fármaco 5 antivirales antimicoticos dr oscanoa 2012

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

Ciencias Básicas: Farmacología

Antiamebiásicos, Antihelmínticos, Trichomonicidas, Antivirales,

Antimicóticos:

Farmacocinética, farmacodinamia y farmacosología

Docente: Dr. Teodoro J. Oscanoa

CONTENIDO

I. Antiamebiásicos

II. Trichomonicidas

III. Antihelmínticos

IV. Antivirales

V. Antimicóticos

Antiamebiásicos y Trichomonicidas

ProtozoariosEntoamoeba

histolyticaTrichomonasGiardia lamblia

ANTIPROTOZOARIOSHidroxiquinolinas halogenadas DiiodohidroxiquinaDerivados de los

nitrofuranos FurazolidonaDerivados del nitroimidazol Metronidazol Tinidazol Ornidazol

Antiamebiásicos

Amebicidas de acción intestinal (luminal) o de contacto

1. Hidroxiquinoleinas halogenadas

2. Dicloroacetaminas3. Quinfamida.

Amebicidas de acción intestinal y sistémica (tisular)

1. Emetina2. Dehidroemetina

3. Nitroimidazólicos: METRONIDAZOL.

Antiamebiásicos yTrichomonicidas

METRONIDAZOL: MECANISMO DE ACCION Pro-droga Requiere activación por

reducción del grupo nitro protozoos y anaerobios:

contienen transportadores de electrones como ferrodoxins y proteínas Fe-S, que donan electrones para reducir el Metronidazol.

Transferencia de electrones forma un radical anión nitro, altamente reactivo que destruye a los anaerobios y protozoos.


METRONIDAZOLINDICACIONES

1. Entoamoeba histolytica2. TrichomonasPOSOLOGIA DE METRONIDAZOL Y OTROS

NITROIMIDAZOLESMetronidazol: 40-50 mg/kg/día; en adultos 500-750 mg. diarios durante 7 días. Tinidazol: 2 g/día por 2-3 días, en la forma intestinal, y 6 días en la forma

extraintestinal. Secnidazol: 2g al día por un día en la forma intestinal. Ornidazol: 1 g al día por 7 a 10 días.Hemezol: 1.5 g diarios durante 7 días


METRONIDAZOLContraindicaciones: Evitar alcohol: efecto antibuse o disulfiram

(nauseas, vómitos postingesta de alcohol).Variables relacionados con paciente Embarazo: categoria CRAMs: Sabor metalico, orina marron-negra, glositis,

estomatitis, ardor uretral, neurotoxicidad (vertigo neuropatia periferica


METRONIDAZOL

Educación al paciente:Sabor metálicoorina marrón-negraEvitar alcoholTratamiento de pareja

CONTENIDO

I. Antiamebiásicos

II. Trichomonicidas

III. AntihelmínticosIV. Antivirales

V. Antimicóticos

Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción

1. Metabolismo energetico y/o Carbohidrato

a) Inhibición de captacion de glucosa: Tinturas de cianina: pirvinium, ioduro ditiazanina

b) Acción antifilarial: Inhibición irreversible de captacion de oxigeno


2. Interferencia con polimerización de microtubulos: Benzoimidazoles

Principales: Albendazole, mebendazole, thiabendazole.

cambendazole, cyclobendazole, fenbendazole, flubendazole, oxfendazole, oxibenazole, parbendazole, phenothiazine, prebenzimidazoles (febantel, thiophanate).

thiabendazole : se une a subunidad β-tubulin


Benzoimidazoles: mecanismo de interferencia con la polimerizacion de los microtubulos

http://parasitology.informatik.uni-wuerzburg.de/login/b/j-436-88-3--535--s00436-001-0535-xflb1.png.php


3. Trastornos en la función de membrana

Dieltilcarbamazine: destrucción de cubierta de las microfilarias por enzimas lisosomales

Factor inmune del huésped: mecanismo no mediado por anticuerpos.


