FACTORES DE CRECIMIENTO FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOIETICOSHEMATOPOIETICOS

AlbertAlbert BieteBiete

Hospital Hospital ClínicClínic i Provinciali Provincial

UniversitatUniversitat de Barcelonade Barcelona

FACTORES ESTIMULANTES HEMATOPOIETICOSFACTORES ESTIMULANTES HEMATOPOIETICOS

•• Son Son glucoproteinasglucoproteinas que estimulan la proliferación de las que estimulan la proliferación de las células progenitoras de la médula ósea y su maduración células progenitoras de la médula ósea y su maduración en células sanguíneas diferenciadasen células sanguíneas diferenciadas

•• GG--CSFCSF: Factor estimulante de colonias de : Factor estimulante de colonias de granulocitosgranulocitos

•• GMGM--CSFCSF: Factor estimulante de : Factor estimulante de granulocitosgranulocitos y y macrófagosmacrófagos

•• Factores bien tolerados que reducen la intensidad y Factores bien tolerados que reducen la intensidad y duración de la duración de la neutropenianeutropenia y el riesgo de infeccióny el riesgo de infección

FACTORES A CONSIDERAR EN LA PRESCRIPCION FACTORES A CONSIDERAR EN LA PRESCRIPCION DE FACTORES ESTIMULANTES DE FACTORES ESTIMULANTES

HEMATOPOYETICOSHEMATOPOYETICOS

PRINCIPALES FACTORES COMERCIALIZADOSPRINCIPALES FACTORES COMERCIALIZADOS

•• FILGASTRIMFILGASTRIM. G. G--CSF. (CSF. (NeupogenNeupogen))

•• PEGPEG--FILGASTRIMFILGASTRIM. G. G--CSF (CSF (NeulastaNeulasta))

•• LENOGASTRIMLENOGASTRIM. G. G--CSF (CSF (GranocyteGranocyte 13 y 34)13 y 34)

•• MOLGRAMOSTRIM. MOLGRAMOSTRIM. GMGM--CSF (CSF (LeucomaxLeucomax 150150--300300--400)400)

El 39% de los pacientes con cáncer son ANÉMICOS (Hb<12 g/dL)2 en el momento del diagnóstico.

� El 53% de los pacientes no anémicos desarrollarán anemia durante el tratamiento (QT±±±±RT).

� Hasta un 67% de los pacientes con cáncer presentarán ANEMIA en algún momento de

su evolución.

El 39% de los pacientes con cáncer son El 39% de los pacientes con cáncer son ANÉMICOS (ANÉMICOS (HbHb<12 g/<12 g/dLdL))22 en el momento del en el momento del diagnóstico.diagnóstico.

�� El 53% de los pacientes no anémicos El 53% de los pacientes no anémicos desarrollarán anemia durante el tratamiento desarrollarán anemia durante el tratamiento (QT(QT±±±±±±±±RT).RT).

�� Hasta un 67% de los pacientes con cáncer Hasta un 67% de los pacientes con cáncer presentarán ANEMIA en algún momento de presentarán ANEMIA en algún momento de

su evoluciónsu evolución..(1) Ludwig et al (ECAS): E J of Cancer 40 (2004)

(2) Common Toxicity Criteria from the NCI.

(1) (1) LudwigLudwig et al (ECAS): E J et al (ECAS): E J ofof CancerCancer 40 (2004)40 (2004)

(2) (2) CommonCommon ToxicityToxicity CriteriaCriteria fromfrom thethe NCI.NCI.

MAGNITUD DEL PROBLEMA: Estudio ECAS1MAGNITUD DEL PROBLEMA: Estudio MAGNITUD DEL PROBLEMA: Estudio ECASECAS11

¿CÓMO ESTAMOS TRATANDO LA ANEMIA EN NUESTRO MEDIO: Estudio ECAS?

¿CÓMO ESTAMOS TRATANDO LA ANEMIA EN ¿CÓMO ESTAMOS TRATANDO LA ANEMIA EN NUESTRO MEDIO: Estudio ECAS?NUESTRO MEDIO: Estudio ECAS?

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Sólo

transfusión

Sólo hierro Sólo Epo Transf +EPO Transf +

Hierro

Hierro + Epo Transf +EPO

+ Hierro

Sin

tratamiento

% P

acie

ntes

nº = 783 366 401 232 129 397 141 2798

% = 14.9 6.9 7.6 4.4 2.5 7.6 2.7 53.3

Más de la mitad de los pacientes Anémicos (Hb <

12 g/dL) no recibieron tratamiento durante el

estudio

Más de la mitad de los Más de la mitad de los pacientes Anémicos (pacientes Anémicos ( HbHb < <

12 g/12 g/dLdL ) no recibieron ) no recibieron tratamiento durante el tratamiento durante el

estudioestudioNECESIDAD DE UN CONSENSONECESIDAD DE UN CONSENSO

GUÍAS de PRÁCTICA CLÍNICA:− ASCO/ASH: Hb < 10 g/dL o 10-12 g/dL según clínica− COCHRANE: Hb < 10 g/dL− EORTC: Hb 9-11 g/dL según sintomatología− NCCN: Hb < 11 g/dL

