FAMILIJARNAHIPERHOLESTEROLEMIJA JEDNA PODMUKLA I OPASNA BOLEST

Univ.-Prof. Dr. Kurt Widhalm, Dr. med. Norbert Hasenöhrl Sa nemačkog prevela Dr. med. Dragana Đorđević

Udruženjeza preventivnu pedijatriju

Srbije

UDRUŽENJE ZA PREVENTIVNU PEDIJATRIJU SRBIJE (UPPS, www.preventivnapedijatrija.rs) u saradnji sa Austrijskim institutom za medicinu ishrane (OAIE, www.oeaie.org)

Uvod: Jedna nažalost tipična priča: Jedan mladi čovek, star 33 godine, zdravog izgleda, oboli iznenada i neočekivano od infarkta srca i biva odmah hospitalizovan na jedno kardiološko odeljenje.

Tipična priča? Nije tipična za opštu populaciju, ali itekako tipična za familijarnu hiperholesterolemiju (FH), jednu podmuklu bolest, o kojoj u daljem tekstu govorimo.

Najpre priča opisanog pacijenta: On odmah dobija srčani kateter (ovo danas može biti istovremeno i dijagnostički i terapijski postupak). Lekari dijagnostikuju jedan skoro kompletno zatvoren krvni sud srca (“Koronarne arterije“). Biva postavljen jedan stent – jedna vrsta rešetkaste mreže, koja će krvni sud iznutra držati otvorenim. Pacijent ovaj zahvat dobro podnosi, i nakon toga je ponovo u širem smislu zdrav i sposoban za rad.

FAMILIJARNAHIPERHOLESTEROLEMIJA (FH) JEDNA PODMUKLA I OPASNA BOLEST

Pre

Plak Komprimirani plak

Plak-naslage smanjujuprotok krvi

Stent ponovo normalizujedotok krvi

Poprečni presek Poprečni presek

Posle

Stent

Stent

Pri uzimanju porodične anamneze – svaki pacijent biva ispitivan ne samo o svojim bolestima već i o bolestima kod bližih srodnika, ispostavlja se da je više njegovih srodnika u starosti između 40 i 55 godina imalo srčani infarkt. Neki su usled toga i umrli. Pregled krvi pacijenta pokazuje jedan nivo ukupnog holesterola od 10,36 mmol/L (400mg/dl) (trebalo bi da je ispod 5,18mmol/L (200mg/dl) i jedan nivo LDL-holesterola od 7,77mmol/L (300mg/dl) (trebalo bi da je ispod 3,367mmol/L (130mg/dl)). Ova priča je tipična za jednog pacijenta, koji boluje od FH. Ovakve „naslage“ nalaze se već kod dece sa FH i mogu se ultrazvučnim pregledom ustanoviti na karotidnim arterijama - glavnim krvnim sudovima vrata (tzv. Intima-Media-Debljina, IMT).

Šta je holesterol, zašto je štetan?

Holesterol je jedna životno važna supstanca, iz koga telo stvara različite hormone (kao npr. polne hormone testosteron i estrogen).

Holesterol sam po sebi nije štetan. Veći deo holesterola stvara samo telo u jetri; a manji deo se unosi hranom. Često se govori o “dobrom” i “lošem” holesterolu. Ovo će ovde biti bliže objašnjeno. De facto postoji samo jedan holesterol, ne različiti. Razlika leži u tzv. transportnim proteinima. To su belančevine, uz čiju pomoć holesterol može biti transportovan u krvi. U zavisnosti od toga, o kojim se trans-portnim proteinima radi, nastaju različite frakcije holesterola, koje se na osnovu svoje gustine

obeležavaju kao LDL-holesterol, HDL-holesterol, itd. LDL označava lipoprotein niske gus-tine „Low-Density Lipoprotein“, HDL označava lipotrotein visoke gustine „High-Density Lipoprotein“. Pri tome je zapravo LDL-holesterol rizikofaktor, obzirom da – jako pojednostavljeno rečeno – donosi holesterol u krvne sudove, dok HDL holesterol pomaže vraćanje holesterola u jetru i time predstavlja “dobri holesterol”.

VAŽNO: Rizik je zapravo LDL!

