farmaceutska tehnologija ii skripta

8/11/2019 Farmaceutska Tehnologija II SKRIPTA

1/95

UNIVERZITET U TUZLIFARMACEUTSKI FAKULTETKOLSKA GOD. 2012/2013

Farmaceutska tehnologija IIProf. Vera Kerleta doc.

Anica Topalevi 07.2013.god


2/95

2

LEGISLATIVA U FARMACIJI

ZAKON O APOTEKARSKOJ DJELATNOSTI, 40/10

lan 5. (1) Za pojmove upotrijebljene u ovom zakonu shodno se primjenjuju znaenja istih utvrenih lanom 2.

dravnog Zakona. (2) Osim izraza utvrenih lanom 2. dravnog Zakona, izrazi koji se koriste u ovom zakonu imaju slijedea

znaenja: a. apoteka zdravstvena ustanova je organizacioni oblik koji ispunjava uslove za nabavku, uvanje i

izdavanje gotovih lijekova i medicinskih sredstava, izradu i izdavanje magistralnih i galenskihlijekova i ostalih proizvoda iz lana 4. ovog zakona;

b. ogranak apoteke je organizaciona jedinica apoteke koji ispunjava uslove za izdavanje gotovihlijekova i medicinskih sredstava, izradu i izdavanje magistralnih i galenskih lijekova i ostalihproizvoda iz lana 4. ovog zakona;

c. depo je organizaciona jedinica apoteke, koji se osniva iskljuivo na demografski ugroenimpodrujima i u kome se izdaju gotovi lijekovi, izuzev lijekova koji sadre opojne droge i izradegalenskih i magistralnih lijekova;

d. bolnika apoteka je dio zdravstvene ustanove na sekundarnom i tercijarnom nivou zdravstvenezatite koja vri snabdijevanje lijekovima za potrebe zdravstvenih ustanova u kojima je osnovana,a s ciljem lijeenja pacijenata i osiguranja racionalne i efikasne farmakoterapije;

e. galenska laboratorija je laboratorija u kojoj se izrauju galenski lijekovi prema vaeojfarmakopeji i drugim magistralnim propisima, a koji su namijenjeni za izdavanje iskljuivo uapoteci kao zdravstvenoj ustanovi u ijem se sastavu nalazi ta galenska laboratorija;

f. licenca je javna isprava koju izdaje farmaceutska komora, odnosno druga nadlena komora, na

osnovu koje magistar farmacije, odnosno farmaceutski tehniar stie pravo za samostalnoobavljanje apotekarske djelatnosti;

g. recept je javna isprava propisanog oblika i sadraja koji mogu propisati samo ovlateni doktorimedicine i doktori stomatologije odnosno porodini doktori u primarnoj zdravstvenoj zatiti, teovlateni specijalisti doktori medicine i doktori stomatologije u primarnoj zdravstvenoj zatiti, kaoi ovlateni specijalisti u hitnoj medicinskoj pomoi, koji posjeduju licencu za obavljanjeprofesionalne djelatnosti;

h. interventni uvoz je uvoz lijekova koji nemaju dozvolu za stavljanje u promet izdatu od Agencije zalijekove i medicinska sredstva Bosne i Hercegovine (u daljnjem tekstu: Agencija) i koji se uvoze,saglasno dravnom Zakonu, u sluajevima: hitnog uvoza za potrebe pojedinanog lijeenja, naprijedlog zdravstvene ustanove; hitnog potrebnog uvoza ogranienih koliina lijekova koji nemajudozvolu za stavljanje u promet, a nuni su za zatitu zdravlja stanovnitva, na prijedlogzdravstvene ustanove; hitnog uvoza lijeka humanitarnog porijekla i uvoza lijekova potrebnih zanaunoistraivaki rad;

i. deurstvo je poseban oblik rada magistra farmacije u zdravstvenoj ustanovi poslije istekaredovnog radnog vremena;

j. pripravnost je poseban oblik rada, kada magistar farmacije ne mora biti u zdravstvenoj ustanovi,ali mora biti dostupan radi pruanja hitne apotekarske usluge i

k. farmaceutski otpad je otpad koji nastaje u obavljanju apotekarske djelatnosti i koji je kategorisan

prema kategorijama iz kataloga farmaceutskog otpada.


3/95

3

lan 12. 1. Apoteka zdravstvena ustanova moe obavljati apotekarsku djelatnost, ako ispunjava uslove propisane

ovim zakonom, i to: a) ako ima uposlene apotekarske radnike odgovarajueg stepena strune spreme, sa poloenim

strunim ispitom, a za obavljanje odreenih poslova i sa odgovarajuom specijalizacijom; b) ako ima odgovarajui prostor i opremu za obavljanje apotekarske djelatnosti; c) ako ima odgovarajue vrste i koliine lijekova i medicinskih sredstava koje su potrebne za

kontinuirano pruanje apotekarske djelatnosti; d) uspostavljen sistem bezbjednosnih standarda s ciljem zatite pacijenata; e) uspostavljen sistem upravljanja farmaceutskim otpadom u skladu sa vaeim standardima, kao i

posebnim propisima koji reguliu ovu oblast; f) zadovoljene geografske i demografske kriterije.

lan 25. T. 6 - imati stalno na raspolaganju utvrene koliine esencijalnih lijekova potrebne za redovnu

jednomjesenu zalihu T. 15- provoditi strunu i javnu afirmaciju racionalne politike propisivanja i izdavanja lijekova, te

obavljati promociju zdravlja,

lan 30. 1. Apotekarski radnici su zdravstveni radnici koji imaju obrazovanje farmaceutskog usmjerenja i

neposredno pruaju apotekarske usluge. 2. Apotekarski radnici u smislu ovog zakona su:

a) magistar farmacije sa licencom, b) magistar farmacije specijalista sa licencom, c) farmaceutski tehniar sa licencom.

lan 38. 1. Nije doputeno da farmaceutski tehniar izdaje lijekove na recept, lijekove koji sadre opojne droge,

izrauje magistralne lijekove koji sadre supstance jakog ili vrlo jakog djelovanja. 2. Nije doputeno da farmaceutski tehniar izdaje gotove lijekove u depou apoteke

lan 49. Apoteka i njena organizaciona jedinica moraju imati slijedeu strunu literaturu:

farmakopeju (jednu od trenutno vaeih), formule magistrales, vaei registar gotovih lijekova za teritoriju Bosne i Hercegovine izdat od nadlenog organa, prirunik dobre apotekarske prakse, farmakoterapijski prirunik, synonima pharmaceutica.

PRAVILNIK O BLIIM UVJETIMA U POGLEDU PROSTORA, OPREME I KADRA,

KRITERIJIMA ZA OSNIVANJE I OBAVLJANJE APOTEKARSKE DJELATNOSTI U SVIM

ORGANIZACIONIM OBLICIMA, KAO I NAINU I POSTUPKU NJIHOVE VERIFIKACI44/12

lan 4. Meusobna udaljenost izmeu dvije apoteke iz lana 3. ovog Pravilnika ne moe biti manja od 400

metara najblie cestovne povezanosti.


4/95

4

ZAKON O LIJEKOVIMA I MEDICINSKIM SREDSTVIMA

lan 1. (Predmet Zakona)

(3) Ovim Zakonom osniva se Agencija za lijekove i medicinska sredstva Bosne i Hercegovine kao ovlatenotijelo za oblast lijekova i medicinskih sredstava koji se koriste u medicini u Bosni i Hercegovini (u daljnjemtekstu: BiH).

lan 2. (Definicije)

Pojmovi upotrijebljeni u ovom Zakonu imaju sljedee znaenje: 1. Lijek je svaka supstanca ili kombinacija supstanci, namijenjena za lijeenje ili spreavanje bolesti

kod ljudi. U lijek se ubraja svaka supstanca ili kombinacija supstanci koje se mogu primijeniti naljudima radi postavljanja dijagnoze, obnavljanja ili modificiranja fiziolokih funkcija, te radipostizanja drugih medicinski opravdanih ciljeva.

2. Supstanca je materija koja moe biti: a) ljudskog porijekla, npr. ljudska krv, krvni proizvodi i dr.; b) ivotinjskog porijekla, npr. mikroorganizmi, cijele ivotinje, dijelovi organa, ivotinjski

sekreti, toksini, izluevine, krvni proizvodi i dr.; c) biljnog porijekla, npr. mikroorganizmi, biljke, dijelovi biljke, biljni sekreti, izluevine, i dr.; d) hemijskog porijekla, npr. elementi hemijske materije u prirodnom obliku i hemijski

proizvodi dobiveni hemijskom promjenom ili sintezom i drugi. 3. Magistralni lijek je lijek pripremljen u apoteci u skladu s propisanim receptom za pojedinanog

pacijenta. 4. Galenski lijek je lijek pripremljen u galenskoj laboratoriji apoteke prema farmakopejskim i drugim

propisima, a namijenjen je za izdavanje u toj apoteci. 5. Homeopatski lijek je lijek izraen od proizvoda, supstanci ili jedinjenja, koji predstavljaju

homeopatske sirovine saglasno postupku za izradu homeopatskih lijekova s utvrenim stepenomrazblaivanja po metodama evropske farmakopeje, farmakopeje BiH ili farmakopeje koja jezvanino prihvaena u nekoj od lanica EU.

6. Herbalni lijek je svaki lijek koji iskljuivo sadri kao aktivne sastojke jednu ili vie herbalnihsupstanci ili jedan ili vie herbalnih preparata, ili jednu ili vie herbalnih supstanci u kombinaciji s jednim ili vie herbalnih preparata.

7. Herbalne supstance su cijele, fragmentirane ili rezane biljke, dijelovi biljaka, algi, gljiva ili liajeva u

nepreraenom, suhom ili svjeem obliku. Odreeni eksudati koji nisu bili predmet obrade takoerse smatraju herbalnim supstancama. Herbalne supstance precizno su definirane koritenimdijelom biljke i botanikim imenom u skladu s binomnim sistemom (rod, vrsta, raznolikost i autor).

8. Herbalni preparati su preparati dobiveni preradom herbalnih supstanci odgovarajuim naunodokazanim metodama.

9. Tradicionalni lijekovi su lijekovi namijenjeni samolijeenju na nain koji je naveden u uputstvu zaupotrebu, koji se koriste samo za unutranju ili vanjsku upotrebu, a za koje postoje podaci da seupotrebljavaju kao lijek najmanje 30 godina ili najmanje 15 godina u BiH ili u zemljama lanicamaEU i iji se farmakoloki uinci, nekodljivost i efikasnost pretpostavljaju na osnovu dugogodinjegiskustva.

10. Farmakopeja je zbirka propisa za izradu lijekova, provjeru i potvrivanje identiteta, provjeru iutvrivanje istoe i drugih parametara kvaliteta lijeka, kao i supstanci od kojih su lijekovi izraeni


5/95

5

11. Bioloka raspoloivost lijeka je obim i brzina kojom je aktivna supstanca ili njen aktivni dioapsorbirana iz farmaceutske forme i postala raspoloiva na mjestu djelovanja. Ako su lijekovinamijenjeni sistematskom djelovanju, onda se bioloka raspoloivost definira kao obim i brzinakojom se aktivna supstanca ili njen aktivni dio oslobodi iz farmaceutske forme u sistem krvotoka.

12. Bioekvivalencija je stepen slinosti lijekova13. Generiki lijek je lijek koji ima isti kvalitativni i kvantitativni sastav aktivne supstance u istom

farmaceutskom obliku (ili razliiti peroralni oblici s trenutnim oslobaanjem aktivne supstance) sreferentnim lijekom i ija je bioekvivalencija s referentnim lijekom dokazana odgovarajuimispitivanjima bioloke raspoloivosti odnosno bioekvivalencije, osim kada to na osnovu naunoprihvaenih smjernica nije potrebno. Razliite soli, esteri, izomeri, smjese izomera, eteri, kompleksiili derivati aktivne supstance smatrat e se za istu aktivnu supstancu dok se ne dokae da seznaajno razlikuju s obzirom na sigurnost i efikasnost lijekova.

14. Farmaceutski oblik je oblik lijeka pogodan za primjenu (tablete, kapsule, masti, rastvori za injekcijeitd.).

15. Dobra proizvodna praksa (GMP) je sistem pravila za osiguranje kvaliteta koji se odnose naorganiziranje, nadzor i kontrolu kvaliteta svih aspekata proizvodnje lijekova.

16. Dobra kontrolna laboratorijska praksa (GcLP) je dio dobre proizvodne prakse kojim se obavljakontrola kvaliteta lijekova.