GUÍAS de PRÁCTICA CLÍNICA:GUÍAS de PRÁCTICA CLÍNICA:−− ASCO/ASH: ASCO/ASH: HbHb < 10 g/< 10 g/dLdL o 10o 10--12 12 g/g/dLdL según clínicasegún clínica−− COCHRANE: COCHRANE: HbHb < 10 g/< 10 g/dLdL−− EORTC: EORTC: HbHb 99--11 g/11 g/dLdL según según sintomatologíasintomatología−− NCCN: NCCN: HbHb < 11 g/< 11 g/dLdL

ERITROPOYETINAS: Nivel Hb de inicio (Timing)ERITROPOYETINAS: Nivel ERITROPOYETINAS: Nivel HbHb de inicio (de inicio (TimingTiming))

¿Y EL INTERVALO DE ¿Y EL INTERVALO DE HbHb 1111--13 g/dL?13 g/dL?

p<0.0005 p=0.001 p<0.0005 p<0.0005 p<0.0005 p<0.004

ERITROPOYETINAS: Nivel Hb de inicio (Timing)ERITROPOYETINAS: Nivel ERITROPOYETINAS: Nivel HbHb de inicio (de inicio (TimingTiming))

6 6 semsem

8 8 semsem

Nº Nº semsemde de ttotto

con EPOcon EPO

12 g/dL12 g/dL

10.7 g/dL10.7 g/dL

HbHbMedia Media

durante durante ttotto EPOEPO

5 5 semsem

8.5 8.5 semsem

T. medio T. medio para para HbHb > > 12 g/dL12 g/dL

17,2%17,2%7,6%7,6%76.476.4Inicio con Inicio con HbHb ≥≥≥≥≥≥≥≥ 11 11 gr/dLgr/dL((N=207N=207))

37,4%37,4%25,5%25,5%53.553.5Inicio con Inicio con HbHb <<11gr/11gr/ dLdL((N=103N=103))

% % Doblaje Doblaje dosisdosis

Tasa Tasa transfusiótransfusió

nn

% % respuestrespuest

aa

N=310N=31030.000 U 30.000 U tiwtiw40.000 U 40.000 U qwqw

� Muñoz et al. Epoetin-Alfa 40.000 UI frente a 30.000 UI semanales en el Tratamiento de la Anemia inducida por Quimioterapia. SEOM Junio 2005

� Muñoz et al.Muñoz et al. EpoetinEpoetin--Alfa 40.000 UI frente a 30.000 UI Alfa 40.000 UI frente a 30.000 UI semanales en el Tratamiento de la Anemia inducida por semanales en el Tratamiento de la Anemia inducida por QuimioterapiaQuimioterapia. . SEOM Junio 2005SEOM Junio 2005

Parece mejor Parece mejor inicarinicar EPO EPO con con HbHb ≥≥ 11 g/dL?11 g/dL?

ERITROPOYETINAS: DosisERITROPOYETINAS: DosisERITROPOYETINAS: Dosis

� Dosis ajustadas al peso:

− r-HuEPO 150 IU/Kg tiw o r-HuEPO 450 IU/Kg qw

− Darbepoetin alfa 2.25 µg/Kg qw

� Dosis Fijas:

– EPO alfa o beta 10.000 U tiw– EPO beta 30.000 U qw– EPO alfa 40.000 U qw– Darbepoetin alfa 150 µg/w

�� Dosis ajustadas al peso:Dosis ajustadas al peso:

−− rr--HuEPO 150 IU/HuEPO 150 IU/KgKg tiwtiw o ro r--HuEPO 450 HuEPO 450 IU/IU/KgKg qwqw

−− DarbepoetinDarbepoetin alfa 2.25 alfa 2.25 µµg/g/KgKg qwqw

�� Dosis Fijas:Dosis Fijas:

–– EPO alfa o beta 10.000 U EPO alfa o beta 10.000 U tiwtiw–– EPO beta 30.000 U EPO beta 30.000 U qwqw–– EPO alfa 40.000 U EPO alfa 40.000 U qwqw–– DarbepoetinDarbepoetin alfa 150 alfa 150 µµg/w g/w

DOSIS ÓPTIMA: Relación Dosis/Respuesta.DOSIS ÓPTIMA: Relación Dosis/Respuesta.DOSIS ÓPTIMA: Relación Dosis/Respuesta.