4. Función Neurotransmisora

A. Fármacos que afectan la neurotransmision colinergica (acetilcolina):

Inhibición de acetilcolinesterasa: Coumaphos, haloxon, naphthalophos.

Interferencia con el receptor nicotinico: Bephenium, butamisole, levamisole, morantel, oxantel, pyrantel, thenium.


Pirantel y levamisol: estimulacion de los receptores nicotinicos del parasito.


4. Función NeurotransmisoraB. Fármacos que afectan canales ionicos mediados por GABA:

Agonistas selectivos de GABA: Piperazina Apertura de canales de cloro mediados por

glutamato, sensible a ivermectina: Lactonas Macrociclicas (abamectin, doramectin, eprinomectin, ivermectin, milbemycin oxime, moxidectin, selamectin)


Piperazina: agonista de receptores inhibitorios GABA parasitario


Ivermectina: Apertura de canales de cloro mediados por glutamato (“sensibles a avermectinaa”),

Nematodos intestinales

Primera opción alternativa

Ascaris lumbricoides

Albendazol 400mg PO X 1 dosis óMebendazole 100mg PO bid x 3d ó 500mg PO x 1dosis

Pamoato pirantel 11 mg/kg PO x 1 dosis (dosis máximo 1g)

Enterobious vermicularis

Albendazol 400mg PO X 1 dosis, repetir en 2 semanas óMebendazole 100mg PO x 1, repetir en 2 semanas

Pamoato pirantel 11 mg/kg PO x 1 dosis (dosis máximo 1g)repetir en 2 semanas x 2

THE SANFORD: GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2003

Terapia de elección: Nematodos intestinales

Nematodos intestinales

Primera opción alternativa

Necator americano y ancilostoma duodenalis

Albendazol 400mg PO X 1 dosis óMebendazole 100mg PO bid x 3d

Pamoato pirantel 11 mg/kg PO x 1 dosis (dosis máximo 1g)

Strongiloides estercolaris

Ivermectin: 200ug/kg/dia PO X 1-2 d. Tiabendazole:25mg/kg PO bid (max 3g/d) x 2d (7-10d para sind hiperinfeccion

Trichuris trichura Albendazol 400mg PO una vez al dia por 3d

Mebendazole 100mg PO bid x 3d


Terapia de elección: Nematodos intestinales

cestodos Primera opción alternativa

Equinococcus granuloso (quiste hidatidico)

Drenaje + albendazole 400mg bid x 28d (si hay ruptura quiste intraoperatorio: praziquantel)

Difilobotrium latum

Praziquantel: 5-10mg/kg PO x 1d

Niclosamida: 2g x 1d

Hymelopis nana Praziquantel: 5-10mg/kg PO x 1d


Terapia de elección: cestodos

Fármacos RAMs

Albendazol Leve: nauseas, vómitos y cefalea.

Mebendazol Raro: dolor abdominal, nausea, diarrea. Contraindicado: embarazo, niños < 2 años.

ivermectina Leve: fiebre, prurito, rash. Reacción de Mazzotti (reacción inmune por muerte de microfilarias).

Praziquantel Leve: disnea/mareos, rash, fiebre. Contraindicado en cisticercosis ocular.

Pamoato pirantel Raro: malestar gastrointestinal, cefalea, disnea, rash.


Antihelmintos: Reacciones adversas medicamentosas

CONTENIDO

I. Antiamebiásicos

II. Trichomonicidas


IV. AntiviralesV. Antimicóticos

Antivirales

Antibacterianos Muchos fármacos Alta selectividad

Antivirales Metabolismo asociado con la célula huésped Baja selectividad toxicidad

Antivirales

Problema mas importanteSelectividad

Otro problemasToxicidadEliminación rápidaMetabolismo rápidoPobre absorción

¿Tenemos antivirales para todos los virus?

Herpesvirus Virus del herpes simple Virus varicella zoster Citomegalovirus

Retrovirus HVI

Otros Influenza A y B Hepatitis B y C

Antivirales: ¿Por qué los necesitamos todavía?

Hasta el momento ningún antiviral inhibe completamente la replicación viral (excepto inhibidores proteasa?)