17. Dobra laboratorijska praksa (GLP) je sistem smjernica za osiguranje kvaliteta, koji osiguravaorganizacione procese i uslove kojima se pretklinike laboratorijske studije planiraju, izvode,nadziru, zapisuju (protokol) i o njima izvjetava.

18. Dobra transportna praksa (GTP) je sistem smjernica kojima se osigurava kvalitet koji se odnosi naorganizaciju, izvoenje i nadzor transporta lijekova i medicinskih sredstava od proizvoaa dokrajnjeg korisnika.

19. Dobra apotekarska praksa (GPP) je sistem smjernica za osiguravanje kvaliteta usluga koje sepruaju u apoteci.

20. Dobra skladina praksa (GSP) je sistem smjernica za osiguravanje kvaliteta koji se odnosi naorganizaciju, izvoenje i nadzor skladitenja lijekova i medicinskih sredstava po utvrenom redu.

21. Dobra klinika praksa (GCP) je meunarodno priznati etiki i nauni sistem smjernica zaosiguravanje kvaliteta planiranja i izvoenja, zapisivanja, nadziranja i izvjetavanja o klinikomispitivanju na ljudima, koji osigurava vjerodostojnost podataka dobivenih u ispitivanju te zatituprava, sigurnosti i blagostanja ispitanika.


6/95

6

PREDFORMULACIJSKA ISPITIVANJANa poetku razvoja ljekovitog oblika se nalazi hemijska odnosno biotehnoloka sinteza aktivne supstance

otkrivanje njene strukture iliizoliranje supstanci iz biljnog ili ivotinjskog materijala.

L jekovita forma je rijetko napravljena od iste aktivne supstance, nego najee uz dodatak odreenihdrugih supstanci PS.

Predformulacijska ispitivanja obuhvataju ispitivanja fizikalnih i hemijskih osobina aktivne supstance, kakosame tako i u kombinaciji sa odreenim pomonim supstancama ona ine uslov za ciljani razvoj stabilne ibioraspoloive ljekovite forme. Prevoenje AS u ljekovitu formu omoguava proizvodnju aplikativnog,stabilnog i optimalno raspoloivog lijeka.

Upredklinikim ispitivanjima slijedi orijentirajue farmakoloko ispitivanje:

in vitro, na elijskim kulturama, na manjim ivotinjama se odreuje gruba analiza dejstva ono daje prva saznanja o fizikalnim i fizikalno-hemijskim osobinama AS

Za specijalistika farmako-dimanika, farmako-kinetika i biofarmaceutska ispitivanja kao i za prvaispitivanja toksinosti se koriste ivotinje.

Dubinski se ispituju ostale hemijske i fizikalno-hemijske osobine kao to su topivost, higroskopske osobine,kristalne modifikacije, reakcije sa PS itd.

Ispitivanja se rade u predformulacijskoj fazi

Upredklinikim ispitivanjima se utvrdjuju i metode koje ce se koristiti za detekciju metabolita u plazmi,urinu.

Ako su dotadanja ispitivanja prola uredno onda se ulazi u klinika ispitivanja:

faza I faza II faza III faza IV

K linika ispitivanja faza I - gdje se na nekoliini dobrovoljaca nova AS po prvi put testira. Ovdje se dobiju informacije o

podnoljivosti na ljudima, o farmako-kinetici, metaboliziranju kao i stepen preklapanja rezultata dobivenih upredklinikim ispitivanjima. Uporedo sa tim poinju duga i detaljna ispitivanja na ivotinjama o hroninojtoksinosti, kancerogenosti i mutagenosti

faza II - donosi ogranienu kliniku upotrebu na 100-300 pacijenata u odabranim klinikama. Ovdje jenajvanije ispitivanje o djelotvornosti i odnosu prema standardnoj terapiji. P ostavlja se i ema o doziranju.

faza III Tu dolazi do iroke studije koja traje do 3 godine, u klinikama i kod lijenika. Lijek se dajehiljadama pacijenata . Pored djelotvornosti treba se utvrditi i spektar nus pojava, interakcija, kao i nepoeljnogdjejstva kod prateih oboljenja kao npr . insuficijencije bubrega

Potrebna koliina AS za fazu I i II je jako mala, ako sve prodje dobro onda se prelazi na veu koliinu, to seu industriji nazivaScaling up . Na kraju razvoja lijeka slijedi i posljednji korak, a to je odobrenje i registracija odstrane odgovarajuih dravnih slubi.


7/95

7

Statistiki od 10000 sintetiziranih supstanci

20 dodje do predklinike faze 10 u fazu I 5 u fazu II samo 2 u fazu III

10-12 godina od poetka sinteze se pojavljuje nova AS koja moe biti preradjena u ljekoviti oblik i ide natrit. Kada je na tritu onda nastu pa kliniko ispitivanje faza IV . Faza IVpodlijee stalnom promatranju odstrane lijenika i apotekara da li dolazi do nus pojava ili neeljenih interakcija kada se AS koristi dui vremenskiperiod. Kada se nova supstanca nadje na tritu, ona podlijee zatiti patenta, koja traje 10 -12 godina.

Nakon isteka patenta, lijekovi koji se pojave sa istom AS ali od drugog proizvodjaa se nazivaju generici .

Vana knjiga u farmaceutskoj industriji je farmakopeja i ini skup znanstveno priznatih farmaceutskihpravila

kvalitetu, ispitivanjima, skladitenju, izdavanju, obiljeavanju ljekovitih preparata sadri opte i normirane propise,

metode ispitivanja monografije AS, PS, ljekovitih formi i preparata pravila o spremnicima

Medicinski produktiSlue kao i ljekovita sredstva za otkrivanje, sprjeavanje, tretiranje ili ublaavanje bolesti. Razlikuju se jer

djeluju veinom na fizikalnom putu za razliku od ljekovitih sredstava koja svoj cilj doseu farmakolokimputem .

Medicinski produkti moraju posjedovati dokaz o:

kvalitetu, sigurnosti i nekodljivosti,

Ispunjavanje cilja koji je zadat od strane proizvoaa. Medicinski produkti imaju razliite grupe u ovisnosti o riziko-potencijalu (u EU) i to: I, IIa, IIb i III. Uklasu I

spadaju neinvazivni produkti sa kratkim vremenom koritenja, dok u klasu III spadaju implantati za srce, KS iNS. Umedicinske produkte spadaju zavoj, dezinfekciona sredstva, gel za UZ pregled, tekuina za lee itd.


8/95

8

OSIGURANJE KVALITETA I GMP (good manufacturing praxis)Osiguranje kvaliteta je iroki koncept koji pokriva sve take koje mogu utjecati na kvalitet jednog

produkta . Osigurava sveobuhvatnost mjera koje moraju biti ispunjene da bi bilo osigurano da jedan produkt zaodreenu namjenu ispunjava propisani kvalitet. Prema pogonskim propisima za farmaceutske poduzetnikemoraju pogon i oprema koristiti funkcionalan sistem osiguranja kvalitet. Osiguranje kvaliteta se sprovodi navie nivoa i prvi je strateko planiranje i dodjela finansijskih sredstava . Slijediosiguranje kvaliteta na

operativnom nivou koje omoguava da produkt odgovara onom modelu koji je dobio odobrenje drave i dalei u granicama tolerancije.

Prirunik ili biljenica za osiguranje kvaliteta sadri sve relevantne

programe, planove, uputstva koja se redovno moraju aktualizirati .

Tako npr. svi koraci u proizvodnji, prema kojima se radi moraju biti zavedeni u detaljnoj formi, tzvSOP standard operating procedure.

Osiguranje kvaliteta u proizvodnji se dijeli na:

Planiranje kvaliteta, Usmjeravanje kvaliteta, Ispitivanje kvaliteta.

Kvalitet se osigurava tekuim ispitivanjima na svim nivoima proizvodnje i putem uredne dokumentacije. Udokumentaciji moraju biti zavedeni svi koraci proizvodnje da bi sve kontrole kvaliteta mogle objasnitieventualne greke i reklamacije (npr kod vaganja moraju biti originalni ispisi vaga prisutni u dokumentaciji da

bi se iskljuile greke u raunici)Ispitivanje kvalitete u podruju proizvodnje se dijeli na:

Kontrolu ulaza, Kontrolu procesa, Kontrolu izlaza.

U okviru kontrole ulaza se sve poetne supstance ispituju na identitet, istou i druge osobine, dok kodaktivnih supstanci postoji i utvrivanje sadraja, i dok traje ova kontrola, supstance se nalaze u karantenu.

Pod kontrolom procesa (In-process kontrola) se podrazumijevaju kontrolne mjere koje se sprovode tokomproizvodnje pa do zavrnog proizvoda. Ovdje se mora osigurati da proizvod odgovara svojim specifikacijama.Tu takoer spadaju, u okviru proizvodnje vrstih ljekovitih formi, i ispitivanja narednog:

Funkcija proizvodnih maina, Stanje pomonih dijelova (filtera i sita npr), Osobine meuprodukata (vlaga, klizenje praka itd), Osobine spremnika (dihtovanje itd)

U kontrolu izlaza spadaju kontrole kvaliteta gotovog proizvoda .

Ostavljanjem i skladitenjem uzoraka tokom vie godina mora biti omogueno i naknadno ispitivanjekvalitete. Uindustriji se ljekoviti preparati proizvode u arama - podrazumijeva ona koliina preparata

proizvedena u jednoj seri ji, pod identino istim uslovima. Osiguranje homogeniteta i konformiteta are znaipodudaranje meu pojedinim arama te iziskuje stalno sistematsko preispitivanje postrojenja, aparata i


9/95


10/95

10

VODA U FARMACIJIPo koliini u kojoj se upotrebljava to je najvanija PS u farmaciji. Koristi se u velikoj mjeri i za ienje. S

obzirom na namjenu, i kriteriji za njen kvalitet su drugaije navedeni u monografijama farmakopeje.

Po prirodi moe sadravati niz neistoa:

1.

topive neistoe: mineralne soli, organska jedinjenja i gasove 2. estine neistoe: estice anorganskog porijekla i one organskog porijekla3. mikroorganizme

Za farmaceutsku upotrebu mora ispunjavati naroito visoke kriterije povodom fizikalno -hemijskih,biolokih te fiziolokih osobina, a dobiva se iz vode za pijenje. Pijaa voda te njen kvalitet podlijeu posebnimodredbama . Kada se koristi za farmaceutske svrhe naroito su vani mikrobioloki parametri. Pijaa voda morabiti oslodoena patogenih uzronika a naroito E.coli.Uticaj MO na vodu se moe razliitim hemijskimmetodama zamaskirati, npr sa hlorom ili ozonom . M jere za dezinfekciju vode ka smanjenju broja MO ali nedjeluju na itav niz produkata koji mogu utjecati na ljekoviti preparat, npr toksine, pirogene ili enzime.

Najvanija specifikacija za vodu je promatranje broja mikroorganizama (n/ml ).Pijaa voda pokazuje prisustvo Ca i Mg jona koji uslovljavaju njenu odreenutvrdou .

1dH njemaki stepen tvrdoe je 10mg CaO/l ili 7,19mg MgO/l

Treba razlikovati privremenu tvrdou , uzrokovanu prije svega hidrogenkarbonatima kalcijuma imagnezijuma, te permanentnu tvrdou za koju su prije svega odgovorni hloridi, nitrati i sulfati. Odreivanjestepena tvrdoe vode se vri uz pomo rastvora sapuna (kada svi joni Mg i Ca se istaloe, dolazi do izgradnjepjene koja pokazuje kraj reakcije). Noviji nain odreivanja tvrdoe je uz pomo etilendiamintriacetata (EDTA)uz upotrebu odreenih indikatora . Iako se jo uvijek koristi jedinica stepena tvrdoe, novi nain iskazivanja

koliina milimola odreene supstance po litru ( mmol/l ) Za preraunavanje u mmol/l jednostavno se stepen tvrdoe podijeli sa 5,6 i dobije se koliina

supstance u mmol/l

Tokom zagrijavanja vode odvajaju se netopive soli na zidovima posude i grade kamenac koji se sastoji odkarbonata koji nastaju usljed oslobadjanja CO2 iz bolje topivih hidrogenkarbonata. Tokom isparavnja, preostalavoda se bogati solima tako da se na zidovima posude taloe i hloridi, silikati i sulfati.

Voda se smekava tako to se iz nje uklanjaju joni koji je ine tvrdom, a ona za farmaceutsku upotrebu nesmije sadravati ni soli.

Dobijanje vode za farmaceutsku upotrebu se vri veinom na dva naina: 1. Destilacijom , 2. Dejoniziranjem (demineraliziranjem, uklanjanjem soli).