0,00,0

0,50,5

1,01,0

1,51,5

2,02,0

2,52,5

3,03,0

3,53,5

4,04,0

4,54,5

5,05,0C

ambi

om

edio

en H

b(g

r/dL

)C

ambi

om

edio

en H

b(g

r/dL

)

150 UI/kg tiw150 UI/kg tiw

00 20,00020,000 30,00030,000 40,00040,000 60,00060,000

Dosis semanal (UI)Dosis semanal (UI)

Zagari EHA (2003)ZagariZagari EHA (2003)EHA (2003)

Cheung, W. Eur J Clin Pharmacol 2001Cheung, W. Cheung, W. EurEur J J ClinClin PharmacolPharmacol 20012001

*Dose equivalencies are given for a patient weightin g 70 kg*Dose equivalencies are given for a patient weightin g 70 kg

DOSIS ÓPTIMA: Relación dosis/pesoDOSIS ÓPTIMA: Relación dosis/pesoDOSIS ÓPTIMA: Relación dosis/peso

Resultados en el global de la muestra:Resultados en el global de la muestra:Resultados en el global de la muestra:

p= 0.525p= 0.525p< p< 0.00050.0005

p= 0.168p= 0.168P<0.0005P<0.0005

p= 0.521p= 0.521p= 0.076p= 0.076

11.9 %11.9 %7.7 %7.7 %6 / 6 / 0,2 0,2 semsem71.1 %71.1 %11.7 g/dL11.7 g/dLEPO EPO 40.000 IU 40.000 IU qwqw

11.5 %11.5 %34 %34 %7 / 2 7 / 2 semsem70.5 %70.5 %11.4 g/dL11.4 g/dLEPO EPO 10.000 IU 10.000 IU tiwtiw

% % TransfusiTransfusi

oo--nesnes

% % Doblaje Doblaje dosisdosis

Nº Nº semsemEPO total/ EPO total/

dosis dosis dobledoble

% % RespuestaRespuesta

ss

HbHb Media Media durante durante

ttotto

N= 310N= 310

Muñoz et al. SEOM Junio 2005, CO-33:Epoetin-Alfa 40.000 UI frente a 30.000 UI semanales en el Tratamiento de la Anemia inducida por Quimioterapia.

Muñoz et al. SEOM Junio 2005, COMuñoz et al. SEOM Junio 2005, CO--3333::EpoetinEpoetin--Alfa 40.000 UI frente a 30.000 Alfa 40.000 UI frente a 30.000 UI semanales en el Tratamiento de la UI semanales en el Tratamiento de la Anemia inducida por Quimioterapia.Anemia inducida por Quimioterapia.

Corrección de la Anemia en RT Corrección de la Anemia en RT Evolución de los niveles de Evolución de los niveles de HbHb durante el durante el estudioestudio

Samper, P; et al:Clin Transl Oncol, 2005; 7: 486-492

12,55

13,97

11,49

14,52

11

11,5

12

12,5

13

13,5

14

14,5

15

inicio RT fin RT inicioEPO

fin EPO

Hb

med

ia (

g/d

l)

P<0.001

P<0.001∆ Hb: 2.97 + 1,65 g/dl

Corrección de la Anemia en RT Corrección de la Anemia en RT Evolución de los niveles de Evolución de los niveles de HbHb según el momento de según el momento de inicio de tratamiento con inicio de tratamiento con rHuEPOrHuEPOαα

11,34

12,69

13,96

14,68

12,29

11,72

13,9714,28

11

11,5

12

12,5

13

13,5

14

14,5

15

inicioEPO inicioRT inicio EPO finRT fin EPO

antes RTdespués RT

Los cambios en los niveles de Hbson significativos (p<0,001) en cada grupo. Al comparar los grupos entre si sólo hay diferencias significativas respecto al nivel de Hb al inicio de EPO (p<0,05)

Los cambios en los niveles de Hbson significativos (p<0,001) en cada grupo. Al comparar los grupos entre si sólo hay diferencias significativas respecto al nivel de Hb al inicio de EPO (p<0,05)

Samper, P; et al:Clin Transl Oncol, 2005; 7: 486-492

Evolución de Evolución de HbHb en anémicos de inicio en anémicos de inicio Tratados con EPO Tratados con EPO vsvs no tratados Ino tratados I

9,5

10

10,5

11

11,5

12

12,5

13

13,5

Hb iniciotto EPO

Hb inicioRt

Hb fin Rt

Anémicos/ EPOAnémicos / no EPO

► Expresión de EPO y de receptor- EPO en el cerebroEPO producida por astrocitos y neuronas; glicosilación di stintacomparada a la EPO sérica (menos ácidos siálicos)

EPO-R expresado en neuronas

Modo de acción Paracrina; prevención de apoptosis

Interacción de EPO y EPO receptor en el cerebrojuega un papel de sistema neuroprotector endógeno

1992: Tan et al. Am. J. Physiol 263(3 PT 2), F474-F4 81

1993: Masuda et al. J. Biol. Chem. 268, 11208-11216

1994: Masuda et al. J. Biol. Chem. 269, 19488-19493

1999: Juul et al. Pediatric & Developmental Patholog y 2, 148-158

EPO-receptor en células endotelialesEPO como factor angiogénico

control

EPO 1U/ml

Ribatti et al. 1999: Blood, 93, 2627-2636

EPO 10 U/ml

control

Células endoteliales immortalizadas Embrión de pollo CAM

Expresión del

Receptor de la

Eritropoyetina en

Células Normales y

Neoplásicas

EPO-R EPO200U/ml for 30mins.