No hay vacunas efectivas para todas las enfermedades virales

Mutación rápida (retrovirus)

Disponibilidad (virus influenza)

Nuevas infecciones virales

Desarrollo de nuevas vacunas lleva tiempo

Enfermedades inmunosupresivas (SIDA, tumores malignos, transplantados)

Antivirales: Lugar de acción

Enzimas ViralesPolimerasas de Acido Nucleico

DNA-dependent DNA polymerase - DNA virusesRNA-dependent RNA polymerase - RNA viruses

RNA-dependent DNA polymerase (RT) - retrovirusesproteases (retrovirus)integrase (retrovirus)

neuraminidase (orthomyxovirus)

Antivirales HIV: dianas

Inhibidores de la penetración (fusion) y adsorción Inhibidores de fusión, antagonistas de receptores CCR5

Inhibidores de descapcidacion Amantadina, rimantadina

Inhibidores de síntesis de RNA Interferon, ribavirin

Inhibidores replicación de genoma inhibición de polimerasa DNA o transcriptasa reversa del virus

-Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa reversa (INTR)- Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)

Inhibidores de ensamblaje de virus Inhibidores de proteasa

Inhibidores de liberación viral Inhibidores de neuraminidasa

Antivirales: Mecanismo de Acción

Inhibidores de la Fusión

Nueva Familia de Antirretrovirales desarrollados para bloquear al VIH

antes de su entrada en la célula

Inhibidores de fusión

Son análogos del HR2 (dominio de la gp41)

Se unen al HR1 impidiendo la fusión de las membranas

Primer fármaco de esta familia ENFUVIRTIDA (T-20)

ENFUVIRTIDA (T-20)

Absorción mantenida con biodisponibilidad del 84% (en inyección subcutánea abdominal

Presentación: 108 mg de polvo liofilizado para reconstitución

Conservación:– Entre 25-30 oC .Una vez reconstituido entre 2-8

oC durante 24 horas

Posología: 90mg bid, inyecciones subcutáneas

Ventajas de los Inhibidores de la FusiónNueva diana nuevo frente de ataque al

VIH– Efectividad frente a cepas de VIH

resistentes a otros fármacosBajo riesgo de interacciones

farmacológicasAcción sinérgica con resto de ARVMenor toxicidad a largo plazo

ANTIVIRALES Inhibidores de descapcidacion

• Amantadina• rimantadina

Inhibidores de liberación viral• Inhibidores de neuraminidasa

Hemaglutinina (H):Facilita la unión del virus a su receptor celular, el ácido siálico (le permite entrar a las células). Neuroaminidasa (N). Elimina el ácido siálico para escapar de la célula, destruyéndola en este proceso.

membranahemaglutinina

neuroaminidasa

ARN

Virus de la

Influenza A (H1N1)

ANTIVIRALES: Virus de la Influenza A (H1N1)

Class/agent Brand name Route

M2 inhibitors Amantadine Rimantadine

Symmetrel Flumadine

PO PO

Neuraminidasa inhibitors Zanamivir (GG167) Oseltamivir (GS4104) Peramivir (RWJ-270201)*

Relenza Tamiflu

Inhaled

PO PO

*Investigational in USA

ANTIVIRALES:Inhibidores de descapcidacion

Amantadina: 1966rimantadina: 1993

Efectivo solo para virus Influenza A Valor terapéutico bajo Indicado para profilaxis Virus H5N1 es resistente Mecanismo acción: bloqueo de canales de H+

formado por la proteina M2 viral, inhibe proceso de descapsidacion viral.