Farmakopeja razlikuje 3 kvaliteta vode: 1. Preiena voda, Aqua purificata , se dobija destilacijom ili drugom pogodnom metodom (npr

izmjenjivaem jona). Mikrobioloka istoa do sada nije propisana u farmakopeji. 2. Voda za injekcionu upotrebu, Aqua ad injectabilia , se dobija od pijae ili preiene vode i to putem

destilacije, mora biti bez pirogenih spojeva.

3. Voda za razrjedjivanje koncentrisanih otopina za hemodijalizu , ovdje bi se trebala koristiti svjeedestilisana voda, ako nije dostupna moe u sluaju izuzetka i preiena voda ukoliko odgovaramikrobioloka istoa te ne sadri pirogene. U vanrednim situacijama kada gore navedeni kvalitetivode nisu dostupni, moe se koristiti i pijaa voda ukoliko u njoj nema prisustva ozona ili hlora.


11/95

11

Dejonizacija, demineralizacija izmjenjivaima jona Za upotrebu izmjenjivaa jona se koristi injenica da netopive poli-kiseline i poli-baze koji su izmjenjivai

jona, odreene suprotne jone veu na sebe i tako ih imobiliziraju . Upotrebljavaju se umjetne zrnaste tvorevine,koje imaju malu sposobnost bubrenja i nose na sebi kisele odnosno bazne grupe . Zrnca se stavljaju u staklenecijevi koje se nazivaju kolone, a punjenje zrncima smola. Poli-kiseline imaju osobine izmjenjivaa katjona, dokpoli-baze izmjenjuju anjone. Izmjena jona moe nastupiti samo onda kada su izmjenjivai napunjeni, tj

regenerisani . Izgradnja soli sa smolom se odvija po principu mase, tako da vezivanje suprotnog jona slijedi ponjihovoj vrsti i koliini. Katjonski izmjenjiva (KI) se regenerie jakom kiselinom, 3-5% HCl, odnosno prevodi usvoju kiselu formu, a anjonski izmjenjiva (AI) jakom bazom, 4% NaOH, i na kraju ispere.

KI: R-SO3H + NaCl----- R-SO3Na + HCl

AI: R-OH + NaCl-------R-Cl +NaOH

Makromolekularni materijal smola i organske neistoe koje se na njega nakae u procesu dejonizacijemogu voditi brzoj pojavi MO u aparaturi kao i pojavu MO u dejoniziranoj vodi. Ovo se smanjuje estimispiranjem ali i dezinfekcijom, npr sa hipohloritom ili hidrogenom, koja moe dovesti do daljnjih nedostataka. Uovakvoj vodi se moe na kraju upotrebom UV-oksidacije kao i specijalnih filtera smanjiti broj MO i pirogenihmaterija. Prednost ove metode je njena ekonominost jer dolazi do utede i do 80%, jer se kolone moguregenerisati i nanovo upotrebljavati . Kolone imaju razliite kapacitete 50 l/h do 400 l/h .

Kapacitet izmjenjivaa jona se oznaava koliinom jona koji mogu biti vezani na 1g smole tvrdi litar priemu se tvrdoa koritene vode uzima kao osnova (V x dH = Tvrdi litar). Ukoliko su izmjenjivai u stalnojupotrebi dolazi do zasienja i pada im kapacitet - izbijanje soli pojam kada dolazi do izlaska iona u vodi, tose utvruje hemijskim ispitivanjem ili jo boljeispitivanjem provodnosti vode. Hemijski ista voda nema skoronikakvu provodnost, te prua veliki otpor, male koliine soli poveavaju ovu provodnost. Metoda odvojenimkolonama daje provodljivost manju od 10S/cm, to odgovara i vodi dobijenoj destilacijom, dok metodamijeanim kolonama daje vodu ija provodljivost iznosi 0,05 1S/cm.

Konvencionalna dejonizacija odvojenim kolonama Voda prvo prolazi kroz KI-kolonu, pri emu dolazi do isputanja H- jona smole za katjone u vodi koju

dejoniziramo, a katjoni iz vode se veu na smolu, otputeni H- joni se veu za anjone u vodi i nastaju kiseline.Poto se ta kisela voda sa blagom kiselom pH vrijednou onda sprovodi kroz AI-kolonu, dolazi do oduzimanjatih anjona i oslobadjanja OH grupa, koje se veu na slobodne H jone i izlazi ista voda iz kolona.

Teorijski bi bio mogu i obrnut redoslijed, dakle prvo prolazak AI pa onda KI kolone ali bi u tom sluajupostojala mogunost izdvajanja teko topivih hidroksida . Voda koja se dobije metodom odvojenih kolona je

lagano bazna i ima male primjese soli.Ako je potrebno ovakva voda se moe propustiti kroz naredne KI pa AIkolone, gdje svakim prolazom je ona sve ia i blia pH7.

Dejonizacija pomijeanom kolonomUovoj koloni lee KI i AI smola zajedno pomijeane, te se izmjena katjona i anjona izvodi paralelno jedna s

drugom. Ne dolazi do velikih pH skokova, voda koja se dobije ovom metodom posjeduje iznimno malukoncentraciju jona u sebi .

Negativna strana ove metode je regeneracija kolone jer KI i AI smola lee pomijeane,a moraju se prvorazdvojiti da bi se mogle regenerisati i to se vri na osnovu njihove razliite specifine gustoe. AI je u odnosu

na KI smolu laka, tako da u strujanju vode dolazi do njihovog razdvajanja u dva dobro vidljiva sloja, KI na dnu aAI pri vrhu. Nakon odvajanje se mogu svaka smola za sebe optimalno regenerisati i ponovno upotrijebiti .


12/95

12

Elektro dejonizacija (ELIX- electrical ion exchange) To je nova metoda dejonizacije. Aanjoni i katjoni, koji se nalaze na smoli, uklanjaju se kroz jon-selektivnu

membranu putem ukljuenja elektrinog polja .

IENJE VODE MEMBRANAMA

Obrnuta (reverzna) osmozaPrilikom osmoze otapalo koje se nalazi s vanjske strane membrane ide u otopinu s unutranje strane

membrane .

Kod reverzne osmoze je situacija druk ija usljed pritiska na otopinu, isto otapalo prolazi krozmembranu dok otopljene supstance ostaju sa iste strane membrane koja pokazuje odredjenu selektivnostprema molekulama u rastvoru . Membrane su obino od celuloza acetata ili poliamida .

Postoje dvije izvedbe:

1. sa upljim nitima kroz koje prolazi voda prilikom ienja, 2. spiralna, gdje je filter spiralno umotan oko jezgre.

Na ovaj nain se odstranjuju soli, MO oneienja, itd. Odstranjenje soli ide i do 98% a ukoliko se postupakponavlja onda ide i do 99,9%. Uklanjanje MO iznosi vie od 99% Metoda je u irokoj upotrebi kada se radi oprevoenju slane u slatku vodu . Koncentrovana voda koja ne proe kroz membranu se odstranjuje i baca . Ne

smije prei odreenu koncentraciju jer u tom sluaju moe doi do zaepljenja filtera tako da je mana ovemetode velika koliina vode koja se upotrijebi, a puno manje se preisti . Prednost je to to ne koristi nikakvuhemiju kao npr prethodna metoda .

Trans -membranska destilacijaOvdje se voda prvo upari, pa se pod pritiskom tjera kroz hidrofobnu membranu sa porama 0,3 1m. Ovaj

proces povezuje prednosti destilacije i membranske filtracije.

UltrafiltracijaKoristi asimetrine ultrafiltere, ili molekularne filtere za eliminaciju pirogena iz vode. Ima dosta slinosti sa

reverznom osmozom ali se filter ne moe sterilizirati nego samo dezinficirati.


13/95

13

Destilacija vodeVri se u destilatorima od razliitih materijala, stakla, kvarca,

metala . Od metala je jako dobar inoks i bakar mada u tom sluajuvoda ne smije dolaziti u direktan kontakt sa bakrom jer joni tekihmetala, naroito bakra ukoliko dospiju u vodu mogu dovesti doraspada AS. Dijelovi aparature moraju biti izbrueni i na taj nain

zatvoreni, jer upotreba gume ili pluta nije pogodna, zato to mogulako da otpuste komadie ili sadre MO. Najbolje je da se grejno tijelonalazi unutar same aparature da bi se to vie smanjio gubitaktoplote. Za naroito istu vodu se preporuuje destiliranje uaparaturama od kvarca odnosno od stakla hidrolitike klase I .Aparatura mora s vremena na vrijeme da se oisti odkalcijumkarbonata i bakterijskih oneienja te se isti sa 5-7% HCl.

Ph.Eur. preporuuje da bi se dobio kvalitetan destilat da se prvih par mililitara destilirane vode nakonukljuenja aparature baci. Naroita panja se mora pokloniti hvatanju destilata i to tako to se hvata u posudu

koja je pokrivena da bi se zaitila od praine i MO, ali i od otapanja CO2 jer se pri hlaenju ove vode velikekoliine istog tope u njoj .

Postupak destilacije1. Zagrijavanjem vode nastaje vodena para radi procesa vrenja vode, odnosno aerosol u kojem su

sadrani svi sastojci vode, to se odnosi na neisparavajue sastojke (soli, proteini itd), a tu se mogunai i sitne estice poput ivih ili mrtvih MO.

2. Aerosol dalje slijedi strujanje pare i dolazi u odjeljak za paru koji je vrstim dnom odijeljen odkljuajue vode, a u tom dnu se nalazi cjevica putem koje para ulazi u taj dio. Mogu se nalaziti raznapomona sredstva koja zadravaju aerosol na sebi a para prolazi dalje (staklene kuglice itd).

3. Para koja ulazi u taj odjeljak u njemu i kondenzira i to na hladionicima kroz koje prolazi hladna pitkavoda, i kondenzat biva izluen van.

Putem dvostruke ili trostruke destilacije moe se postii naroito visoki stepen istoe .

Radi utroka velike koliine struje samo za laboratorijske svrhe .

Svi daljnji razvoji modernih aparatura ciljano idu ka toekonominijoj varijanti, odnosno da se to vie smanji utroakelektrine energije koja se koristi i da se smanji enormna koliin avode za hlaenje (odnos destilata i vode za hlaenje iznosi 1:10 do1:20). Veinom se ove mjere svode na to da se svjea voda prvokoristi u hladioniku, gdje usljed kondenzacije vodene pare s drugestrane, ova voda preuzima dio toplotne energije i onda takozagrijana djelomino ide u destilator gdje je manji utroakelektrine energije da bi se zagrijala, a dio ipak ide u odvod.

Poto klasina destilacija koristi mnogo energije i to0,626kW/kg, u industriji se koriste ekonominije aparature kao to sutermokompresija i ciklo-destilacija .


14/95

14

Kodtermokompresionih ureaja se pijaa voda prvo zagrije te se tek onda vodi u dio za uparavanje naotprilike 105C.Para koja se dobije ide putem specijalnih reetki koje slue za hvatanje kapljica do kuitaureaja gdje biva usisana u kompresor i sabijena. Ona dostie temperaturu od 115 -120C i slui kao grijanovim koliinama pitke vode. Pri dovodu pijae vode para kondenzira u destiliranu vodu, te energija tuosloboena je dovoljna za uparavanje novih koliina pitke vode. Dodatno grijanje je potrebno samo da seizjednai gubitak pitke vode koji iznosi oko 15% u kojoj ostaju koncetrirane soli. Energijski utroak ove metodeiznosi 0,03kW/kg destilata.

Kodciklo-destilacije se ide u prvoj liniji ka poboljanju kvalitete destilirane vode. Osnovni princip ovogureaja je da radi u dva odvojena kruna toka . Ciklon slui da u njemu para koja doe biva osloboena odkapljica vode i MO koji su joj se pridruili. Ovdje je utroak energije takoer 0,03kW/kg destilata .

Thermo-Jet postupak koristi mlaznica da bi se vodena para sabila.

Odstranjenje organskih neistoa Za upotrebu vode za analizu tragova, kod analitike enzima ili u biotehnologiji veinom se ona isti RO ili

dejonizacijom, pri emu ostaju neistoe organskog porijekla. One se mogu ukloniti upotrebom fotooksidacije.

Hg-niskotlana lampa proizvodi UV zraenje izmedju 100 i 400nm. Visoko isti kvarc proputa zrake od185nm koje u toj vodi proizvode ozon od kisika. Iiz njega se sa molekulama vode na 254nm proizvode hidroksil-radikali koji organsku materiju u potpunosti oksidiraju u CO2 i H2O. Ovom metodom se uspijeva udio organskihoneienja (total organic carbon, TOC) svesti na ispod 3 ppb (parts per billion milijarditi dio).