Receptor-EPOExpresión de EPO-R y ligando de EPO en células HELA

Roche data, 2003

EPO-R en carcinoma de mama

� La tinción de

EPOR es

significativamente

mayor en tumores

de grado

histológico alto,

necrosis, invasión,

metástasis

n=184 biopsias

• Acs et al. 2002

¿Tiene el sistema EPO-EPO-R alguna funciónfisiológica aparte de la hematopoyética?La mayoría de estudios in vitro sugieren un papel anti-apoptótico general del sistema EPO/EPO-R, e.g.

���� pro angiogenic

���� protección contra el insulto isquemia-reperfusión

¿Es realmente necesario este sistema?

Ratones mutados que expresan exclusivamente EPO-R en el linaje hematopoyético se desarrollan normalmente y s on fértiles: 2002 Sasaki et al. Blood, 100, 2279-2288

Estos resultados cuestionan un papel del sistema EPO-R/E PO fuera del sistemahematopoyético por lo menos en lo que concierne a desarr ollo y fertilidad

Señalización EPO/EPO-R en la supervivenciahipoxica de las células cancerosas

HipoxiaO2 sensor(HIF-1α et al.)

EPO

EPO-R

Tumor

agresivo

Genes de respuesta a la hipoxia

VEGFGLUT1LDH-ANOS

Muerte celular

18

16

14

12

10

Hb

(g/d

L)

0 2 4 6 8 10Time (weeks)

Placebo

EPO

Henke (2003)H & N

Becker (2000)Vaupel (2002)SCC

Median pO 2 (mm Hg)0 4 8 12 16 20

18

16

14

12

10

La La OxigenaciónOxigenación MáximaMáxima TumoralTumoral se se encuentraencuentra entreentre unauna HbHb de 12.2 de 12.2 -- 14.4 14.4 g/dLg/dL

Ensayos “de alerta” con Ensayos “de alerta” con AREARE

BEST (EPO-INT-76)

QTHb < 13

EPO alfa , 40.000 UI/semana

Placebo (dob le ciego)

N = 939, cc áá ncerncer de mamade mama, en 139 centros de 20 países

Obj etiv oprimario: superv ivencia 1 año

Leyland-Jones, Lancet 2003

• EPO empeora la supervivencia• Disbalance pronóstico

Henke M, et al. Lancet 2003

• EPO acorta el ILP• Graves defectos de método

�Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, en cabezacabeza y y cuellocuello

� N = 351, con RT + placebo ó + EPO beta

Estudio Estudio BESTBEST: Comentario del : Comentario del Autor PrincipalAutor Principal

Dr. Dr. BrianBrian LeylandLeyland--JonesJones::

…”los hallazgos del estudio no apoyan el …”los hallazgos del estudio no apoyan el uso de la eritropoyetina en pacientes no uso de la eritropoyetina en pacientes no anémicos… (pero) …sus beneficios están anémicos… (pero) …sus beneficios están bien establecidos en las indicaciones bien establecidos en las indicaciones aprobadas”.aprobadas”.

Conclusiones:Conclusiones:•• No existen en la actualidad datos No existen en la actualidad datos convincentes que demuestren un convincentes que demuestren un riesgo a una hipotética estimulación riesgo a una hipotética estimulación del tumor ni a un aumento de la del tumor ni a un aumento de la progresión tumoral.progresión tumoral.

•• La mayoría de estudios han sido La mayoría de estudios han sido negativosnegativos

•• Aquellos estudios que han sugerido un Aquellos estudios que han sugerido un efecto promotor de efecto promotor de ↑↑↑↑↑↑↑↑ tumoral lo han tumoral lo han hecho a dosis de 10 y 100 veces hecho a dosis de 10 y 100 veces superiores a las concentraciones que superiores a las concentraciones que se alcanzan en humanos tratados con se alcanzan en humanos tratados con ARE (incluso a dosis altas)ARE (incluso a dosis altas)

EPO-R en carcinoma de mamaHipoxia induce expresión de EPO- R en carcinoma de m ama humano

Acs et al.: EPO and EPOR Expression in Human Cancer , Cancer Research, 61, 3561-3565,2001

H = 1% O2 por 8h

Vasculatura tumoralTUNEL=marrón; EPOR=rojo

EPOR=marrón

carcinoma ductal (mama)

Cultivo celular

Área necrótica

Área viable

EPO-R en zona de transición entre necrosis y área viable en donde el estrés hipoxico es alto

EPO-R en cáncerLa expresión de EPOR se correlaciona con el grado his topatológico en el cáncer gástrico

Ribatti et al. Histopathology 2003: EPO as an angio genic factor in gastric carcinoma

n=40normal gastric mucosa gastric cancer

EPOR EPOR

vaso

tumoral

TinciónTinciónmayoritariamente mayoritariamente

citoplásmica?citoplásmica?

¿Juega el sistema EPO/EPO-R

un papel vital en el crecimiento

tumoral?