Treanor et al. JAMA 283 ;2000

OSELTAMIVIR : efecto sobre el retorno a la actividad normal

Time to return to normalhealth and activity (days)

Health status Activity

*

**

1.9d

2.8d

0

12

8

6

4

2

* p<0.001** p=0.02

Placebo(n=129)

Oseltamivir75mg bid(n=124)

10

Placebo(n=129)

Oseltamivir75mg bid(n=124)

6 12 24 360

2

4

6

8 Impaired activityImpaired healthFever

Time to treatment (hours)

Red

ucti

on in

dur

atio

n(d

ays)

Aoki et al. J Antimicrob Chemo 51:123, 2003

OSELTAMIVIR: Efecto del inicio de tratamiento

Mecanismo de resistencia a oseltamivir

INHIBIDORES DE NEURAMINIDASA: Oseltamivir

Anne Moscona, Neuraminidase Inhibitors for Influenza.N Engl J Med 2005;353:1363-73.

Inhibidores de la penetración (fusion) y adsorción Inhibidores de fusión, antagonistas de receptores CCR5

Inhibidores de descapcidacion Amantadina, rimantadina

Inhibidores de síntesis de RNAInterferon, ribavirinInhibidores replicación de genoma inhibición de polimerasa DNA o transcriptasa reversa del virus

-Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa reversa (INTR)- Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)

Inhibidores de ensamblaje de virus Inhibidores de proteasaInhibidores de liberación viral Inhibidores de neuraminidasa


Antivirales

Inhibidores de síntesis de RNA

Interferonribavirin

Fig. 1: Life cycle of hepatitis C virus in the hepatocyte and mechanism of action of alpha-2b interferon and ribavirin.

Gutfreund K S , Bain V G CMAJ 2000;162:827-833

©2000 by Canadian Medical Association

HCV = hepatitis C virus, IRES = internal ribosomal entry site, RDRP = RNA-dependent RNA polymerase, + ss HCV RNA = positive sense single-stranded HCV RNA, NK cells = natural killer cells

Antivirales

Inhibidores de síntesis de RNAInterferonRibavirin

Uso en Hepatitis cronica B y C

Inhibidores replicación de genoma

Inhibidores replicación de genoma

- antivirales para Virus Herpes virus


Herpesvirus HSV-1 (Herpes simplex virus) HSV-2 VZV (Varicella-Zoster Virus) CMV (Cytomegalovirus) EBV (Epstein-Barr Virus) HHV-6 (Human Herpesvirus 6

Variants A and B) HHV-7 HHV-8 (KSHV; Kaposi’s Sarcoma-

Associated Herpesvirus)

Herpes labial

Herpes zoster

http://2.bp.blogspot.com/_Ky957sg8EaE/Rr2Jp6ZLvTI/AAAAAAAAAQ4/yRpVKAKFS1c/s1600-h/Herpes-Zoster.jpg

Inhibidores replicación de genoma: antivirales para Virus Herpes simplex

Síntesis de acido Nucleico Polimerasa son codificados generalmente por

el virus Enzima que interviene en síntesis de acido

nucleico viral: THYMIDINE KINASE en Herpes Simplex


Aciclovir: Mecanismo Acción

Es necesaria activación del fármaco Activo solo en THYMIDINE KINASE del

propio virus (HSV) Activado solo en células infectadas con el

virus Fármaco activado es mas activo sobre

ADN polimerasa del virus que sobre la polimerasa de la célula huesped.

Aciclovir: Mecanismo AcciónTermina la cadena ADN

viral

SelectivoVirus fosforila aciclovir

Inhibe:

Herpes simplex virus, virus hespes zoster, CMV, EBV

Aciclovir: Mecanismo Acción

Antivirales para HerpesvirusAntiviral Mecanismo acción indicacion farmacocinetica

Aciclovir Metabolizado a trifosfato aciclovir, inhibe polimerasa DNA viral

Hespes simple, varicela zoster, citomegalovirus

Biodisponibilidad oral: 20%.Vida ½ plasma:3h (intracel: 1h)

Valaciclovir Igual aciclovir Igual aciclovir Biodisponibilidad oral: 54%.(intracel: 1h)

Ganciclovir Metabolizado a ganciclovir trifosfatoinhibe polimerasa DNA viral

citomegalovirus Vida ½ plasma:3h

Penciclovir Metabolizado a Penciclovir trifosfato

Herpes simple Topico

famciclovir Igual penciclovir Hespes simple, varicela zoster

Biodisponibilidad oral: 77%. (intracel:7-20h)