Dodatne mjere za smanjenje broja MOSve ove metode su najee samo dio sistema za snabdijevanje, kojem pripadaju i spremnici, koji bi trebali

biti od inoxa i podloni sterilizaciji, kao i snabdijevanje. Svi dijelovi daju svoj doprinos kvalitetu vode.

Uosnovi se razlikuje: 1. vrue lagerovanje na temp do 65 -80C, 2. hladno lagerovanje na sobnoj temp.

Kod vrueg skladitenja vode moe se kvalitet vode odrati kroz par dana, pri emu bivaju ubijene svevegetativne klice i virusi, a mezofilne spore su sprijeene da isklijaju, ali ne bivaju odstranjene.

Kod hladnog skladitenja je destilirana voda dobra za upotrebu u duini jednog radnog dana, sve zalihe sebacaju.

Flteri za odstranjenje MO ispunjavaju svoju zadau samo onda kada se redovno steriliziraju . Kodspravljanja destilirane vode oni se moraju svakodnevno sterilizirati dok se kod preiene vode mogudezinficirati. Ukoliko se ovo ne sprovodi na njima rastu MO koji onda urastaju u filter i dolaze i do njegovesterilne strane, a preko vikenda mogu produkti metabolizma MO dospijeti na drugu stranu i time u vodu .

U dosta sluajeva se stavljaju u funkciju UV-reaktori za UV-tretiranje i poboljanje kvaliteta vode. Pri tome,ovisno o jaini zraenja i kontaktnom vremenu 90-95% MO bivaju uniteni ali se ne dobije sterilna voda. Ovireaktori se prije svega koriste za deaktiviranje ozona u vodi.


15/95

15

MIKROBIOLOKA ISTOA

STERILIZACIJA I STERILNOST

Ljekoviti oblici koji u organizam dospijevaju zaobilazei eluano-crijevni trakt - STERILNI. Tu spadajuinjekcije i infuzioni rastvori, rastvori za ispiranje mokrane beike, kapi za oi, puderi, ali i za neka medicinskasredstva je sterilnost obavezna, kao za price, kanile, zavoje itd.

MO razliitih vrsta su uzronici bolesti. Za razvoj MOsu potrebniodredjeni uslovi kao npr hranjive supstance, temperatura, pH itd.Ukoliko ovi preduslovi nisu ispunjeni dolazi do njihove smrti. NekiMO grade spore (aerobne bacillus vrste i anaerobne klostridije), aspore su trajne forme koje pokazuju veliku otpornost prema vanjskimuslovima i kod povoljnih vanjskih uslova se dalje razvijaju u

vegetativne bakterijske elije koje se dalje razmoavaju.

Rezistencija MO prema nepovoljnim uslovima je razliita. Zaunitenje MO koriste se razliite metode. Prednost imaju one gdje seupotrebljava visoka temperatura, dok je velika uinkovitost metodasa suhom i vlanom vrelinom. Razgranienje metoda koje slue zaubijanje, odstranjenje i odranje MO van dosega odnosno za zatituod zaraze se vidi iz slijedeih definicija:

Steriliziranje - znai unitenje ili odstranjenje svih ivotnosposobnih formi MO sa materijala, pripravaka i predmeta . Kaosterilni se materijali, pripravci ili predmeti nazivaju samo onda kada

su slobodni od ivotno sposobnih formi MO, i koji se pokau kaosterilni pod uslovima pogodnim za uzgoj MO. Ova definicija se u veini farmakopeja i dalje konkretizira tako dasteriliziranje daje mogunost nesterilnosti 10 -6, to znai da u ari od milion sterilnih jedinica smije se desitida je jedna nesterilna. Ovaj standard predstavlja nivo osiguranja sterilnosti (SAL sterility assurance level).

Dezinficiranje - znai dovesti ivi ili neivi materijal u stanje da vie ne moe inficirati. Dezinfekcija je uodnosu na sterilizaciju jedna mjera u sprjeavanju infekcije putem patogenih MO, ali ne obuhvata unitenjespora. Kod izbora dezinfekcionog sredstva se mora uzeti u obzir:

spektar djelovanja,

potrebno vrijeme djelovanja, osobine materijala koji se dezinficira i naravno stepen tete za okoli.

Za dezinfekciju ruku se najee koriste alifatski alkoholi (etanol, propanol), formaldehid i sredstva kojasadre kvarterne spojeva amoniuma.

Za dezinfekciju radnih povrina su na raspolaganjufenolna jedinjenja i aldehidi u kombinaciji sa sredstvimakvarternih spojeva amoniuma.

Antiseptino podrazumijeva rad sa sredstvom dezinficijensa koje unitava MO na sluznicama i ranama,dok aseptino podrazumijeva niz koraka koji imaju za cilj da dre MO podalje od ivih tkiva i tako sprijeeinfekciju. Aseptini rad je za lijenika kao i za farmaceuta-apotekara obavezan (koritenje sterilnihinstrumenata, rukavica, itd).


16/95

16

Dezinsekcija podrazumijeva unitenje insekata koji esto prenoseinfekcije.

Vrelina igra veliku ulogu kod sterilizacije. Pri visokim temperaturamaMO umiru usljed denaturacije proteina. Jako je bitno trajanje djejstvavreline, starost i gustoa bakterijske kulture, prisustvo hemijskihsupstanci, pH medijuma itd. Vlana vrelina ima prednost nad suhomvrelinom, jer ako su vlane supstance prije poprimaju temperaturu okosebe nego kad su suhe, tako da i denaturacija proteina nastupa prije.

Generalno treba razlikovati izmedju metoda koje osiguravaju sterilizaciju u krajnjem spremniku i onih kojeunitavaju MO u produktu ali ne i u spremniku.

Za sterilizaciju u farmaceutskom i medicinskom podruju slijedee metode su uobiajene:

Sterilizacija parom upotreba zasiene pare pod pritiskom u autoklavima na 121C u trajanju 15min(standardna procedura) ili u drugim temp -trajanje kombinacijama,

Sterilizacija suhom vrelinom obrada sa suhim vrelim zrakom na 160, 170 ili 180C u trajanju od 120,60 i 30min. Treba napomenuti da je arenje jako sigurna metoda (na oko 500C za eze, patule itd) ali jako optereuje materijal,

Sterilizacija sa mikrobicidnim gasovima tretiranje s etilenoksidom i formaldehidom u gasnomsterilizatoru,

Sterilizacija zraenjem tretiranje sa alfa, beta, gama i RTG zrakama.

Metode koje se upotrebljavaju u sluaju kada materijal ne doputa sterilizaciju u krajnjem spremniku raditermolabilnosti su esto dio aseptinog reima i tu spadaju:

MO filtracija filtracija gdje MO bivaju zadrani na filteru pod odravanjem aseptikog reima rada, Aseptina proizvodnja kompleksne radnje koje sprjeavaju unos MO tokom procesa proizvodnje, Pomo ne termo-metode

Pomone termo -metode podrazumijevaju metode koje pri niim temperaturama od onih za sterilizacijudovode do selektivnog unitavanja MO.

Pasteriziranje omoguavanje odrivosti ivenih namirnica.Bivaju izloene temp od 80-85C u trajanju od 5 sec.

Tindalizacija 4 dana zaredom materija zagrijava na 100C, u

meuvremenu uva na sobnoj temperaturi, tako da spore i MOpotaknu na bubrenje itd i da bi bile ubijene pri narednomzagrijavanju.

Hemotermijska obrada - podrazumijeva produkte koji sadre konzervans . Bivaju uronjeni u kipuu voduna 30min te se na taj nain dejstvo konzervansa pojaava.

Uklanjanje MO uranjanjem u mikrobicidne tenosti u formaldehid, glutaraldehid itd.


17/95

17

VALIDIRANJE I KONTROLA STERILIZACIJE

Svaka metoda sterilizacije treba biti validirana. Pod time se podrazumijeva preispitivanje putem odreenihmetoda:

da li je vrsta sterilizacije uskladjena sa materijalom koji se sterilizira i da li ta metoda osigurava sterilnost .

Validiranje procesa sadri kvalificiranje kao dokaz o tehnikoj funkcionalnosti sterilizatora, ukljuujui ikalibriranje mjeraa i regulatora. Revalidiranje se mora periodino ponavljati .

Za validiranje slue prije svegabioindikatori . Bioindikatori su najee spore MO koje su jakorezistentne na sterilizaciju . Svaki bioindikator ima odreene uslove za koje je namijenjen i oni se najeenavode za spore .

Bioindikator se sa podlogom na kojoj se nalazi (papir, staklo) unese u aparat, postavi na teko dostupnomjesto i podvrgne sterilizaciji. Nakon zavrenog procesa se bioindikator nanese na hranjivu podlogu i podvrgneinkubaciji da se vidi hoe li doi do razmnoavanja bakterija ili je sterilizacija bila uspjena.

za sterilizaciju vodenom parom se kao bioindikator koriste spore Bacillus stearothermophilus, za sterilizizaciju vrelinom spore Bacillus subtilis var. niger.

Postoje i fizikalne mjerne metode. Bolje su od bioindikatora jer nije potrebnan dodatno tretmaninkubacije, kao npr termometar, da vidimo postignutu temperaturu ili npr dozimetar, za sterilizaciju zraenjemda se prati doza zraenja tokom sterilizacije.

Postoje i vizuelni indikatori. Najee ljepljive trake koje mijenjaju boju nakon to budu izloeneodreenoj visokoj temperaturi. Koji nisu na biolokom nivou. Slue veinom samo tome da se ne bi zamijenilosterilno sudje sa nesterilnim . Mogu samo da pokau da li je tokom sterilizacije bila dostignuta odreenatemperatura, ALIne mogu rei da li je metoda bila uspjena.

METODE STERILIZACIJE: STERILIZACIJA VODENOM PAROM STERILIZACIJA VRELIM ZRAKOM STERILIZACIJA ZRAENJEM STERILIZACIJA PLINOM STERILIZACIJA FILTRIRANJEM

STERILIZACIJA VODENOM PAROM

Vri se u autoklavu i u Hydromatic ureaju

AUTOKLAV - podrazumijeva sterilizaciju zasienom vodenom parom pod pritiskom u odsustvu zraka.Zasiena vodena para se javlja onda kada voda i njena para stoje u dodiru jedna s drugom, i dokle god imavode koja moe da ispari rastu i temperatura i pritisak. Poto se ova sterilizacija mora izvoditi bez prisustvazraka prilikom sprovodjenja se mora voditi rauna o slijedeem:

1. Tokom zagrijavanja vodene pare, ventil autoklava ostaje otvoren tako da zrak moe izlaziti 2. Kada se pojavi jak mlaz pare onda se ventil dri jo 5 minuta da bi se sav zrak protjerao iz prostora za

sterilizaciju, 3. Nakon toga se zavre ventil, i od tog trenutka temperatura se penje do 121C, pritisak do 2 bara.


18/95

18

Veinom se koristi za sterilizaciju zavoja, papira, vea, praznih posuda,vode i vodenih preparata sa termostablnim supstancama (sterilizacijazatvorenih spremnika) . Autoklavi dolaze u raznim izvedbama, ovisno onjihovoj namjeni, za mala postrojenja ili velika. Najjednostavniji imaju jednostruku stjenku, a ispod donje reetke na koju se stavi materijal zasterilizaciju, se nalazi voda od koje nastaje vodena para u toku procesa .Gri janje je kod veine elektrino.

Para koja nastaje na dnu, prolazi kroz cijelu unutranjostautoklava i izlazi kroz na vrhu postavljeni ventil. Nakon toventil bude zatvoren rastu temperatura i pritisak -termometar i manometar . Vei autoklavi posjeduju i suilicuza period nakon sterilizacije i otvaranja.

Proces sterilizacije traje od trenutka ukljuenja pa doiskljuenja autoklava i odreen je narednim fazama:

1.

Vrijeme zagrijavanja vrijeme od poetkakontinuiranog grijanja pa do postizanja eljene temperature na mjestu gdje je privren termometar,

2. Vrijeme izjednaavanja vrijeme koje je potrebno da materijal za sterilizaciju postigne temperaturukoja se nalazi u kotlu,

3. Vrijeme sterilizacije vrijeme gdje temperatura potrebna za sterilizaciju djeluje na materijal. Ono sesastoji od vremena za unitenje MO i dodatnog siguronosnog vremena, koje iznosi 50% od vremenapotrebnog za unitenje MO,

4. Vrijeme hladjenja vrijeme od prestanka dovoenja toplote do vaenja iz autoklava .

Naroita vanost se poklanja vremenu izjednaavanja:

koja ovisi o materijalu koji se strelizira, gustoi kako je napunjen autoklav.