Masnoće iz hrane preko jetre

Jetra

E receptor

VDL

VDL ostatak

Slobodne masne kiseline

Lipo- proteinska

lipaza

HDL

LDL

Kompleksi masnih kiselina i albumina

Periferna somatska ćelija

Kapilarni endotelijum

E

E

B 100

B 100

B 100

B 100

B 100

E

E

E

C

C

C

CB,E receptor

B,E receptor

Livar

Proces razboljevanja se u suštini dešava na unutrašnjosti krvnih sudova („Endotel”), naime stvara se naslaga najpre jako masnog sadržaja, potom delimično kalcifikovane i prožete vezivnim tkivom, tzv. aterosklerotični plak. Ovi plakovi su osnova za ono sto se označava kao „kardiovasku-larno“ ili „cerebrovaskularno“ oboljenje. Ukoliko pukne jedan takav plak, njegov sadržaj – koji je između ostalog bogat holes-terolom - dospeva direktno u kontakt sa krvlju. Time nas-taje signal za stvaranje jednog krvnog ugruška. U zavisnosti od toga, gde se ovaj nalazi, moze nastati srčani infarkt, šlog ili akutni poremećaj prokrvljenosti u jednoj nozi/jednom stopalu.

Povišen nivo LDL-holesterola u krvi pospešuje ovaj proces.

Ateroskleroza Normalnaljudska arterija

Arterija sužena aterosklerotičnim

plakom

Endotelijum

Oštećen endotelijum

Glatko-mišićne ćelije

Makrofagi transformisani u penušave celije

Fibrozna kapa

Lipidi, kalcijum, ćelijski debri

Glatki mišić

Modifikovano prema: Eur Heart (2015) 36, 2425-2437

A - Rani nastanak ateroskleroze (bez terapije) kod osobe sa FH

B - Terapijske intervencije u dečijem uzrastu kod osobe sa FH

Novorođenče

Novorođenče

Dete

Dete

Rizikofaktor

Dijagnoza

Životni stilTerapija -> LDL-C

Kaskadni skrining

Ključ

“Masne niti” Poremećeni protok krvi zbog plaka

Medicinska terapija

Skrining holesterola

Redovne kontrole

Mladi odrasli

Mladi odrasli

Infarkt srca itd

Rizikofaktori

Aterosklerotičniplak

Ruptura (prskanje) plaka i tromboza

„Masne niti“,

Medicinska terapija

Prevencija kar-diovaskularnih

bolesti

TEST

Endotelijalna ćelija

Vaskularnaglatko-misićna celija

Penušava ćelija

Lipidna pena

Holesterolski kristal

LDL partikula

Trombocit

Kako jedan aterosklerotični proces izgleda, predstavljeno je slikovito na slici 4.: U gornjem redu se vidi jedna arterija jednog pacijenta sa FH, kod koga „masne naslage“ nastaju već u detinjstvu, koje u daljem toku mogu dovesti do plaka i tromboze. Posledica je, na primer, zatvaranje jednog srčanog krvnog suda, koji dovodi do akutnog infarkta srca. U donjem redu se vidi jedna arterija jednog pacijenta sa FH, koji je lečen. Ovde se vidi da lečenjem nastanak ateroskleroze može biti u priličnoj meri sprečen.

Učestalost familijarne hiperholesterolemije (FH)

Dok kod većine ljudi, koji se bore sa povišenim nivoom holesterola, on tek u starije doba postaje problem, kod onih sa FH je drugačije. Prevalencija leži na oko 1:200, što znači da je od 200 ljudi jedan čovek pogođen ovom bolešću. U osnovi FH leži, naime, jedna genetska promena. Radi se, dakle, o jednoj od (najčešćih) nasled-nih bolesti. Jedan gen-defekt čini da tzv. LDL-receptori („Rupice za ključ“) u jetri funkcionisu samo delimično: Pri tom treba najpre razlikovati dve forme FH. Ukoliko se bolest nasledi od jednog roditelja („heterozigot“), rizik jednog infarkta srca u starosti od 40-60 godina je visok. Ukoliko se bolest nasledi od oba roditelja („homozigot“), bolest protiče posebno teško. Pogođeni umiru najčešće već u dečije doba od teških infarkta srca. Ova forma je ipak veoma retka; učestalost leži na oko 1:500.000 (tačni podaci o tome do danas nisu poznati).

VAŽNO: LDL>3,367mmol/L (130mg/dl) je kod dece i omladine je sumnjiv!