¿Cómo interpretar los datos publicados?Tumores hipóxicos pueden establecer un circuito EPO/EPO-Rautocrino/paracrino estimulador de crecimiento asociado con cáncer, invasión y neovascularización

► Además de la vía EPO/EPO-R, muchas otras vías de señalización estánsobre-expresadas en condiciones de hipóxia; la contri bución de la víaEPO/EPO-R no es del todo conocida

► Los datos publicados sobre el efecto de vascularización de la EPOparecen convincentes – pero ¿es esta vía más importante que o tras(e.g.VEGF)?

► Todos los estudios inmunohistoquímicos que analizaron la prevalenciade la expresión de EPO-R usaron el mismo anticuerpo (C-20 de Santa Cruz) y mostraron un patrón de tinción mayoritariamen tecitoplasmático –¿ validez? – ¿controles pobres ?? –

► La inhibición de la señalización EPO (anticuerpo anti -EPO y sEPO-R neutralizante) retrasa el crecimiento tumoral, la va scularización e induce muerte celular in vitro e in vivo – sólo en muy pocaspublicaciones y de tan sólo dos grupos

RECEPTORES DE EPO EN RECEPTORES DE EPO EN CÉLULAS TUMORALES (I)CÉLULAS TUMORALES (I)

Estudios recientes señalan la presencia de receptores de EPO en Estudios recientes señalan la presencia de receptores de EPO en célulascélulas

de cáncer de mama humano y ausencia en tejido normal o de cáncer de mama humano y ausencia en tejido normal o fibroquísticofibroquístico

Estos receptores se expresan más en las zonas Estos receptores se expresan más en las zonas hipóxicashipóxicas del tumordel tumor

Insinúan que la EPO y los receptores de EPO Insinúan que la EPO y los receptores de EPO puedenpueden jugar jugar un papel un papel

en la en la carcinogénesiscarcinogénesis y/o en la promoción tumoraly/o en la promoción tumoral

NOTANOTAEn estos estudios solo se estudia la presencia de En estos estudios solo se estudia la presencia de AcsAcs et al et al CancerCancerResearchResearch 20012001receptores y no el impacto de su estimulaciónreceptores y no el impacto de su estimulación AcsAcs et al et al CancerCancer

Hecho

Hecho

Suposición

RECEPTORES DE EPO EN RECEPTORES DE EPO EN CÉLULAS TUMORALES (II)CÉLULAS TUMORALES (II)

•• WestphalWestphal et al. (et al. (TumoriTumori, 2002) demuestran la , 2002) demuestran la expresión de expresión de EPOEPO--Re en numerosas líneas celulares de tumores Re en numerosas líneas celulares de tumores

humanos,humanos,pero, pero, la administración de EPO no modula ni altera la administración de EPO no modula ni altera

el el crecicreci--miento tumoralmiento tumoral..

•• Estudios de laboratorio en ratones y tumores Estudios de laboratorio en ratones y tumores humanos humanos transtrans--plantados demuestran claramente que la EPO por sí plantados demuestran claramente que la EPO por sí

mismamisma

Resumen de los experimentos en célulastumorales

���� EPO no estimuló el crecimiento de las líneas celularesanalizadas, independientemente de la presencia delreceptor de la EPO

���� Sólo células,como las UT-7 que son EPO-dependientes,muestran proliferación relacionada a EPO

►UT-7 son muy usadas como modelo in-vitro paraevaluar la actividad de EPO

►La detección de EPO-R no significa automáticamenteque se utilicen las vías de señalización del receptor de laEPO, incluso cuando la EPO está presente

d o i : 1 0 .1 0 3 8 /n m 1 2 0 3 -1 4 3 9 D e c e m b e r 2 0 0 3 V o lu m e 9 N u m b e r 1 2 p 1 4 3 9

E r y t h r o p o ie t in m a y im p a i r , n o t im p r o v e , c a n c e r s u r v i v a l

V i c k i B r o w e r

N e w Y o r k

E ry th r o p o ie t in ( E P O ) , a d r u g c o m m o n ly g iv e n to c a n c e r p a t ie n ts to a l le v ia t e fa t ig u e , m a y s h o r te n s u rv iv a l in c a n c e r p a t ie n ts a n d m ig h t in fa c t f u e l t u m o r g r o w th , a g ro w in g b o d y o f e v id e n c e s u g g e s ts . R e s u l t s f r o m tw o c l in ic a l t r ia ls a n d v a r io u s o th e r s tu d ie s c o u ld r a d ic a l ly t r a n s fo r m th e c u r r e n t p r a c t ic e o f p re s c r ib in g th e b lo c k b u s t e r d r u g fo r c a n c e r - r e la te d a n e m ia .