Nakon zavretka sterilizacije, prvo se pusti hlaenje pri zatvorenom ventilu dok temp ne spadne na 95C ionda se ventil otvori i dalje hladi. Ove mjere predostronosti su bitne da ne bi dolo do naglog hladjenja nprtenih preparata u boicama koje bi popucale usljed velike razlike u temperaturi unutar i van posude .

Sterilizacija u Kontinu -sterilizatorima (Hydromatic) je kontinuirana sterilizacija zasienomvodenom parom i sve vie se koristi u farmaceutskoj industriji. Radi se o visokim tornjevima (i do 20m) koji sumedjusobno povezani. U srednjim se vri sterilizacija zasienom vodenom parom pod pritiskom, koji nastajeusljed hidrostatikog principa tornjeva vode koji se nalaze izmedju pojedinih tornjeva. Uprvim tornjevimaslijedi zagrijavanje a u krajnjim hladjenje. Uvoenje, transport i izvodjenje materijala se vri bezgraninimlancima. Temperatura se moe podesiti 105 -130C, a pritisak se mijenja podeavajui visinu vodenih stubova, avrijeme trajanja sterilizacije se podeava brzinom kojom se lanci kreu. N jihov opseg u sat vremena ide 1000 -12000 1l flaa.

STERILIZACIJA VRELIM ZRAKOM

Konvencionalni sterilizatori su aparature koje podsjeaju na ormar. Uunutranjosti se radi kontrole temperature nalazi termometar . Zagrijavanje je

elektrino. Veina ih posjeduje i ventilatore koji prenose taj vreli zrak, jer usuprotnom moe doi do gradjenja temperaturnih zona sa po 30C razlike .


19/95

19

Proces sterilizacije je isti kao i kod autoklava. Naroita se panja poklanja vremenu izjednaavanjatemperature, a sve u ovisnosti o popunjenosti prostora i o vrsti materijala koji se sterilie . Neki materijali praveprobleme, npr praci se jako sporo zagrijavaju, kao i ulja i masti pa je njih potrebno zagrijati prije samestreilizacije. Sterilizacija instrumenata treba da bude uradjena tako to se oni nalaze u metalnim posudamakoje sprjeavaju rekontaminaciju. Ova metoda se najvie koristi za prazne spremnike, aparate i instrumente,termostabilne pudere, ulja i masti dok guma, plastika i vata ne smiju da se steriliu na ovaj nain radi topljenja .

U farma-industriji su se praktinim pokazalituneli za sterilizaciju za sterilizaciju i uklanjanje pirogena.To je u osnovi traka koja kroz zonu zagrijavanja, zonu sterilizacije i zonu hladjenja provodi materijal zasterilizaciju (najee staklene spremnike). Punjenje je ili automatski ili runo. Uzoni za sterilizaciju materijal sezadrava 3min gdje biva izloen temperaturi od 300C koja vodi sigurnoj sterilizaciji. Kao izvor toplote ovdjeslue IR-lampe. Nakon sterilizacije spremnici prolaze kroz zonu hlaenja i dospijevaju u mainu za punjenje.

STERILIZACIJA ZRAENJEM

Od jonizirajuih zraka (, , i rendgen) se najvie upotrebljavaju -zraci i malo -zraci. Gamma zracisu povoljni jer imaju veliku dubinu prodiranja,(npr pri istoj energiji e beta zraci prodrijeti 5mm u dubinu vode

dok e pri istim uslovima gamma zraci prodrijeti 30cm i imati pad jaine za samo 50%). Obje vrste zrakaposjeduju jednake mikrobicidne mogunosti protiv bakterija, gljivica i virusa. Zraenje se mjeri u dozamaenergije koju je materijal upio - ivom tkivu se ona ne moe mjeriti.

Mehanizam djelovanja je direktan uticaj na molekule DNK u MO elijama.

Efekat sterilizacije ovisi o par faktora a najee su to vrsta i starost MO, njihova gustoa te prisustvokisika, koji je jako vaan jer pospjeuje sterilizaciju dok neke materije kao to su proteini, aminokiseline i sulfitislabe djejstvo zraka.

Najea radna doza sterilizacije zraenjem je 25kGy, a 1Gy (Gray) zraenja znai da 1kg materije upije 1Jenergije.

Praktino ova vrste sterilizacije se sprovodi tako to se materijal na traci dovede do izvora zraenja, kaoizvor gamma zraka najee slui Co60 radionuklid. Ova sterilizacija se vri u sluaju termolabilnh materijala,kao i za hirurke konce, zavoje, transplantate, implantate itd . Velika je prednost u tome sto se moe vriti ikada je materijal u krajnjem pakovanju ali treba obratiti da su neka pakovanja osjetljiva na zraenje . Neketermolabilne supstance (benzilpenicilin, atropin itd) se mogu sterilizirati kao praak ili utrljani u podlogu zamast .

UV-zraenje se koristi za sterilizaciju radnih prostora, operacionih sala i ravnih povrina. UV zrake imajuvalnu duinu od 250nm i unitavaju MO i spore, kako u zraku tako i na povrinama. Ne posjeduju mopenetracije tako da se ne mogu upotrebljavati za sterilizaciju ljekovitih preparata.

STERILIZACIJA PLINOM

Etilenoksid (Oxiran) je gas koji se najee koristi za sterilizaciju. Plin bez boje i mirisa, jako jereaktivan i ve u koncentraciji od 3 vol% sa zrakom moe izazvati stvaranje eksplozivnih mjeavina. Ovo jedinjenje je kancerogeno, ve u malim konc izaziva nadraenost koe i sluznica, i vodi ka munini, glavobolji tepovraanju.

Letalna doza za ljude je 100-200mg/l zraka

Etilenoksid djeluje kako na vegetativne elije MO tako i na spore, te na viruse i gljivice. Ciljani efekat jeovisan o koncentraciji gasa, pritisku (sa veim pritiskom je i efekat jai), temperaturi i o vlanosti materijala kojise sterilizira a koja bi trebala iznositi bar 55% (rel.vlaga).


20/95

20

Za sterilizaciju se veinom koristi mjeavina od 90% etilenoksida i 10% CO2 (T-gas). Postupak se vri uaparatima koji podsjeaju na ormar, zatvoreni su i tite od eksplozije, te mogu raditi sa normalnim, ali ipoveanim te smanjenim pritiskom .

D jelotvornost svakog postupka se moe unutar validacije ocijeniti bioindikatorima za svaku aru, afarmakopeje nalau da se svaki parametar rada tokom procesa zabilje i. Naroitu panju treba poklonitiuklanjanju ostataka gasa i njegovig raspadnih produkata sa steriliziranog materijala tako da se sa sigurnoumoe rei da je materijal bezopasan za upotrebu .

Desorpcija gasa je ovisna o vrsti materijala te za gumu i plastiku moe iznositi i do 70h, ali se ovo vrijememoe znatno skratiti desorpcijom pod smanjenim pritiskom.

Etilenoksid je pogodan za sterilizaciju medicinskih aparata, hirurkog instrumentarija, filtera, spremnika odplastike, manje se koristi kod AS jer je hemijski reaktivan. Farmakopeja propisuje da se ova sterilizacija smijevriti samo onda kada nijedna druga metoda nije na raspolaganju

Formaldehid se koristi kao mjeavina sa zrakom za sterilizaciju zatvaraa i spremnika, u koncentraciji1,6-2,0 mg/l.

Prednost mu je u tome to nije zapaljiv i pokazuje malu sorpciju. Naalost ima i plitku dubinu djelovanja ihemijski je reaktivan, te se sterilizacija slino kao kod etilenoksida mora izvoditi u zatvorenim sistemima.

STERILIZACIJA FILTRIRANJEM

Jo se naziva i bakterioloka filtracija ili steril-filtracija. Ona se koristi kada radi termolabilnosti supstancione ne mogu da se steriliziziraju drugom metodom i za redukciju MO u injekcijama i infuzijskim otopinamakoje podlijeu krajnjoj sterilizaciji, a u svrhu spjeavanja izgradnje pirogena. Odvajanje MO slijedi efektommehanikog prosijavanja i/ili putem adsorpcije.

Virusi kao i mikoplazme (MO bez elijskog zida) veinom ne budu odvojeni filterom. Odvajanje pirogena jemogue adsorpcijom na filter. Koristi se za nisko-viskozne prave otopine, a nije pogodna za viskozne ikoloidalne tene pripravke. Posebna situacija je sterilno filtriranje zraka, koje slui odvajanju MO u zraku kojiulazi a aseptine prostorije i aparate sa laminarnim strujanjem zraka .

Za filtraciju slue HEPA filteri (eng: High Efficiency Particulate Air filter), koji filtriraju estice vee od 0,5mi 99,99% ih zadravaju.

Zbir aparata koji se koriste za ovu metodu se odreuje na osnovu vrste i koliine tekuine za filtraciju, ulaboratoriji su oni od stakla ili nehrajueg metala a u industriji veinom vieslojni filteri filterprese . Oviaparati mogu raditi na principu vakuma ili pod povienim pritiskom to je efikasnije radi vee razlike upritiscima nego kada je u pitanju vakum. Brzina filtriranja opda sa vremenom filtriranja radi zapuenja porafiltera. Svi aparati kao i filteri se prije upotrebe moraju sterilizirati, veinom u autoklavu.

Od filtera koji se koriste su najpoznatiji:

Membran filter (pore 0,22m), Sinter filter, Celulozni filter, Dvostruki filter (koji gornjim filterom odvaja vee estice a na donji dolaze manje, to poveava

efikasnost), Asimetrini filter, Porculanske svijee.


21/95

21

ASEPTINI RAD

Ako termolabilnost supstanci ne doputa streilizaciju toplotom, potreban je rad u aseptinim uslovima .Potreban je i kod produkata kod kojih slijedi krajnja sterilizacija. Aseptini rad zahtijevaju npr preparati za oi,parenteralia kao i odredjeni puderi te antibiotski pripravci .

Ovdje se podrazumijeva da poetne supstance, AS i PS, dou sterilne za pripravljanje, da se obrauju

sterilnim instrumentima i aparatima i da se pune u sterilne spremnike . Ovi koraci treba da se izvode uprostorijama bez MO ili sa to je manje mogue MO. Aseptine mjere se svode na to da se mogunostkontaminacije MO smanji ili iskljui- visoki zahtjevi to se tie prostorija i aparature, te priprema za rad i samirad.

Kod aseptine proizvodnje se dozvoljava riziko kontaminacije 10-3 to je 1000 puta vie od onoga to senaziva sterilno.

Prostorni zahtjevi koji se tiu sadraja MO i estica u zraku tokom pripreme i punjenja ljekovitihpreparata su jasno odreeni po PIC (pharmaceutic inspection convention) -pravilima i tu se razlikuju 4 klaseistih soba: A, B, C i D.

u klasi A se proizvode produkti koje nije mogue sterilisati u krajnjem spremniku kod B klase se proizvode praci, suspenzije za injekcije te se radi filtracija u krajnje spremnike u sobama klase C se pripravljaju oni oblici koji se mogu sterilisati u krajnjem spremniku i infuzije u klasi D istih soba rade otopine koje se mogu filtrirati, i mogu se aseptino napuniti u spremnik.

Za rad u manjem obimu se koriste sterilne komore. T o su kutije od pleksiglasa, zatvorene tako da dihtuju,sa dva otvora naprijed kroz koja idu rukavice koje nam pomau da radimo unutar kutija . Unutranjost sadriUV lampu koja slui sterilizaciji povrine i ubijanju unijetih MO.

Aseptini dio za proizvodnju koji se nalazi u bolnikim apotekama i u farma-industriji, posjeduje poreddijela za aseptinu proizvodnju i dio za aseptine pripreme za rad, pripremu aparata, spremnika i materijala .Ove prostorije moraju biti tako napravljene da je omogueno lako odravanje istoe . U tim prostorijama semoraju nalaziti dovod tople i hladne vode, aparati za ispiranje, razliite druge radne povrine, pokretni stolovi iventilatori koji slue za odvod vodene pare.