Antivirales para Herpesvirus: RAMsAntiviral Reacciones adversas Medicamentosas

Aciclovir <2%: Nefropatia reversible: cristalización del fármaco en los túmulos renales (administración EV). Irritación sitio de infusión. Trast gastrointestinales. Cefalea (metabolito carboximetoximetilguanina)

Valaciclovir Igual aciclovir

Ganciclovir >2%: Mielosupresion, insuficiencia renal

Penciclovir raro

famciclovir raro

Inhibidores replicación de genoma Inhibidores de la Transcriptasa

reversa del virus-Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa

reversa transcriptasa-nucleótidos de la transcriptasa reversa- Inhibidores no nucleósidos de la

transcriptasa reversa (INNTR)


RT

Provirus

ProteinsRNA

DNA

RNA

DNA

DNA

RT

Viral proteaseViral protease

Reversetranscriptase


RNA

RNA

DNA

DNA

DNA

Fusion and entryFusion and entry

IntegraseIntegrase

Ciclo de vida del HIV

Muchos antivirales son analogos de nucleosidos

Nucleotidos NucleosidosAdenine AdenosineGuanine GuanosineCytosine CytidineUracil UridineTymine dTymidine

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa

(INTR)

Inhibidores nucleósidos de la

transcriptasa reversa (INTR)

En este grupo se incluyen:

zidovudina (AZT) Lamivudina (3TC) Estavudina (d4T), Didanosine (ddI),entre otros.

Esta clase de drogas comparte las siguientes características:

Se pueden tomar antes o después de los alimentos (excepto el ddI, que debe ser tomado en ayunas)

En general, no interactúan con otras drogas

Todos los INTR pueden producir una condición clínica rara pero fatal: acidosis láctica y esteatosis hepática

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)


Zidovudina (AZT)

Los efectos adversos mas comunes incluyen: anemia, neutropenia, nauseas, vómitos, cefalea, fatiga, confusión, malestar, miopatia y hepatitis.

Dosis: 300 mg 2v/d


Lamivudina (3TC o Epivir)

Son poco comunes los efectos adversos. Puede producir infrecuentemente cefalea, nauseas y neuropatía.

Dosis 150 mg 2 v/d

El Didanosine (ddI o videx)Estavudina (d4t)

Efecto adverso más común :

Neuropatía perférica ( hormigeos y calambres)


Inhibidores NO nucleóSidos de la transcriptasa reversa

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)

Pertenecen a esta clase:

Nevirapina (NVP, Viramune) Efavirenz ( EFV, Estocrin, Sustiva) Delavirdina (Rescriptor)…..no hay en el

Perú

RAMs Efecto de clase• todos pueden causar:

– Toxicidad mitocondrial – Acidosis Lactica– Pancreatitis– Neuropatia Periferica– Lipodistrofia – Hepatotoxicidad

Inhibidores nucleósidos/nucleotidos de la transcriptasa reversa (INTR)

Inhibidores de ensamblaje de virus

Inhibidores de proteasa


Inhibidores de Proteasa PI

Ritonavir, Indivavir, Saquinavir tab, Fosamprenavir, Nelfinavir, Lopinavir/r, Atazanavir, Tipranavir, Darunavir

• Lipoatrofia• Aumento en triglicéridos y Colesterol• Aumento de glucosa en sangre• Aumento en Resistencia a Insulina• Ureterolitiasis

RT

Provirus

ProteinsRNA

DNA

RNA

DNA

DNA

RT

Viral proteaseViral protease



RNA

RNA

DNA

DNA

DNA

Fusion and entryFusion and entry

IntegraseIntegrase

Ciclo de vida del HIV

Inhibidores de Proteasa: Mecanismo de Acción

IP actuaria como un “peptidomimetico” pero inactiva proteasa viral

PI: class effects

• All may cause:

– Hyperlipidemia– Hyperglycemia– Fat redistribution– CYP 3A4 inhibitors– multiple drug-drug

interactions

Esta clase de drogas comparte las siguientes características:

Todos los IPs pueden causar intolerancia gastrointestinal.