Susan W olsborn

Relative increase of mortality in Relative increase of mortality in anaemic patients with canceranaemic patients with cancer

150

100

50

0

Mea

n in

crea

se in

m

orta

lity

risk

(%)

Lung

125

75

25

Prostate Lymphoma Head & neck

Overall

19%

47%

67%75%

65%

Systematic review of 60 studies Caro et al. Cancer 2001; 91: 2214–21

Anemia en el paciente oncológicoInfluencia sobre el control tumoral

Anemia⇒⇒⇒⇒ Hipoxia ⇒⇒⇒⇒ Peor control de la enfermedad

El riesgo relativo de la muerte aumenta:

- Cáncer de pulmón: 19%

- Cáncer de cabeza y cuello: 75%

- Cáncer de prostata: 47%

- Linfomas: 67%

El incremento global estimado en el riesgo fue del 65% para pacientes anémicos con cáncer

Caro J. et al. Cancer 2001

Influye el nivel de Hb en el resultado de la RDT?

Localización Nº estudios Si No

Ca. cérvix 22 6948 (93%) 512 (7%)

Ca. cabeza y cuello 17 4646 (75%) 1560 (25%)

Ca. pulmón 5 1109 (94%) 65 (6%)

Ca. vejiga 6 1781 (100%) --

Ca. próstata * 1 -- 656 (100%)

Total 51 14482 (84%) 2793 (16%)

* No se valora control local, sólo supervivencia

¿ES ÚTIL LA EPO EN LA ¿ES ÚTIL LA EPO EN LA REDUCCIÓN DE LA HIPOXIA REDUCCIÓN DE LA HIPOXIA

TUMORAL?TUMORAL?

DIVISIÓN DE OPINIONESDIVISIÓN DE OPINIONES

•• La corrección de la anemia por EPO o transfusión reduce laLa corrección de la anemia por EPO o transfusión reduce lahipoxia de forma significativahipoxia de forma significativa

KelleherKelleher et al. et al. CancerCancer Res, 1996Res, 1996KelleherKelleher et al. Acta et al. Acta OncolOncol, 1995, 1995

•• Existe,Existe, en el modelo estudiado, un impacto significativo de laen el modelo estudiado, un impacto significativo de laanemia clínicamente relevante y de su corrección con EPO enanemia clínicamente relevante y de su corrección con EPO enla la radiosensibilidadradiosensibilidad de los tumores.de los tumores.

StübenStüben, , VaupelVaupel, et al, et al

Int. J. Int. J. RadiatRadiat. . OncologyOncology, , 20032003

Influencia sobre el control tumoral.

Anemia en el paciente oncológico.

Stüben et al. Int.J. Radiation Biol. Phys, 2003; 55: 1358-1362

CONCLUSIONES DEL ESTUDIOCONCLUSIONES DEL ESTUDIOHCP (Casas et al)HCP (Casas et al)

•• EPO tiene un impacto beneficiosoEPO tiene un impacto beneficioso en la en la mejoramejorade KPS y de KPS y HbHb

•• La La HbHb basal y la mejora en la basal y la mejora en la HbHbfinal sonfinal sonfactores pronósticos de factores pronósticos de supervivenciasupervivencia

Anemia en el paciente oncológico

Influencia sobre la calidad de vida

El tratamiento con Epo mejora la calidad de vida de los pacientes con cáncer, con independencia de la respuesta tumoral

Glaspy, et al. Journal of Clinical Oncology 1997

Reduced transfusions in anaemic patients Reduced transfusions in anaemic patients with solid and lymphoid tumourswith solid and lymphoid tumours

Weeks 4–12

22%

43%

*

Weeks 1–12

32%

52%

*

Pat

ient

s re

quiri

ng

tran

sfus

ion

(%)

50

0

20

10

30

Standard therapy (n=129)

Epoetin beta (n=133)

40

60

*p≤0.001 vs standard therapy Boogaerts et al. Br J Cancer 2003; 88: 988–95

Numero de pacientesNumero de pacientes 3030 3030

Pacientes transfundidosPacientes transfundidos 00 6 (20%)6 (20%) 0.020.02

Días con Días con HbHb ≤ ≤ ≤ ≤ ≤ ≤ ≤ ≤ 12.5g/12.5g/dLdL 1313 2323 <0.001<0.001

Respuesta patológica completa Respuesta patológica completa 19 (63%) 19 (63%) 8 (27%)8 (27%) 0.0090.009

Control Control locoregionallocoregional 2 años2 años 27 (90%)27 (90%) 19 (63%) 19 (63%) 0.030.03

Supervivencia global a 2 añosSupervivencia global a 2 años 27 (90%)27 (90%) 18 (60%)18 (60%) 0.030.03

Epoetin alfa No epoetin alfa p

QuimioradioterapiaQuimioradioterapia ± ± epoetinepoetin alfa enalfa enc. de la cavidad oralc. de la cavidad oral

Glaser et al. (ASCO 1999)

COMENTARIOS EORTCCOMENTARIOS EORTC--GUIDELINES GUIDELINES A DIVERSOS ESTUDIOSA DIVERSOS ESTUDIOS

1.1. HenkeHenke et al.et al. ORL. ORL. SeñalanSeñalan diversasdiversas irregularidadesirregularidadesy que los y que los datosdatos han han suscitadosuscitado controversiacontroversia y y ampliasamplias discusionesdiscusiones ((cartascartas al director, etc.).al director, etc.).LancetLancet

2.2. BokkelBokkel et al.et al. (1998). (1998). OvarioOvario. 13% . 13% progresiónprogresión((brazobrazo EPO) EPO) vsvs 6% (control). “This was thought to 6% (control). “This was thought to reflect the higher proportion of patients with stage reflect the higher proportion of patients with stage II rather than stage III/IV disease in the control II rather than stage III/IV disease in the control group”.group”. Med. Med. OncolOncol..