Pri izgradnjiistih soba moraju biti ispunjeni naredni uslovi:

Zidovi, podovi i plafoni te radne povrine moraju biti glatke povrine koje se lako iste i dezinficiraju, Prozori i vrata moraju biti u mogunosti da se vrsto zatvore, da dihtuju, a tokom procesa produkcije

oni i moraju biti zatvoreni, Pristup aseptinom dijelu mora se vriti kroz dvostruke komore kanale, pri emu u prednjoj komori

(tzv siva zona ) biva odloena ulina odjea, a u drugoj komori (tzvbijela zona ) se nakon temeljnogienja i dezinfekcije ruku i podlaktica oblai sterilna radna odjea, napravljena od materijala koji neotputa vlakna,

Vrata ka prednjoj komori (predkomori) moraju biti prisilno blokirana, Provjetravanje se mora vriti sa klimatiziranim i mikrobioloki-filtriranim zrakom, pri emu je to

regulisano tako da u produkcionoj prostoriji postoji lagani prekomjerni pritisak (barem 15Pa), te seprodiranje MO u tu prostoriju na taj nain minimizira,

Transport materijala treba da se izvodi putem posebnih kanala koji su opskrbljeni sa UV-zraenjem, Da bi se ispunilafunkcionalnost ovog dijela ak i pri ispadima sa elektrinog voda, ovaj dio bi trebao da

posjeduje vlastito napajanje elektrinom energijom.


22/95

22

Higijenski re im je neto to se utvruje pravilnikom koji je specifian za razliite namjene ali u osnovi sezahtijeva da se podovi i radne povrine barem jednom dnevno podvrgnu temeljnom vlanom ienju idezinfekciji, a zidovi, vrata i rasvjeta jednom kvartalno.

Broj estica u zraku se sastoji od MO i estica praine. Laserski broja estica slui da broji estice praine kojese nalaze u zraku dok se za utvrivanje broja MO koriste naredne metode:

Prilikomfiltriranja zraka se koristi filter koji se onda inkubira i daje kvantitativni izvjetaj o broju MO, Reuter-centrifugal-sampler uvlai zrak kroz jedan rascjep i usljed centrifugalne sile, odlae MO na

univerzalni medij za razmoavanje koji onda biva inkubiran, Sistem sedimentacije , gdje se postavljaju agar-ploe i na njih padaju MO, dodue samo oni vei od

1m, te se ploa zatim inkubira i daje rezultate koji nisu kvantitativni jer MO manji od 1 se ne taloe tese ovom metodom obuhvata 30 -40% MO.

MO su preteno veliine reda 0,5 1,0m osim Bacillus vrsta koje idu i do 5,0m, a estice vrste ili tenepraine su veliine reda 0,02 100,0m i na njoj se mogu zadravati MO, ali ne postoji korelacija broja MO iestica praine u zraku.

Lina higijena najvei izvor kontaminacije u aseptinom dijelu je ovjek. Dobra podloga za rast MO istalno ih otputa .

Postoji cijeli niz mjera kojima bi se taj rizik od kontaminacije smanjio:

Pranje i dezinfekcija ruku i podlaktica prije poetka posla i nakon njegovog zavretka, Noenje sterilne radne odjee, zatite za kosu i lice koja treba da prekrije nos i usta i da se mijenja

minimalno svaka 2h, Upotreba sterilnih jednokratnih pekira i maramica koje se nakon koritenja bace u kante koje se

zatvaraju, Izbjegavanje kihanja, kasljanja i nepotrebne prie, Zabrana noenja nakita i sata na ruci i podlakticama.

Princip laminarnog strujanja

Revolucionarno otkrie se pojavilo 1961/62 u aseptinom radu kada jeotkriveno u zranoj industriji laminarno strujanje zraka laminar air flow, kojimse omoguilo pravljenje sterilnih radnih zona u nesterilnom podruju . Kod ovogsistema dolazi do prolaska zraka kroz HEPA filtere i zrak bez MO i bez estica laminarno struji u jednakoj brzinikroz jedno zatvoreno podruje .

Brzina strujanja iznosi 0,45m/s, pri emu se u satu zrak izmijeni170-200puta, a da ovjek koji se tu nalazi to i ne primjeti.

Za razliku od turbulentnog strujanja gdje ve izmjenu od 20 puta u satuovjek osjea kao nelagodnu, laminarno strujanje u roku od sekundikontinuirano odvodi estice i sprjeava njihovo prodiranje s vana.

Laminarno strujanje moe ii vertikalno, dakle odozgo prema dole(down-flow), ili horizontalno kada zrak ide dijagonalno (cross flow) iz jednog kraja prostorije u drugi. Zrak na kraju moe biti aktivno usisan ilimoe pasivno naputati aseptini dio. Oprema za laminarno strujanje zraka je ovisno o tipu namjene drugaije konstruisana .


23/95

23

laminarbox isti radni sto, se koristi u subindustrijskoj razmjeri za oftalmika i parenteralia te zaispitivanje sterilnosti. Uradu pod laminarboxom nije potrebna posebna sterilna odjea, ali osnove aseptinograda kao to su pranje ruku, dezinfekcija, sterilni instrumenti, materijali itd se moraju potovati.

ISPITIVANJE STERILNOSTI I ONE IENJA MIKROORGANIZMIMA

Povodom mikrobioloke istoe, lijekovi se dijele u dvije grupe: Grupa 1 sterilni produkti (koji moraju odgovarati propisima sretilnosti iz farmakopeje) i Grupa 2 produkti sa ogranienim brojem MO (koji moraju odgovarati propisima za istou).

Preporuka je da se lijekovi podijele u kategorije:

1. Kategorija I sadri sterilne produkte (npr parenteralia), 2. Kategorija II (dermatika, te nasalia i auricularia), 3. Kategorija III (peroralia) ne smiju sadravati odreene MO (npr E.Coli).

Ispitivanje sterilnostiDaje jednu ogranienu izjavu i sterilnosti . Ispituje se samo 20 proba od cijele are . V jerovatnost da e ovo

ispitivanje pokazati nesterilnost are od 2% iznosi 33%. Ispitivanje sterilnosti navedeno kao obavezno ufarmakopejama . Unjima je propisano vie medija za uzgajanje jer ne rastu svi MO, virusi i gljivice u jednakimuslovima. Ovo ispitivanje se mora raditi u aseptinim uslovima da ne bi dolo do naknadne kontaminacije

1. Metoda membranskim filteromRadi se za tenosti, topive pudere, ulja i masti . Uzorak se profiltrira, a onda se taj filter stavi u medij za

uzgajanje i inkubira propisano vrijeme i na propisanoj temperaturi . Ukoliko se nakon inkubacije ne ustanovirast MO, proba se proglaava sterilnom .

2. Metoda direktnog uzgojaRadise sa otpinama, topivim pracima i netopivim pripravcima koji se mogu suspendirati . Aseptiki

napravljeno razblaenje materije koja se ispituje se stavi u medij i inkubira po propisu .

Ispitivanje mikrobiolokih oneienja kod nesterilnih produkata Broj MO je kriterij za mikrobioloku istou materijala, pripravaka ili predmeta. Kod svih ljekovitih formi za

koje nije propisano da moraju biti sterilne postoji propis o ogranienom broju MO i o obaveznom odsustvunekih MO vrsta kao to su:

Enterobakterije i neke druge Gr- bakterije, Escherichia coli, Salmonele, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Clostridia.

Kod odreivanja broja MO se broje ukupne, aerobne i za razmoavanje sposobni MO .

Propisane su metode poput membranske filtracije koja predstavlja i metodu izbora, brojenje na agar

ploama i brojenje uz pomo razblaenja . Ovo odreivanje mora da se izvodi u aseptinim uslovima, da bi sesprijeilo uvlaenje novih MO. Produkt se razblai putem otapanja, suspendiranja ili emulgiranja, a oni kojisadre mast se smiju ugrijati na max 45C i onda bivaju umijeani sa podlogom za rast MO.


24/95

24

DEZINFEKCIJA

Dezinfekcija je jedna od najvanijih mjera u PIC pravilima. Po definiciji bi dezinfekcija jednog objektatrebala da sprijei da on bude zarazan, odnosno da ga dovede u stanje da vie ne moe izazvati infekciju . Ovo je preuzeto iz medicinske prakse.

Dezinfekcija u farmaceutskoj praksi ne bi trebala unititi ili deaktivirati samo MO koji tete krajnjem

korisniku, nego i one MO koji tete produktu - sanitacija .Ne treba zaboraviti da su od nekih metoda sterilizacije, zapravo bolje neke metode dezinfekcije jer

unitavaju sve MO i ubijaju viruse, ali treba isto tako napomenuti da te metode nisu svuda primjenjive

Dezinfekcija upotrebljava hemijske agense koji djeluju antimikrobioloki

Pod dezinfekcijskim sredstvima se podrazumijevaju antimikrobioloki aktivne supstance ili kombinacijesupstanci, ije su upotrebne koncentracije propisane od strane farmakopeje ili proizvoaa, te koje na sobnojtemperaturi, unutar nekog kontaktnog vremena, unitavaju ili inaktiviraju MO i viruse s vjerovatnoom od99,9-99,999%.

U laboratorijski uslovima se od dezinfekcijskog sredstva oekuje da propisanom koncentracijom u vremenuod 5min, broj MO od 5 testnih MO-vrsta spusti minimalno za 10000 puta . Ova aktivnost se drastino smanjujeu praksi, jer npr za ienje povrina je propisano vrijeme 1-4h i naravno da znatna koliina dezinfekcijskogsredstva ispari za to vrijeme i time smanjuje njegovu uinkovitost.

Upotreba dezinfekcijskih sredstava u farmaceutskoj tehnologiji je nezaobilazna, meutim ona bi se trebalaciljano sprovoditi i to samo tamo gdje je potrebna . Kod upotrebe gotovih preparata za dezinfekciju,preporuuje se da se upotrebljavaju samo za ono za ta su i namijenjeni, te da se strogo pridrava propisanekoncentracije i vremena djelovanja . Upravilu, spore ne bivaju unitene od strane dezinfekcionih sredstava u

propisanoj koncentraciji i vremenu djelovanja. Kod izbora dezinfekcijskog sredstva treba obratiti panju na slijedee:

Vrijeme koje stoji na raspolaganju, Propisana koncentracija, Relativna vlanost zraka, pH vrjednost dezinfekcijskog sredstva, inkompatibilnosti (npr kvarterni amonium spojevi imaju smanjenu djelotvornost u prisustvu proteina

krv, serum itd), uticaj temperature. djeotvorni spektar .

Dezinfekcijsko sredstvo bi u pravilu trebalo

3. imati iroki spektar dejstva, 4. trebalo bi unitavati bakterije i gljivice, i5. inaktivirati viruse.

Kombinacijom razliitih dezinfekcijskih sredstava se mogu iskljuiti propusti u spektru djelovanja. Kada seneko dezinfekcijsko sredstvo stalno upotrebljava, trebalo bi ga s vremena na vrijeme zamijeniti, tako da ne

dodje do izgradnje rezistencije od strane MO . Ako dezinfekcijsko sredstvo ili razblaenje istog, stoji duevrijeme onda bi se s vremena na vrijeme trebalo testirati na prisustvo MO, jer ne djeluju na cijeli MO spektar .


25/95

25

KONZERVIRANJE I MIKROBIOLOKA ISTOA Pod konzerviranjem se podrazumijeva zatita jednog produkta od mikrobiolokog kvarenja, propadanja .

MO kontaminacija moe da se desi kako tokom proizvodnje tako i tokom upotrebe

Konzervansi su hemijske supstance koje ve u niskim dozama sprjeavaju razmnoavanje MO(bakteriostaza) ili djeluju baktericidno.

Trebaju biti u toj mjeri podnoljivi i nekodljivi da ne utjeu na upotrebu konzerviranog produkta . U praviluse oekuje da ve u dozi manjoj od 5mg/g ili 5mg/ml djeluju bakteriostatski ili baktericidno.

Lijekovi se po mikrobiolokoj istoi dijele u dvije grupe:

Oni koji moraju biti sterilni, Oni kod kojih se odreeni broj MO tolerie, ali se ti MO unutar produkta ne smiju razmnoavati (ne

smiju sadravati pseudomonas ili salmonelu)

Konzervansi se dodaju u preprate koji moraju biti sterilni ali i u one koji to nisu. D jeluju na taj nain to

napadaju membranu elije a onda i unutranjost elije nakon to su proli kroz membranu. elijsku membranunapadaju kvarterni amounijum spojevi i invertni sapuni, a ostali konzervansi djeluju na unutranjost elije . Zapermeaciju elijske membrane, konzervans mora pokazati odreenu topivost lipida.

Ispitivanje o dovoljnom konzerviranju se vri tako to se u produkt homogeno umijea 10 5 - 106, 4-5razliitih vrsta MO koji grade kolonije i nakon odreenog vremena posmatra broj preivjelih MO.

Ovakvi testovi se rade u fazi razvoja lijeka. Da bi se nadgledala kvaliteta produkta, naroito onih za kojenisu propisani konzervansi ili ak i za one gdje su propisani ali se ulepa par vrsta koje konzervans ne ubija,moraju se s vremena na vrijeme nasuminim uzorkovanjem kontrolisati .