Asociados a hiperglicemia, aparición de diabetes mellitus, resistencia a insulina, lipodistrofia e hiperlipidemia.

Todos son metabolizados por el hígado (citocromo p450) de manera que todo medicamento que pase también por el van a sufrir alteraciones.

Inhibidores de Proteasa (IP)

Inhibidores de Proteasa (IP)Efecto de clase

Hiperglicemialipodistrofia

Hiperlipidemia Redistribución de grasa

corporalInhibidores de CYP 3A4Múltiples interacciones

farmacológicas

Antirretrovirales: 2012

TARGATerapia AntiRetroviral GranActividad

Es el régimen utilizado en los pacientes con SIDA, con el que se espera se logre reducir la carga viral a niveles indetectables por el mayor tiempo posible.

Este régimen consta de por lo menos 3 drogas antiretrovirales (terapia triple) de 2 clases diferentes

Terapia TARGA Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA):EFICACIA

Terapia TARGA Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA)

Nevirapina (NVP),Efavirenz (EFV), stavudina (d4T) AZT Zidovudina), 3TC (lamivudina

2006

CONTENIDO

I. Antiamebiásicos

II. Trichomonicidas


IV. Antivirales

V. Antimicóticos

Antimicóticos: desarrollo

Antimicóticos

SISTEMICOS Amfotericina B

(Polyene antibiotics) Flucytosine

(Antimetabolitos) Azoles

– Ketoconazole– Itraconazole– Fluconazole

Equinocandinas: caspofungin

TOPICOSGriseofulvinaNistatina (Polieno)Allylamines

(Terbinafine)Azole:

cotrimazole

MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS

Integración dentro de la membrana celular• Polienos:

Anfotericina B

DivisiónCelular:• Griseofulvina

Síntesis acido nucleico:• flucitocina

Interrupción de biosíntesis esterol (célula y membrana mitocondrial):

AZOLES

Pared celular:

Inhibidores síntesis glucan: caspofungin

Antimicóticos sistémicos: Mecanismo de Acción

Antimicoticos

1. Polienos (anfotericin B, Nistatina)

2. Azoles (imidazoles y triazoles)

3. Equinocandinas: caspofungin

4. Griseofulvin

5. Flucitosine

Célula fúngica. Membrana y pared celular

Humano= colesterol

Hongo= ergosterol

http://www.doctorfungus.org/thedrugs/images/drug-targets.jpg

http://www.doctorfungus.org/thedrugs/images/cholesterol_ergosterol.jpg

MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOSPolienos:• Anfotericin B Nistatina

Union a

ergosterol

desporaliza

membrana y

forma poros,

aumenta

permeabilidad a

proteinas y

cationes

divalentes

http://www.doctorfungus.org/thedrugs/images/amd-target.jpg


AZOLES(imidazoles y

triazoles) Inhiben citocromo p-

450 3-A dependiente de enzima 14-alfa demetilasa fúngica.

Interrumpe síntesis de ergosterol. Aumento de permeabilidad de membrana e inhibición de crecimiento del hongo.

http://www.doctorfungus.org/thedrugs/images/azole-target.jpg


Alilaminas

Terbinafina• Inhibe síntesis

ergosterol

• Inhibe enzima escualeno epoxidasa



Azoles y Alilaminas

Interacción medicamentosa con otros fármacos por mecanismo de metabolismo p-450 hepatico.


MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS Equinocandinas

caspofungin• Inhibidor de

sintesis de glucan por inhibicion de enzima 1,3betaglucan sintetasa.

• Depleción de polimeros glucan e incapacidad de tolerancia a stress osmotico.

http://www.doctorfungus.org/thedrugs/images/glucan_target.jpg

Son agentes anfipáticos (extremos hidrofóbico e hidrofílico), que de manera general se intercalarían en las membranas, generando la formación de poros a través de los cuales se pierden componentes celulares, especialmente potasio, lo cual genera pérdida del gradiente protónico de la membrana (fungicidas).