LDL receptori

Vezivanje LDL Internalizacija Regulatorne akcije Lizozomalna

hidroliza

LDL Protein

Aminokiseline

Holesterol-linoleat

Holesterol Holesterol-oleat

2. ACAT

3. LDL receptori

1. HMG CoA reduktaza

Uopšteno, može se poći od toga da u Evropi živi oko 4,5 miliona ljudi sa FH (uglavnom hetero-zigota). Od toga su 20-25% deca i omladina. U svetu se svake minute rađa jedno dete sa FH.

Kako funkcioniše FH i šta je LDL-receptor?

Obzirom da naše ćelije trebaju holesterol, one imaju jedan mehanizam, čijom pomoći u određenoj meri mogu da uhvate u krvi cirkulišući za proteine vezani holesterol. U slučaju LDL-holesterola radi se o tzv. LDL-receptoru, jednoj proteinskoj strukturi, koja leži na spoljnoj membrani najrazličitijih ćelija. Na njega može, po principu ključ u bravu, da se veže svaki protein koji nosi holesterol. Holesterol time dospeva u ćelijsku unutrašnjost gde se dalje koristi. Pacijenti sa FH imaju jedan genetski defekt, koji se tiče baš ovog LDL-receptora. Oni stoga mogu na površini svojih telesnih ćelija (veoma važne su ovde jetrine ćelije) da stvore samo neke funk-cionalne LDL-receptore. Jedan deo LDL-receptora je defektan i njihov ukupni broj je mali. Ovo ima za posledicu, da premalo LDL-holesterola iz krvi dospeva u ćelije, LDL-holesterol se gomila u krvi. Ovo vodi ka jednom jakom ubrzanju formiranja aterosklerotičnog plaka (vidi sliku 1) i time do ranije pojave kardio- i cerebro-vaskularnih bolesti kao sto su infarkt srca i šlog. Nivo LDL-holesterola u krvi je udružen sa rizikom za takve bolesti, tj. što je viši nivo LDL-holesterola to će ranije u životu da nastupi jedan potencijalno smrtni događaj.

Metabolizam LDL receptora

Skoro zatvoren srčani krvni sud jednog 4,5 godišnjeg dečaka sa homozigotnom FH, koji je umro zbog jednog infarkta srca

K. Widhalm et al, Journal Pediatrics 2010 July 24

4 Internalizacija

5 ? Recikliranje

Plazma-membrana

Obloženoudubljenje

3 Akumulacija

2 Nasumična distribucija 1 Obložene vezikule

LDL-receptor + Vezujuće mesto∆ Strana nternalizacije

Treba dodati i da, ne postoji samo jedna moguća mutacija gena za LDL-receptor, već mnogo različitih. Takođe i gen za apolipoprotein B (ovo je pro-teinski deo LDL-holesterola) ili gen za PCSK9 može biti izmenjen. Staviše, kod do 30% osoba pogođenih famili-jarnom hiperholesterolemijom do danas nije moguće utvrditi genetsku promenu – što ipak nikako ne znači da je nema.

Kako se dijagnostikuje familijarna hiperholesterolemija?

Razlog zašto se FH često kasno i uopšte suviše retko dijagnostikuje leži jednostavno u tome što pogođeni pacijenti najpre ne pokazuju nikakve simptome. I pri najtemeljitijem kliničkom pregledu, koji može da sprovede lekar ili pedijatar, ne mogu se utvrditi izmene.

Postoje tri metode, pomoću kojih se na jednu FH blagovremeno može posumnjati:

Porodična anamneza pobuđuje sumnju kada je već nekoliko rođaka neobično rano (između 40 i 65, pri homozigotnoj FH još znatno ranije) umrlo usled infarkta srca.

LDL-Holesterol > 4,921 mmol/L (190 mg/dl)Kod dece mlađe od 16 godina: LDL-Holesterol ca. 2,849-3,367 mmol/L (110-130 mg/dl)

Pozitivna porodična anamneza Prerane kardiovaskularne bolesti u porodici (kao infarkt srca, šlog) ili

Rođaci prvog stepena imaju LDL > 4,921 mmol/L (190 mg/dl)

Klinička dijagnoza FH

LDLHolesterol

Vezivanje LDL Internalizacija Lizozomalna hidroliza

Regulacija holesterola

Amino-kiseline

Protein (apoB100)