26/95

26

PARENTERALIA.

INJEKCIJE, INFUZIJE, KRV I KRVNI DERIVATI, SERUMI, VAKCINE

Injekcije su preparati koji se ubrizgavaju u krvotok, tkivo ili u organe i slue za diagnostike i terapeutskesvrhe. Ti preparati koji se ubrizgavaju mogu biti otopine, suspenzije ili emulzije.

Ukoliko se daju manje koliine (1-15ml) govorimo o injekcijama (Injectio = Injectabilia),a ako govorimo oveim koliinama (500ml i vie) radi se oinfuzijama (Infusio = Infundibilia).

Ovaj nain aplikacije se nazivaparenteralni (par enteron = izvan crijeva) u poreenju sa enteralnom aplikacijom koji slijedi preko crijevnog trakta.

Parenteralna terapija daje odredjene prednosti u odnosu na enteralnu:

Izborom mjesta aplikacije mogu se regulisati poetak i trajanje djelovanja aktivne supstance, i.v. aplikacija se rabi kod poeljnog brzog djelovanja, parenteralno se daju lijekovi koji se inaktiviraju u elucu, ili se slabo resorbiraju ili izazivaju nelagodu u

probavnom traktu, lako se aplicira kod besvjesnih pacijenata, putem infuzija se mogu nadoknaditi veliki gubici krvi i vriti ishrana pacijenta due vremena.

Uslovi za injekcione i infuzione otopine da bi one ispunile optimalno dejstvo su:

poklapanje koliine aktivne supstance u spremniku i na deklaraciji, dakle ne smije dolaziti do gubitkatokom lagerovanja,

upotreba odgovarajuih spremnika koji ne garantuju samo sterilno vadjenje tenosti, nego je ihemijski indiferentno prema tenosti i njenim sastojcima,

dobra podnoljivost, za to su prije svega odgovorni odsustvo mikroorganizama, odsustvo pirogena,fizioloka indiferentnost otapala, izotonija, izohidrija, odsustvo lebdeih estica.

U principu ovi uslovi jednako vae za injekcije i za infuzije. Uinjekcijama aplicira mali volumen tako damanja odstupanja od pH i osmotskog pritiska su bezopasna, tako da izohidrija i izotonija nisu neophodne zainjekcije a osim toga esto su i teke za postii radi malog volumena. Iako ima mnogo slinosti izmedjuinjekcija i infuzija radi se o posebnim ljekovitim formama.

KONTEJNERI I SPREMNICI ZA PARENTERALNE OBLIKE

Ampule To su cilindrini spremnici od stakla i rjee od plastike, posjeduju jedan zailjeni dio i ravno dno. Koriste se

kao spremnici pojedinanih doza, dakle nakon otvaranja mora se itava tenost upotrijebiti, nema ostavljanjaza kasnije.

Otvaranje ampula pilicom za ampule je zastarila, ampule sa lomljivim prstenom (gdje ugravirani prsten ustaklu stvara napetost i tako omoguava pucanje i otvaranje ampule) ili OPC-ampule (one point cut) - priproizvodnji u ampulu urezano napuknue i crvena taka na vrhu ampule koju treba pritisnuti i dolazi dopucanja.

Treba obratiti panju da krhotine stakla ne dospiju u ampulu prije evakuiranja tenosti -uslovljenokvalitetom stakla od kojeg je ampula napravljena . Ampule se u pravilu prave od bezbojnog stakla ili tamnogstakla za supstance osjetljive na svjetlost.


27/95

27

pric-ampulaSinonim za gotove price, za spremnike i ureaje, koji slue ne samo za spremitenje ve i za aplikaciju

ljekovitog oblika. Predstavljaju kombinaciju stakla (spremite preparata), gume (zatvara) i metala (kanila).

Cilindrina ampula posjeduje injekcionu tenost u jednom staklenom cilindru koji slui kao spremnik. Jednastrana zatvorena tvrdom gumom ili plastikom, druga strana je samo sa jednom tankom gumom zatvorena, k ojaprilikom umetanja ampule u specijalni pric-ureaj biva probuena sa zadnje strane sa injekcionom iglom .

Karpule se naroito koriste u stomatologiji.

Jednokratna prica posjeduje jedan vrsti stakleni cilindar sa dodatnim mjestom za prst i peatom, teomoguava uvoenje injekcije bez ikakvog dodatka.

Injekciona kanila je ili montana ili dodje namontirana

Dvokomorna pricampula predstavlja posebni injekcioni sistem. Omoguava odvojeno skladitenjedvije razliite tanosti ili tenosti i praha to je od velike koristi za nestabile spojeve. Jednokratne pricedobijaju na interesovanju radi njihove sigurnosti od kontaminacije, dok pric-ampule od plastike se nisu mogletako probiti . Infuzione tenosti se danas uveliko pakuju u vreice od plastike.

Flae i flaiceInjekcione flaice (viale, fiole) mogu da slue kao pakovanja pojedinanih doza ili za vie njih.

Slue za prakaste supstance, rastvore ili suspenzije i obuhvataju 5ml mada se u prodaji nalaze i one veegvolumena. Flaice irokog vrata su zatvorene gumenim zatvaraem koji je metalnim ivinjakom dodatnoprivren za vrat viale. Gumeni zatvara je tako konstruisan da u sredini pokazuje najmanju debljinu a time inajmanji otpor za probijanje injekcijom. Ovaj dio je dodatno zatien metalnom kapicom - listiem koja seskine da bi se dolo do gumenog zatvaraa .

Kod flaica koje sadre suhu supstancu, koje su u rastvoru nestabilne, dolazi uz nju i dodatna flaica kojasadri rastvara, najee sterilnu vodu ili izotoniziranu sterilnu vodu.

Staklo

Volumen ovih spremnika iznosi 50-1000ml, a dimenzije su utvrene DIN-normama

Za infuzione flae Ph.Eur. propisuje staklo tipa II. Infuzione flae bivaju napunjene do ca.80% ukupnogvolumena, da bi se omoguila nesmetana sterilizacija te da ne bi dolo do pucanja prilikom probadanja iglom,usljed nakupljene pare pod pritiskom .

Plastika

Upotrebljava se polipropilen sa visokom takom omekanja .

Polipropilen spremnici se mogu sterilizirati pri 121C dok polietilen nie gustoe (LDPE) ne moe bitisterilisan vlagom. Zatvarai na infuzionim i injekcionim spremnicima, koji su od gume ili plastike, ne smijuotputati estice, farbu niti toksine i pirogene materije u tenost

N jihova viestruka namjena je zabranjena.


28/95

28

TEHNOLOGIJA PROIZVODNJE AMPULIRANJETehnologija proizvodnje odnosno ampuliranje ima 3 osnovna koraka i to:

ienje, punjenje, zatvaranje.

ienje praznih ampulaOdvija se nakon dostave od dobavljaa. Posjeduju malo iri vrh koji omoguava lake ienje i punjenje

ampula. Prljavtina kao i komadii zaostalih krhotina od stakla se uklanjaju temeljnim ienjem tenou zaispiranje.

Radi reklativno uskog pristupa ampulama ienje se odvija uz upotrebu tenosti pod pritiskom i vakuumakojim se uklanjaju zaostaci tenosti. Prvo se koristi tenost za pranje a zatim se ispira sa destiliranom vodom.Ovo se koristi u malim postrojenjima. Uindustriji se koriste automatske i poluautomatske maine za ienjeampula. One bivaju poredane te se u njih uvode cjevice kroz koje ulazi tenost za ienje zagrijana na 80Cpod pritiskom od 4bar pri emu bivaju uklonjeni i oni komadii stakla. Iza slijede jo najee 2 ispiranjaampula vodom pod pritiskom i tree ispiranje sa destiliranom vodom na 0,5bar . Jako je bitno da svaki putnakon tenosti dodje do upuhivanja zraka pod pritiskom, da bi se odstranile i male zaostale koliine tenosti .

Kaotenost za ienje se koristi voda sa dodatkom povrinski aktivnih supstanc i. Pri zadnjoj upotrebizraka pod pritiskom se nadovezuje i proces suenja te sterilizacije pri 180C, kod temperature 200C 2h ili250C 30min slijedi depirogenizacija praznih ampula to je potrebno ukoliko punjenje ampula slijedi priaseptinim uslovima ili nije mogua krajnja sterilizacija gotov produkta.

Naroit efekat pri ienju praznih ampula ima ienje ultrazvukom.

Punjenje ampulaUmalim i srednjim postrojenjima se preporuuje upotreba manuelnih ili elektrinih maina za punjenje .Pomjeranjem ruice dolazi do usisavanja koliine tenosti u pricu koja se pri narednom pomjeranju ruiceisputa u ampulu . prica se moe razliito dozirati pa se koristi za vee i manje volumene tenosti .

U industriji se koriste automatske maine koje mogu eventualno u isto vrijeme da vre i sterilizaciju gasom,a zatim slijedi i zatvaranje tj stapanje vrha ampule te njeno markiranje i izbacivanje. Ove maine imaju brzopunjenje ak i kod viskoznih tenosti.

Tokom punjenja - kanila za punjenje ne dodje u dodir sa vanjskom stranom ampule - kroz sagorjeleorganske neistoe moe doi do farbanja tenosti i do stvaranja estica unutar injekcione tenosti . Promjer iduina kanile za punjenje mora biti tano odmjerena da bi prilikom punjenja zrak mogao napustiti ampulu i dane bi dolo do uranjanja kanile u tenost koja je u ampuli .

Treba obratiti pozornost i na to da ampule bivaju napunjenje samo do 90% svog volumena da ne bi dolodo njenog prskanja usljed nakupljenog pritiska od sterilizacije vlagom. Poto injekcione tenosti ne mogu upotpunosti kvantitativno da budu usisane od strane lijenika ili medicinske sestre radi zaostajanja tankog slojatenosti na ampuli - volumen unutar ampule neto vei od onog naznaenog na deklaraciji, a koliina dodatkaovisi o koliini koja je unutar ampule.


29/95


30/95

30

Uklanjanje endotoksina

Poto su endotoksini veliine 0,05 1,0nm oni ne bivaju uklonjeni sterilnom filtracijom. Kljuajua vodakao i sterilizacija suhom vrelinom na 180C ne vode unitenju endotoksina . Njihovo potpuno unitenje jemogue tek nakon viesatnog autoklaviranja , ili tretmana vrelinom na 200 C 1h ili250 C 30min , to naravnonije kompatibilno sa mnogim aktivnim i pomonim supstancama.

Filtriranje sa Zetaplus-filterima mogu da se odstrane negativno naelektrisani endotoksini iz rastvora, alisamo do iscrpljenja materijala filtera

Pirogeni mogu nastati svuda gdje je mogu rast MO, npr u kanalima jonoizmjenjivaa ili demineraliziranojvodi, ove aparature se trebaju redovno istiti i dezinficirati . Poto pirogeni pokazuju visoku otpornost i naekstremnim uslovima, njihov broj je najlake smanjiti u pojedinim koracima u odstajaloj destiliranoj vodi, uaktivnim i pomonim supstancama, u spremnicima, kao i na dijelovima kojim se apliciraju kao to su price,kanile i infuzioni laufovi. Kompleksne mjere se moraju poduzeti i treba voditi brigu o bez -pirogenimpripremama injekcionih i infuzionih otopina, kao i o apirogenoj aplikaciji istih.

Samo kad farmaceutska i medicinska strana sve preduzmu da bi se iskljuio nastanak te uklonilo prisustvopirogena, tada e hipertermije i ostale nepoeljne posljedice kod pacijenata nakon parenteralne aplikacije bitiiskljuene.

Voda Kod pripreme apirogenih rastvora treba voditi rauna o vie faktora:

Odstajala destilirana voda sadri neto MO i a time i pirogene i svjee destilirana ili bidestiliranavoda se po pravilu moe okarakterisati kao siromana pirogenima

Voda za injekcione svrhe naravno ima posebne preduslove . Ako voda direktno nakon destilacijebiva upotrebljena za produkciju injekcionih i infuzionih rastvora koji kasnije podlijeu sterilizacijivodenom parom, u njoj nee naknadno biti dokazani pirogeni.

Pirogeni spojevi se mogu ukloniti posebnim filterima iz vode i vodenih rastvora. Endotoksini bivajuadsorbirani na filtermaterijal . Radi otputanja vlakana se azbest -celulozni filteri vie ne koriste,iako je njihov uinak vezivanja toksina bio odlian. Umjesto njih se koriste filteri celuloze sadijatomejskom zemljom, pri emu je kapacitet vezivanja toksina naravno ogranien .