+ polieno

ergosterol

ergosterol conporos

Polienos:

Anfotericin BMecanismo de Accion

Polienos (anfotericin B, Nistatina):UTILIDAD CLINICA

Anfotericin BPese a su gran toxicidad*, sobre todo desde el punto de vista renal, la anfotericina B es realmente el “estándar de oro” para tratar las micosis profundas.

INFECCIONES MICOTICAS SEVERAS

1. Aspergillus2. Cryptococcus (+Flucitocina)3. Candida (Candidemia,

endocarditis)4. Histoplasma*Existen las “formulaciones de anfotericina B en asociación con lípidos”, como la dispersión coloidal, el complejo lipídico o la presentación liposomal (aunqueesta es de las formas menos tóxicas, tiene un alto costo).

Nistatina:

USO TOPICO (no se usa parenteral por ser muy toxico)

1. Candiadiasis oral (muguet)

2. Dermatofitos: Epidermophyton, Trichophyton, Microsporum

Polienos: anfotericin BREACCIONES ADVERSAS

NEFROTOXICIDAD

Constricción de arteriola aferente: disminucionde filtracion glomerular

Daño directo sobre membrana de tubulo contorneado distal: pérdida de Na+, K+ y Mg++

Feedback glomerulo tubular: constriccion de arteriolas

Polienos: anfotericin BREACCIONES ADVERSAS

Cefalea Trastornos gastrointestinales diversos Fiebre, escalofríos, malestar general, mialgias, artralgias,

hipertensión arterial, arritmias cardíacas Reacciones anafilácticas, visión borrosa, tinnitus, sordera,

vértigo, alteraciones hepáticas, neuropatía periférica y convulsiones

Durante la infusión de Anfotericina B (clásicamente en forma de deoxicolato):

Azoles (imidazoles y triazoles)Mecanismo de Accion

Acetyl CoA

Squalene

Lanosterol

(ergosterol)

Allylaminedrugs

Azoles

Squalene-2,3 oxide

Squalene monooxygenase

14--demethylase

Previenen síntesis de ergosterol (componente vital

de la membrana plasmática de los hongos).

inhibe enzima 14 – á – desmetilasa de Lanosterol dependiente de citocromo P – 450, generándose una depleción de ergosterol y una acumulación de esteroles 14 – metilados.

ausencia de ergosterol afecta función estructural demembrana, el transporte de nutrientes y la síntesis de quitina: inhibición del crecimiento del hongo.

Azoles

Imidazoles

Miconazol

y Clotrimazol tratamiento

de micosis superficiales.

KetoconazolFarmacocinetica y

Farmacodinamica• Absorción oral buena dependiente de acidez

gástrica. Con alimentos disminuye absorción.• Niveles adecuados: queratinocitos, líquido vaginal,

leche materna. • Metabolismo hepatico. Inhibe síntesis de esteroides

endógenos (adrenal y testicular)• Alcanza el estrato córneo de la piel por la secreción

ecrina y sebácea ( 1h después de la primera dosis oral de 400 mg, esta propiedad lo hace particularmente adecuado para tratar dermatomicosis)

RAMs• alteraciones hepáticas transitorias (1/10.000

pacientes:hepatitis tóxica, de tipo idiosincrásico), alteraciones endocrinas (ginecomastia, impotencia y oligospermia). Teratogénico.

Azoles

TriazolesFluconazol Biodisponibilidad

Administracion VO y EV. Distribucion: buena,

incluye LCR (Uso en meningitis: criptococosis)

Eliminacion: via renal ( 80% droga invarible).

Ajustar dosis en insuficiencia renal.

Itraconazol Biodisponibilidad

Administracion VO y EV. Requieres acidez para su

absorción (alimentos aumentan absorcion)

No requiere ajuste dosis por insuficiencia reanl o hepatica.

Metabolismo: hepatico

Azoles: TriazolesUso clinico

Fluconazol Infecciones por candida

oral o vaginal que no responden a clotrimazole o nistatin

Infecciones por candida leves a moderadas Vgr. Esofaagitis candidiasica.

candidiasis Hepatosplenica

Infecciones por criptococca (meningitis).