3.3. LeylandLeyland--Jones et alJones et al (2003) Mama M(2003) Mama M11 en QT. Se en QT. Se interrumpeinterrumpe porpor mortalidadmortalidad en en brazobrazo EPO. (6% EPO. (6% vsvs3%). 3%). ”The authors comment that this study suffered ”The authors comment that this study suffered problems in design, conduct and postproblems in design, conduct and post--trial analysis, trial analysis,

u n s e r v i c i o d e e lm u n d o . e s M ié r c o le s , 2 4 d e M a r z o d e 2 0 0 4 A c t u a l i z a d o a la s 1 4 : 0 1 h

O N C O L O G Í A

P R O D U C T O S E U R O P E O S

E E U U v a l o r a e l r i e s g o d e c á n c e r d e r i v a d o d e f á r m a c o s c o n t r a l a a n e m ia

R E U T E R S

L a s a u t o r id a d e s e s t a d o u n id e n s e s e s t á n v a lo r a n d o s i e x i s t e a l g u n a r e la c ió n e n t r e d o s f á r m a c o s c o n t r a l a a n e m ia q u e s e a d m in i s t r a n a lo s p a c ie n t e s o n c o ló g i c o s y l a p o s ib i l i d a d d e q u e é s t o s p u e d a n l l e g a r a e s t im u la r e l c r e c im ie n t o d e l t u m o r . L a p r e o c u p a c ió n y a h a s u r g id o c o n p r o d u c t o s s im i la r e s q u e s e v e n d e n e n E u r o p a .

L a F D A , e l m á x im o o r g a n i s m o e n c a r g a d o d e la r e g u la c ió n d e l m e r c a d o d e f á r m a c o s y a l im e n t o s e n E E U U , h a p u e s t o f e c h a a l a r e u n ió n d e e x p e r t o s q u e d e b e n v a lo r a r e s t e r i e s g o . S e r á e l p r ó x im o 4 d e m a y o .

A u n q u e d e m o m e n t o m a n t ie n e n q u e lo s p r o d u c t o s ( c o m e r c ia l i z a d o s c o m o 'A r a n e s p ' y ' P r o c r i t ' ) s o n s e g u r o s , l a F D A q u ie r e r e c a b a r l a o p in ió n d e u n p a n e l d e e x p e r t o s a n t e s d e p r o n u n c ia r s e d e f in i t i v a m e n t e .

A m b o s m e d ic a m e n t o s s e e m p le a n c o m o a l t e r n a t iv a a l a s t r a n s f u s io n e s d e s a n g r e e n t r e p a c ie n t e s e n f e r m o s d e c á n c e r q u e p a d e c e n a n e m ia . S e t r a t a d e d o s v e r s io n e s a r t i f i c i a le s d e u n a h o r m o n a n a t u r a l q u e p r o d u c e e l o r g a n is m o h u m a n o , l a e r i t r o p o y e t in a , u n a s u s t a n c ia c a p a z d e e s t im u la r l a p r o d u c c ió n d e g ló b u lo s r o j o s .

A D E M Á S . . . > > > e n la R e d

L a p á g in a d e l c á n c e r

N O T I C I A S R E L A C I O N A D A S

CONTROLLED MULTICENTRE STUDY OF THE INFLUENCE CONTROLLED MULTICENTRE STUDY OF THE INFLUENCE

OF SCOF SC--EPO ON ANAEMIA AND TRANSFUSION EPO ON ANAEMIA AND TRANSFUSION

DEPENDENCY IN PATIENTS WITH OVARIAN CARCINOMA DEPENDENCY IN PATIENTS WITH OVARIAN CARCINOMA

TREATED WITH PLATINUM BASED CHTREATED WITH PLATINUM BASED CH--T.T.(II)(II)

ConclusiónConclusión:: Efectivo y puede recomendarse EPOEfectivo y puede recomendarse EPO

Pese a lo anterior, en el brazo de EPO se registró una mayor Pese a lo anterior, en el brazo de EPO se registró una mayor

frecuencia de progresión de la enfermedad (frecuencia de progresión de la enfermedad (1111% % vsvs 6.16.1%)%)

Revisados los Revisados los estadíosestadíos se advierte una mayor proporción de E se advierte una mayor proporción de E

II en II en realaciónrealación a los III/IV en el brazo control sin EPO.a los III/IV en el brazo control sin EPO.