Za istu upotrebu se mogu koristiti kolone aluminium oksida ili filtracija aktivnim ugljom. Lake se iste rastvori sa malo pirogena nego oni sa mnogo, a naravno obavezna je krajnja

kontrola. Uklanjanje pirogena se moe postii ak i sa -zracima (cobalt 60).

U literaturi se mogu nai i dalje mogunosti: kuhanje vode 1h sa dodatkom 0,1% vodikovog peroksida, dejstvo kljuajue solne kiseline, prolaz odreenim izmjenjivaima jona, ultrafiltracija vode


31/95

31

Aktivne i pomone supstance Za proizvodnju injekcionih i infuzionih rastvora smiju se koristiti samo najie aktivne i pomone

supstance . Odluujue za njihov kvalitet su u velikoj mjeri odgovorni uslovi u kojima se supstanca uvala iskladitila. Poto su praina i vlaga esto uzroci pirogenosti, sve supstance bi trebale da se uvaju na suhom i uvrsto zatvorenim spremnicima. Prije svega biotehnoloki dobijene aktivne supstance su osjetljive (antibiotici,glukoza, heparin, inzulin itd).

Siguran nain uklanjanja pirogena je jednosatno izlaganje temperaturi od 200C, ali samo rijetke supstancepokazuju stabilnost na tim uslovima (kao npr NaCl). Supstance koje su oneiene treba unititi ili vratitiproizvoau.

ISPITIVANJA NA PIROGENE

Hemijski dokaz pirogena nije mogu, ali postoje druga dva testa i to:

ispitivanje pirogena na kuniima, ispitivanje limulus testom (LAL test).

Ispitivanje pirogena na kuniima je in vivo test . Podrazumijeva injiciranje tekuine koja se ispitujeu venu na uhu, odrasle zdrave jedinke kunia. Kao pozitivna reakcija na pirogene je porast temperature u rokuod 3h nakon ubrizgavanja i koja ne smije prei granicu zadanu u farmakopeji. Temperatura se mjeri rektalnotermometrima sa preciznou od 0,1 C. Ovaj test obuhvata sve pirogene, a ne samo endotoksine.

Limulus test, ili LAL (Limulus Amebocitni Lizat) je 10x osjetljiviji nego test na kuniima. Reagujesamo na endotoksine Gr - bakterija ali ne i na ostale pirogene.To je in vitro test. Izvodi se u vremenu od 90min.Ovo nije testiranje na ivotinjama ali za ovaj pokuaj nam treba lizat koji se dobije iz krvi potkoviastog raka(Limulus Polyphemus). Potkoviasti rak je ivui fosil koji ima jako primitivan imuni sistem koji je lokaliziran ugranulama amebocita, a amebociti su elijski sastavni dio plavo ofarbane krvi. Amebociti aglutiniraju saendotoksinima, a od njih se dobija i lizat koji takoer reagira sa endotoksinima . Usljed koagulacije lizata radiprisustva endotoksina dolazi do stvaranja gela, ime se potvruje prisustvo endotoksina . Test brzo reagujespecifino na endotoksine Gr- bakterija. Uvodenom miljeu parenteralia u pravilu se nalaze pirogeni tipabakterijskih endotoksina .

Ovaj test je uveden 1985 u USP XXI kao krajnja kontrola za neke produkte, a zatim je slijedilousvajanje i u Ph.Eur.

Ph.Eur. - kao to je uobiajeno za sve bioloke produkte mora se za svaku novu aru lizatautvrivati njegova osjetljivost, ona odreuje do koje mjere je test osjetljiv na endotoksine, kaoreferenca se koristi endotoksin E.coli EC-6 gdje 1ng EC-6 odgovara 1 IJ lizata.


32/95

32

NEVODENI RASTVORI ZA INJEKCIJE

Organski rastvarai slue kao podloga za injekcione otopine kada: 1. AS u vodi ne pokazuje dovoljnu topivost, 2. AS u vodi biva lako unitena i3. Je poeljno depo djejstvo .

Masna uljaBrojne AS bivaju preraene u uljne rastvore ili uljne suspenzije za injekcione svrhe. Razliite farmakopeje

propisuju razliita biljna ulja a najee ulje kikiriki ja, maslinovo, bademovo, suncokretovo te susamovo ulje,dok ricinusovo pokazuje esto jako dobru topivost za AS. Ulja su fizioloki indiferentna i dobro se podnose.

Uslov za ovo je da su posebno ista, i pokazuju nizak broj kiselina i peroksida. Slobodne masne kiseline seuklone mijeanjem sa etanolom.

Iv aplikacija nije mogua radi manjka mjeivosti ulja sa serumom, kao i radi mogunosti od pluneembolije. Uljne injekcije se mogu samo koristiti kao sc i im preparati. Uljni rastvori ili suspenzije ostaju jako

dugo na mjestu aplikacije i usporeno otputaju AS, pri emu njihovo djelovanje moe da traje i do 3 mjeseca. Poto visoka viskoznost masnih ulja uzrokuje bolove pri aplikaciji, dodaje se benzilalkohol koji djelujeanestezirajue.

Izotonija - IZOTONINI RASTVORI ponoviti iz ljetnjeg semestra Rastvori za injekcije, infuzije i kapi za oci moraju odgovarati uslovima koji vladaju u krvi, tkivu ili suzama

kroz izotoniranje, odnosno usaglasavanje tacke mrznjenja. Krv i tkiva imaju isti osmotski pritisak tako dadavanjem malih koliina neizotonicnih rastvora se bol injekcije samo malo pojaa dok direktnom apliciranju ukrv ( iv) dolazi do brzog razrjedjivanja tog rastvora. Kod primjene neizotonicnih rastvora narocito stradajueritrociti.

Upotrebom hipotonicnog rastvora (niza tacka mrznjenja i nizi osmotski pritisak) voda prolazi krozsemipermeabilnu membranu eritrocita i oni bivaju primorani da poveaju svoj volumen, sto jepovezano i s poveanjem unutrasnjeg pritiska te kako taj pritisak raste, dolazi do pucanja eritrocita,odnosno hemolize.

Suprotno djelovanje imaju hipertonicni rastvori sa vismo tackom mrznjenja i visim osmotskimpritiskom od krvi koji prouzrokuje izlazak vode iz ertirocita, te se skupljaju plazmoliza.

Kod izotonicnih rastvora je razmjena tecnosti u ravnotezi. Izotonicni rastvor NaCl je 0,9% rastvorkoji ima jako slican osmotski pritisak ( 6,86 bar) kao i krv ( 6,62 bar) te se nakon aplikacije takvograstvora eritrociti ne mijenjaju. Da se hipotonicni pretvore u izotonicne potrebno je poveatikoncentraciju, dok hipertonicne ne mozemo mijenjati u izotonicne ( doi ce do razblazenja i gubi sekoncentracija ak supstance).

Izohidrija - IZOHIDRINE ILI EUHIDRINE OTOPINE ponoviti iz ljetnjeg semestra pH ovisne

pH tjelesnih tekucina lezi u blago alkalnom podrucju od 7, 4. Sopstveni pufer sistem sistemiorgana ( karbonatni, fosfatni, hemoglobinski, proteinski) sluze da omoguce minimalna moguca

odstupanja od 7,3 do 7, 45. Djelovanje pufera prema kiselima agensima je vece nego prema baznimsto se temelji na mnogobrojnim baznim grupama koje dolaze od proteina. Ukoliko se u krvotokaplicira mali volumen tecnosti koja nema isti pH kao krv, slijedi brzo razrjedjivanje i puferovanje


33/95

33

putem seruma tako da nece biti vidljivih reakcija organizma. Uslov za ovo je sporo davanje injekcija, acak i kod davanja infuzije dolazi do brzog usaglasavanja sa fiziolokom pH vrijednoscu. Cak i ivinjekcije sa ekstremnom pH ( 3 ili 11) bi trebale biti tolerirane. (Volumen injekcije otprilike 2 ml).Rastvori infuzija bi trebali biti usaglaseni sa fiziolokom pH da izohidrija bude odrana, mada to nijenezaobilazan uslov. Kod im i subkutane aplikacije nedostaje kapacitet pufera i razrjedjivanje je sporijetako da je ovdje pH raspon nesto nizi. Vrijednosti ispod 3, 5 i preko 9, 5 uzrokuju ostecenje endotela i

bol ali cak i nakon izotoniziranja i puferovanja kod im injekcija moze doi do bolova pa se preporucjeupotreba lokalnog anestetika. Brzom aplikacijom se zeli postii jedan depo efekat s obzirom damijeanje sa tjelesnim tekucinama se odvija jako sporo. Odlucujuce za parenteralne aplikacije nijesamo pH nego i puferni kapacitet (titracijski alkalitet, odnosno aciditet). Rastvori sa vecim pufernimkapacitetom je potrebnije da se usklade sa fiziolokom pH da se ne bi previse opteretili sopstvenipuferski sistemi bolesnog organizma. Regulisanje pH injekcionih i infuzionih rastora moze uslijeditiputem neutralisucih dodataka (npr. mlijena kiselina ili dodatkom pufera gdje se najee koristi Na dihidrogen fosfat i Na-monohidrogenfosfat). Usaglasavanje rastvora sa fiziolokim pH nije bezproblema te se mora paziti da ne dodje do taloenja usljed promijenje topivosti, narocito kodsterilisanja toplotom. Mora se uslaglasiti i to da takvi dodaci esto vode ka promijeni tonicitetarastvora.

SterilizacijaInjekcioni i infuzioni rastvori podlijeu krajnjoj sterilizaciji.

Ona se kod vodenih rastvora i suspenzija izvodi u autoklavima pri 121 C. Kod uljnih rastvora i suspenzija suhom vrelinom na 160-180C. Kod termolabilnih spojeva je mogua sterilna (bakterioloka) filtracija pri emu njihova proizvodnja

mora da se vri u aseptinim uslovima

SUSPENZIJE ZA INJICIRANJEKod suspenzija za injiciranje se radi o vodenim ili uljnim pripravcima. Vae svi preduslovi koje suspenzije

inae moraju ispunjavati . Naroita panja se poklanja veliini estica i gustoi suspenzionog sredstva. Ovesuspenzije, pored pomonih supstanci koje sprjeavaju sedimentaciju (sluzaste supstance) ili onih kojeomoguavaju rastresnost sedimenta (tenzidi), esto sadre i sredstva za izotoniziranje, pufere, konzervanse itd.

Optimalni Zeta-potencijal iznosi -50mV, koji omoguava da se lako dobije dispergirani sistem, sa laganim,voluminoznim sedimentom.

Prilikom proizvodnje stisnutog-vrstog tiksotropnog gela uz pomo odreenog pojaivaa viskoziteta(Aluminjium stearat) moe se sprijeiti ta sedimentacija. Takvi pripravci dobiju svoju pricavost odnosnomogunost pasae kroz iglu putem runog treskanja preparata kratko prije aplikacije.

Ukoliko nije postignuta dovoljna stabilnost AS u vodenom mediju, onda se iste pune u spremnike kaopraci (tzv suhe ampule) zajedno sa odgovarajuim pomonim suspstancama. Pripravljanje suspenzije zainjiciranje u ovom sluaju slijedi kroz dodatak vode za injekcione svrhe (Aqua ad injectabilia) kratko prijeaplikacije.


34/95

34

PARENTERALNI DEPO-LJEKOVITI PREPARATIPreparati sa produenim djejstvom stoje na raspolaganju ve due vrijeme. Dobijaju sve vie na znaaju.

Aplikacija je najee im rjee sc.

Problemi pri proizvodnji ovih preparata su jednaki onima kod peroralnih depo preparata. Za rjeavanje tihproblema najvanije su hemijske i farmaceutsko -tehnoloke metode.

Hemijske metode

Poivaju na smanjenju topivosti AS u vodi. Jako esto se ovdje koristi izgradnja soli . Ako se ova sokombinira sa odreenim PS i ukoliko se upotrebljavaju tenosti visokog viskoziteta moe se postii daljnjeusporavanje djejstva.

Upotreba uljnih suspenzija je takoer od pomoi. Da bi djejstvo ipak nastupilo na vrijeme, preparatu sedoda i mala koliina koja e brzo da djeluje tako da se postigne inicijalna doza, a depo preparatom produinjeno djelovanje. Na podruju steroida se koriste esteri, koji se apliciraju u uljnim otopinama, da bi se postigloprodueno djejstvo. Naroito su istraeni steroidni hormoni iji ester dolazi u upotrebu sa raznim organskimkiselinama, koje su in

farmaceutska tehnologija ii skripta

Documents