Itraconazol Infecciones micoticas

sensibles a itraconazol en pacientes inmunocomprometidos o inmunocompetentes, incluyendo blastomiosis, histoplasmosis, aspergillosis y onicomicosis.

Azoles: interacciones


FARMACOCINÉTICA Caspofungin Lipopéptido

hidrosolublesemisintético, derivado de fermentación de productos del hongoGlarea lozoyensis.

Administra vía EV debido a la baja biodisponibilidad por vía oral.


FARMACOCINÉTICALa eliminación de

caspofungin es lenta. La eliminación plasmática es de 9,85 a 12,43 ml/min. A los 27 días de la administración de una dosis de 70 mg, el 41% de la dosis se ha excretado por la orina y el 35% por las heces.

• Efecto paradójico con la administración de dosis altas: es incapaz de inhibir el crecimiento Candida spp. cuando alcanza concentraciones

muy altas (<12,5 μg/ml).


Indicacionesaspergilosis invasiva en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes a Anfotericina B, formulaciones lipídicas de la misma y/o itraconazol. La resistencia se define como la progresión de la enfermedad o falta de mejoría después de un mínimo de 7 días de anteriores dosis terapéuticas de terapia antifúngica. • Candidiasis sistémica: endocarditis candidiasica.


reacciones adversas• reportadas con mayor frecuencia son: fiebre,escalofríos, nauseas, vómitos, cefalea, flebitis,rash, dolor abdominal, diarrea, elevación de aminotransferasas, hipoalbuminemia, leucopeniay anemia

FlucitosinaMecanismo de Acción

Flucitosina es incorporada a la célula fúngica gracias a la acción de la una permeasa (la citosina permeasa).

La 5 - Flucitosina es desaminada a 5 -Fluoracilo por la citosina deaminasa fúngica, incorporándose al ARN del hongo, lo cual causa alteración de la síntesis proteica

El 5 - Fluoracilo puede convertirse también en monofosfato de 5 - fluorodeoxiuridina, un potente inhibidor de la timidilato sintetasa, una enzima crucial en la síntesis de ADN y la división celular.

5-flucytosine(outside)

permease5-flucytosine(inside)

Cytosinedeaminase

5-fluorouracil

5-FUMPRNA

Phosphoribosyltransferase

5dUMP(inhibits thymidylatesynthase)

Flucitosina

FARMACOCINETICAAbsorcion: VO. Se distribuye por todo

el cuerpo, LCR, humor acuoso, articulaciones y liquido peritoneal

Concentraciones serica no > 120 µg/mL. Esto evita la toxicidad de la medula osea.

UTILIDAD CLINICA Infecciones severa por

cripotococos (Meningitis): uso asociado con anfotericin B. Ingresa LCR

No se usa aislado. Rapida aparicion de resistencia.

RAMs depresión de la médula

ósea, leucopenia, anemia y trombocitopenia (Flucitosina es un farmaco antineoplasico)

Griseofulvina

Mecanismo de AcciónDetención de la mitosis del hongo al interaccionar con losmicrotúbulos, puede considerarse que lagriseofulvina es básicamente

fungistática

Utilidad clinica:Unicamente enDermatomicosis

GriseofulvinaREACCIONES ADVERSAS

Cefalea intensa (15 - 20 %)

SNC: Neuritis periférica, letargo, confusión, fatiga, síncope, vértigo, visión borrosa; aumenta efectos depresores del alcohol.

GI: náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, boca seca y estomatitis angular; hepatotoxicidad.

Hematológicos: leucopenia, neutropenia, basofilia, mononucleosis

Cutáneos: Eritema, erupciones, liquen plano, fotosensibilidad, angioedema

Renales: albuminuria, cilindruria

Inducción de enzimas microsomales, reduce eficacia terapéutica de la warfarina y de los anticonceptivos orales

fármaco 5 antivirales antimicoticos dr oscanoa 2012

Health & Medicine