedad hasta el final del estudio.

2. Respuesta: Respuesta Completa/ Respuesta Parcial/ No respuesta.

• Métodos para la medidas de las variables

Seguimiento de los pacientes

Control evolutivo de los pacientes: 12 meses.

Estatus del marcador genético:

• Diagnóstico (antes del tratamiento).

• Mes de tratamiento.

• Evaluación de la respuesta durante las citas consecutivas donde el oncólogo

evalúa la progresión (6 y 12 meses).

de la enfermedad (6 y 12 meses).

Metodología

12 MESES 6 MES 1 MES DIAGNOSTICO

DETECCIÓN DE MARCADORES GENÉTICOS

IMPLICADOS EN LA RESISTENCIA AL

TRATAMIENTO CON TRASTUZUMAB Y/o

LAPATINIB EN PACIENTES CON CÁNCER

DE MAMA HER-2 POSITIVO

Adela Madrid Paredes

Unidad Farmacogenética

H.U. Virgen de las Nieves (Granada)

HIPÓTESIS y JUSTIFICACIÓN

MARCADORES

GENÉTICOS

TRASTUZUMAB

y LAPATINIB RESISTENCIA


MARCADORES

GENÉTICOS

TRASTUZUMAB


Vía de señalización de los

receptores EGFR y Her-2:

•PI3KCA

•AKT1

•PTEN

•FCGR2A

•FCGR3A

•FGFR1

•MACC1


MARCADORES

GENÉTICOS

TRASTUZUMAB




•PI3KCA

•AKT1

•PTEN

•FCGR2A

•FCGR3A

•FGFR1

•MACC1

respuesta individual al fármaco,

prescripción individualizada del

tratamiento más efectivo

selección de pacientes con

mayor probabilidad de respuesta


MARCADORES

GENÉTICOS

TRASTUZUMAB




•PI3KCA

•AKT1

•PTEN

•FCGR2A

•FCGR3A

•FGFR1

•MACC1

respuesta individual al fármaco,

prescripción individualizada del

tratamiento más efectivo

selección de pacientes con

mayor probabilidad de respuesta

MEJORAR LA EFICIENCIA

DEL SISTEMA SANITARIO

METODOLOGÍA

• Estudio observacional retrospectivo.

• Complejo Hospitalario Granada.

• Todas las pacientes tratadas hasta 2011.

• Estudio de Petrelli et al, en el que el porcentaje de resistencia al trastuzumab es del

45-62% (1), asumiendo un 10% por las posibles pérdidas, la muestra debe ser de

157 pacientes.

Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Ghilardi M, Barni S. Neoadjuvant chemotherapy and concomitant trastuzumab in

breast cancer: a pooled analysis of two randomized trials. Anticancer Drugs. 2011 Feb;22(2):128–35.

Criterios de Inclusión:

Edad ≥18 años.

Sexo femenino.

Diagnóstico de cáncer de mama Her-2

positivo por las técnicas de Herceptest o

FISH.

Haber recibido tratamiento con

trastuzumab y/o lapatinib.

Criterios de exclusión:

No disponibilidad de muestra de tejido.

Historia clínica no disponible para realizar el seguimiento.

Hipersensibilidad al trastuzumab o lapatinib.

Metástasis/neoplasia primaria de otro origen.

Disnea grave en reposo debida a complicaciones de su

enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia

suplementaria con oxigeno.

Variables

Dependientes

Resistencia

• SG y SLP.

• Respuesta: Completa/Parcial/No respuesta.

Independientes

Socio-demográficas: • Edad, Nuliparidad, Edad menarquía,

edad menopausia, antecedentes familiares de CM.

Relativas a la enfermedad: • Afectación ganglionar, metástasis,

expresión de RE, RP, Ki67 y p53, estadio, tamaño del tumor, grado y tipo histológico.

Relativas al tratamiento: • Líneas de tratamiento, tratamiento

con trastuzumab.

Genéticas: • Estatus de los marcadores genéticos.

OPIOID RECEPTOR GENES

OPRM1

A118G C17T C1031G rs510769 C2044A

OPRD1

T921

OPRK1

G36T

PRINCIPALES GENES DE METABOLIZACIÓN Y TRANSPORTE DE

FÁRMACOS:

METABOLISM GENES

PHASE I

CYP1A2 CYP2B6 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19

PHASE II TRANSPORT

CYP3A4

SNPs/ GENES RELACIONADOS LA TERAPIA CON SUSTANCIAS

OPIÁCEAS:

GEN/SNP

GENOTYPE

DELETION ALLEL

PHENOTYPE

PATIENT 1

PHENOTYPE

PATIENT 2

PHENOTYPE

PATIENT 3

W/T Allel 1 Allel 2

OPRM1/A118G AA A A Normal Normal Normal

OPRM1/C17T CC C C Normal Normal Normal

OPRM1/C2044A CC C C Normal Normal Normal

CYP1A2 *1/*1 *1F *1F Normal Increased Normal

CYP2B6 G/G G G Normal Normal Normal

CYP2D6 *1/*1 *1 *4 Normal Normal Normal

CYP2C9 *1/*1 *1 *3 Intermediate Reduced Normal

CYP2C19 *1/*1 *1 *2 Normal Intermediate Normal

CYP3A4 *1/*1 *1 *1 Normal Normal Normal

GEN/SNP

GENOTYPE

DELETION ALLEL

PHENOTYPE

PATIENT 1

PHENOTYPE

PATIENT 2

PHENOTYPE

PATIENT 3

W/T Allel 1 Allel 2

OPRM1/A118G AA A A Normal Normal Normal

OPRM1/C17T CC C C Normal Normal Normal

OPRM1/C2044A CC C C Normal Normal Normal

CYP1A2 *1/*1 *1F *1F Normal Increased Normal

CYP2B6 G/G G G Normal Normal Normal

CYP2D6 *1/*1 *1 *4 Normal Normal Normal

CYP2C9 *1/*1 *1 *3 Intermediate Reduced Normal

CYP2C19 *1/*1 *1 *2 Normal Intermediate Normal

CYP3A4 *1/*1 *1 *1 Normal Normal Normal

Las interacciones de la farmacoterapia y de los autoconsumos, podrían originar

interacciones con CYP450:

Paciente 1: se produciría inhibición competitiva de la CYP3A4, CYP2D6 y

CYP2C19

Paciente 2: inhibición competitiva a nivel del CYP3A4

Paciente 3: predomina el efecto inhibidor del CYP3A4 y CYP2D6.

Trabajo realizado por Desirée González (DEA)

Farmacogenética nos permite aumentar la efectividad y la eficiencia de los

tratamientos farmacológicos

Farmacogenética nos permite reducir la toxicidad de los tratamientos farmacológicos

Excelente campo colaborativo Oncología- Farmacia Hospitalaria

Esta colaboración permite la selección de biomarcadores con criterios de uso

adecuado del medicamento

Existe una gran heterogeneidad en la aplicación de la Farmacogenética Clínica

CONCLUSIONES

FARMACOGENÉTICA EN

LA PRÁCTICA CLÍNICA

Miguel Ángel Calleja Hernández UGC intercentros interniveles Farmacia Granada

Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada

Vicepresidente SEFH

farmacogenÉtica en la prÁctica clÍnica · farmacogenÉtica en la prÁctica clÍnica miguel...

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