Holesterol-linoleat

HMG CoA reduktaza

ACAT

LDL-recptori

LDL-receptor i ćelijski metabolizamholesterola

U laboratoriji se jednostavnom analizom krvi mogu dokazati povišene vrednosti holesterola i LDL-holesterola. Ipak ne postoje jasne granične vrednosti, ispod kojih jedna FH može biti isključena. I obrnuto, ne postoji egzaktna vrednost holesterola iznad koje se jedna FH može dijagnostikovati sa sigurnošću. Više se radi o jednoj sivoj zoni. U ovome povišene vrednosti holesterola mogu biti prouzrokovane i drugim ne-FH promenama, (tj. kroz jedan tzv. poligenski defekt). Kao sumnjive kod odraslih važe vrednosti holesterola od 6,216 mmol/L (240mg/dl) i LDL-vred-nosti preko 3,885 mmol/L (150mg/dl). Za decu vrednosti holesterola od 5,18 mmol/L (200mg/dl) i LDL-vrednosti od preko 3,367 mmol/L (130mg/dl) treba smatrati sumnjivim. Kada se laboratorijskim analizama sumnja na FH pojača, mogu se sprovesti genetska ispitivanja, koja često (ali ne uvek) otkriju jednu odgovarajuću mutaciju. Ukoliko se jedna takva mutacija pronađe, mogu se i ostali bliski rođaci ispitivati na prisustvo ove mutacije i u slučaju nosilaštva jedne FH dijagnostikovati i biti blagovremeno lečeni. Mnoge od pogođenih osoba nisu bile svesne ove svoje bolesti.

VAŽNO: Jedno pozitivno genetsko ispitivanje može dokazati jednu FH, ali negativna ispitivanja je ipak ne isključuju.

Napredak nauke već danas omogućava, da se na osnovu genskih mutacija zaključi o težini FH. Tako ima mutacija, kod kojih se očekuje jedna blaga promena (kasniji infarkti) i drugih mu-tacija, kod kojih promene krvnih sudova imaju veoma težak tok bolesti (rani infarkti). Ovo će u budućnosti omogućiti jedno individualno lečenje. Pomoću ultrazvuka krvnih sudova ili kateter-ispitivanja može se već uspostavljena promena krvnog suda dokazati i često odmah lečiti. Jedna mogućnost, da se dijagnostikuju već vrlo rane promene u krvnim sudovima je merenje tzv. Intima-Media-Debljine (IMT). Intima i Media su unutrašnji i srednji sloj krvnih sudova, čije zadebljanje ukazuje na patološke promene, mnogo pre nego ove dovedu do simptoma. Jedan opšti skrining (eng. Screening, tj. jedno ispitivanje ukupnog stanovništva u određenoj sta-rosti, naime dece u uzrastu od 6 do 10 godina) na FH bio bi jedan dobar put, da se pogođeni ovom bolešću mogu da pronađu i leče. Ovo bi se moglo na primer u okviru pregleda za polazak u školu da obavi. A važno je iz dva razloga:

1. Zato što se time mogu sprečiti smrtni ishodi i teške bolesti kod relativno mladih ljudi 2. Zato što jedno konsekventno lečenje sprečava napredak stvaranja aterosklerotičnog plaka i ove se promene mogu čak i delimično povući

Naravno da takav jedan skrining košta novca, ali štedi i novca (i mnogo patnje). Studije su poka-zale, da bi jedan FH-Skrining bio „finansijski-efektivan“, tj. da jedna takva mera i iz ekonomskog ugla izgleda smisleno i opravdano. Jedna druga mogućnost je kaskadni-skrining. Ovime se nakon utvrđivanja hiperholesterolemije kod jednog pacijenta, svi njegovi rođaci prvog i drugog stepena pozivaju na određivanje nivoa holesterola. Na taj način obuhvataju se bolešću pogođeni i uvode u terapiju oni koji do tada nisu bili svesni svoje bolesti.

Kratka istorija familijarne hiperholesterolemije

Već 1889. godine lekari Vircburg-ške (Würzburg) Univerzitetske klinike objavili su jedan izveštaj o jednoj jedanaestogodišnjoj devojčici sa teškom FH. Imala je masne naslage (“Ksantome”) u srcu i suženja glavne arterije (Aorta) i obe vratne arterije (Carotis). Devojčica je umrla u uzrastu od 11 godina usled infarkta srca. 1914. Godine su kod jedne 27-godišnje žene opisani ksantomi na prstima i na laktovima. Ona je imala nivo holesterola od 15,022 mmol/L (580mg/dl). 1937. Godine norveški lekar Prof. Karl Miler (Carl Müller) opisao je 14 porodica, kod kojih su reg-istrovani povišeni nivoi holesterola, promene na krvnim sudovima i infarkti srca. Od Milera potiče naziv “familijarna hiperholesterolemija”. Za otkriće LDL-receptora u jetri dva američka naučnika Goldštajn i Braun (Goldstein i Brown) dobila su 1985. godine Nobelovu nagradu za medicinu.

Lečenje familijarne hiperholesterolemije

1. Promena životnog stila Osnova svakog lečenja – ne samo FH – sastoji se iz promene životnog stila. Osnova su zdrava ishrana i redovna fizička aktivnost. Prekomernu telesnu težinu treba izbegnuti odnosno reduko-vati. Većina nosilaca jedne FH su ipak normalne telesne mase. Unos masti treba ograničiti na oko 30% unete energije. To nije lako sračunati, ali znači, da sva masna jela i namirnice koje sadrže masti (v. listu) treba izbegavati. Dalje je smisleno, zasićene (pre svega životinjske) masti zameniti nezasićenim masnim kiselinama (npr. ulje uljane repice, maslinovo ulje). Time je moguća reduk-cija ukupne koncentracije holesterola od otprilike 10 do 15%. Dalja redukcija od oko 10% kako LDL-a tako i ukupnog holesterola postiže se zamenom životinjskih belančevina (meso) biljnim belančevinama (npr. soja).

Brojne su studije koje dokazuju korist od omega-3-masnih kiselina (riblje ulje). Što se tiče udela ugljenih hidrata u ishrani, smisleno je šećer i zašećerene životne namirnice (npr. Coca-cola, Fan-ta, 7-up, Sprite, Sweppes i dr. “soft” pića) kao i beli hleb i oljušteni pirinač redukovati i umesto toga koristiti proizvode od integralnih žitarica (hleb, testenine, pirinač). Doista, u puno slučajeva promena životnog stila neće biti dovoljna, pre svega ne na duge staze. Ali, sa jedne strane, zdravi životni stil je od koristi ne samo za FH, već on povećava i opšte blagostanje i očekivanu dužinu života. Sa druge strane, baš kod dece i omladine sa FH, može se merama izmenjenog životnog stila u puno slučajeva neophodnost jednog medikamentoznog tretmana makar na nekoliko go-dina odložiti.

2. Medikamentozni tretman Aktuelna standardna medikamentozna terapija kod FH su statini, koji mogu biti uključeni u tera-piju i kod dece uzrasta od šest do osam godina. Statini deluju kroz kočenje produkcije holesterola u sopstvenoj jetri. Postoji dovoljno podataka, koji pokazuju, da je ova terapija delotvorna i da pojava promena na krvnim sudovima može biti sprečena ili bar zaustavljena. Ukoliko samo ovo nije dovoljno, mogu se upotrebiti dodatno ili – ukoliko se statini ne podnose – umesto statina inhibitori resorpcije holesterola iz creva (Ecetimib (Ezetimib)). Neželjena dejstva statina (npr. slabost mišića itd.) javljaju se u dečije i adolescentno doba vrlo retko. Dejstva na rast kao i dejstva na hormonski i seksualni razvoj nisu nađena. Tzv. PCSK-9 inhibitor, novi jaki LDL-snižavajući lek, koji se ubrizgava na nekoliko nedelja, za decu i omladinu za sada nije odobren. Ovo se u budućnosti može promeniti. Ukoliko jedan medikament ne postiže zadovoljavajuće snižavanje nivoa LDL-a, moguće je upotrebiti kombinaciju više lekova.

3. LDL- Afereza U teškim slučajevima heterozigotne kao i kod homozigotne FH, LDL-afereza je najvažnija i najde-lotvornija terapija koja danas stoji na raspolaganju. Pri ovom postupku se od pacijenta u jednom krvotoku oduzima krv i ponovo mu se daje. Pri tome se, pri prolasku kroz specijalne kiseline u jednom aparatu, kroz koji se krv sprovodi, iz krvi oduzima LDL-holesterol. Ovaj postupak mora da se ponavlja svake do svake druge sedmice. Afereza može zaustaviti napredovanje ateroskleroze kod jako povišenih LDL nivoa. S druge strane, studije su pokazale da upotreba novih medikamenta kao sto je PCSK-9 inhibi-tor ili Lomitapid (kod odraslih) može produžiti interval između LDL-afereza i u pojedinačnim slučajevima LDL-aferezu čak učiniti nepotrebnom. Životna očekivanja pacijenata sa homozigotnom FH, koja su ranije iznosila 17 godina, mogu se pomoću LDL-afereze podići na daleko preko 30 godina i (pomoću dodatnih kombinacija medika-menata) još i znatno više.

Sažetak

• FH je jedna dobro opisana, česta genetska bolest, kod koje su nivoi LDL-holesterola i ukupnog holes-terola u krvi znatno povišeni.

• Bolest vodi preranim promenama na krvnim sudovima i posledično do infarkta srca i drugih komplikacija na krvnim sudovima već kod mladih odraslih.

• Dijagnoza FH (porodična anamneza, određivanje holesterola, ultrazvučna ispitivanja i genetska ispiti-vanja) mogu i treba blagovremeno da uslede.

• Skrining u uzrastu od 6-10 godina bi bio smislen i finansijski efektivan.

• Postoji dovoljno dokaza da se prve aterosklerotične promene kod FH pojavljuju već u dečije doba i doba adolescencije i da rano lečenje može zaustaviti razvoj ovih promena na krvnim sudovima.

• Činjenica da je do sada dijagnostikovano i lečeno tako malo pogođenih pacijenata, ima više razloga:

- Ne postoje klinički znaci familijarne hiperholesterolemije kod dece i odraslih.

- I kod lekara a naročito kod pogođenih postoji premalo svesti za ovu bolest i za rizik od ranih srčanih i moždanih udara usled promena na krvnim sudovima.

- Takođe je i svest, da porodice, u kojima se rani infarkti često dešavaju, treba da se ispitaju i leče, nisko izražena.

- Još uvek postoji puno straha da se deca i adolescenti, koji nemaju simptome, leče medikamentozno.

• Uprkos tome, činjenica je da rano lečenje familijarne hiperholesterolemije može sa velikom verovatnoćom sprečiti pojavljivanje promena na krvnim sudovima, uključujući i infarkt srca.

U Austriji pacijenti sa FH dijagnozom mogu biti upisani u jedan tzv. Registar austrijskog društva za aterosklerozu. Dalje informacije: www.FH-AAS.at, www.fhchol.at

Za poboljšanje komunikacije i širenje znanja o FH uspostavljena je u Austriji jedna organizacija pacijenata (FH-Chol Austria). Kontakt: info@fhchol.at, www.fhchol.at,

Za sadržaj odgovoran:

Univ.-Prof. Dr. Kurt Widhalm , specijalista pedijatrije, subspecijalista humane genetike

Austrijski akademski institut za medicinu ishrane i privatna klinika

Rudolfinerhaus 1190, Billrothstraße 78, Beč, office@oeaie.org

Za prevod odgovorna: Dr. med. Dragana Đorđević , specijalista pedijatrije

Klinika za dečije interne bolesti Niš i Udruženje za preventivnu pedijatriju Srbije

Udruženje za preventivnu pedijatriju Srbije u saradnji sa Austrijskim institutom za medicinu ishrane (OAIE)

www.preventivnapedijatrija.rs

facebook.com/oeaie

Literatura:

Widhalm K et al: J. Pediatr (2011) 158:167Miniocci J et al: J Pediatr (2017) 1836, 100Kusters DM et al: Arch Dis Child. (2012) 97:272Knowles JW et al: JAMA (2017)318,381Thompson GR et al: EUr HEart J. (2017)Stefanutti C et al: J. Clinical Lipidology (2017) 11, 858Negele L et al: Eur. J. Clin. Nutr. (2017) 1-7Spinneker A et al: Eur. J. Clin. Nutr (2012) 66, 727Khera AV et al: J AM. Coll. Cardiol. (2016) 67:2578Wiegman A et al: Eur. Heart J. (2015) 36,2425Widhalm K; Atherosclerosis (2017); 257: 86-89Thompson GR: Eur Heart J. 2018; 39: 1162

Österreichisches Akademisches

Institut für Ernährungsmedizin (ÖAIE)

Alserstraße 14/4a

A-1090 Wien

Dr. Rudolf Schmitzberger

Österreichische Gesellschaft für

Kinder- und Jugendheilkunde

Referat für Vorsorgemedizin

Udruženjeza preventivnu pedijatriju

Srbije