BukkelBukkel et al.et al.

NetherlandsNetherlands CancerCancer Inst. Inst. AmterdamAmterdam

MedMed. . OncolOncol (1998)(1998)

PERIOPERATIVE EPO IN PATIENTS WITH PERIOPERATIVE EPO IN PATIENTS WITH

GASTROINTESTINAL TRACT CANCERGASTROINTESTINAL TRACT CANCER

ObjetivoObjetivo:: Estudiar el efecto de la EPO sobre la necesidad de Estudiar el efecto de la EPO sobre la necesidad de

transfusionestransfusiones

3131 : Ci+EPO+Fe iv. (desde : Ci+EPO+Fe iv. (desde 77 días días prepre--Ci)Ci)

M y MM y M: : n: 63 n: 63 ALEATALEAT

3232 : Ci: Ci

ResultadosResultados:: HbHb media a la entrada: 10.6 y 11.1 gr./dlmedia a la entrada: 10.6 y 11.1 gr./dl

significativo de significativo de HbHb en grupo EPO y en grupo EPO y necesidades necesidades

transfusionalestransfusionales

complicaciones complicaciones postquirúrgicaspostquirúrgicas en brazo EPO y en brazo EPO y

E media en brazo controlE media en brazo control

SV a 1 año:SV a 1 año: 80.680.6% brazo Ci + EPO% brazo Ci + EPO

59.59.3% brazo control3% brazo control pp: 0.04: 0.04

KosmadakisKosmadakis et alet al

UniversityUniversity ofof AthensAthens

AnnalsAnnals ofof SurgerySurgery, 2003, 2003

BREAST CANCER TRIAL WITH EPO BREAST CANCER TRIAL WITH EPO

TERMINATED UNEXPECTEDLY (I)TERMINATED UNEXPECTEDLY (I)

Objetivo:Objetivo: Ensayo Ensayo multicéntricomulticéntrico para averiguar si el uso de EPO para averiguar si el uso de EPO

era útil en la prevención de anemia en pacientes con era útil en la prevención de anemia en pacientes con

caca. de mama . de mama metastásicometastásico en QT de en QT de 11ª línea y valorar el ª línea y valorar el

efecto en SV a efecto en SV a 11 añoaño

M y MM y M: : 939939 casos en casos en 139139 centros de centros de 2020 países (Europa, Canadá, países (Europa, Canadá,

Sudáfrica y Australia)Sudáfrica y Australia)

EvoluciónEvolución: : El estudioEl estudio se cerró prematuramente por recomense cerró prematuramente por recomen--

dación del dación del IndependentIndependent Data Data MonitoringMonitoring CommitteeCommittee

por exceso de mortalidad en el grupo de EPOpor exceso de mortalidad en el grupo de EPO--alfa.alfa.

SV a SV a 11 año:año: 7676% % control (QT)control (QT)

7070%% QT + EPOQT + EPO p: p: 0.0110.011

SV a SV a 1919 meses:meses: SimilarSimilar

El incremento de mortalidad era solo en los primeros El incremento de mortalidad era solo en los primeros

4 meses4 meses

BREAST CANCER TRIAL WITH EPO BREAST CANCER TRIAL WITH EPO

TERMINATED UNEXPECTEDLY (II)TERMINATED UNEXPECTEDLY (II)ComentariosComentarios: : (del investigador principal: B. (del investigador principal: B. LeylandLeyland--JonesJones))

* El estudio no estaba diseñado para recoger adecuadamente * El estudio no estaba diseñado para recoger adecuadamente

todos los factores pronósticostodos los factores pronósticos

* Los resultados deben ser interpretados con cautela por el * Los resultados deben ser interpretados con cautela por el

disbalancedisbalance de factores de riesgo entre ambos gruposde factores de riesgo entre ambos grupos

* Un grupo independiente de investigadores sugieren que * Un grupo independiente de investigadores sugieren que el el

grupo de EPO tiene un % mayor de factores de riesgo (PS,edad,grupo de EPO tiene un % mayor de factores de riesgo (PS,edad,

enfermedad más avanzada, etc.). Los dos grupos no son enfermedad más avanzada, etc.). Los dos grupos no son

equivalentesequivalentes

* También el brazo EPO tiene mayor presencia de factores de * También el brazo EPO tiene mayor presencia de factores de

riesgo para accidentes riesgo para accidentes tromboembólicostromboembólicos

* El incremento de morbilidad se debe a progresión de la * El incremento de morbilidad se debe a progresión de la

enfermedad en los primeros 4 meses y no parece atribuible a enfermedad en los primeros 4 meses y no parece atribuible a

la EPOla EPO

* * Los resultados no pueden ser considerados concluyentesLos resultados no pueden ser considerados concluyentes

LeylandLeyland--JonesJones ((BESTBEST Iv.StIv.St. . GroupGroup))

LancetLancet OncologyOncology, 2003, 2003

EORTC Guidelines for the use of EPO EORTC Guidelines for the use of EPO in anaemia patients with cancer (I)in anaemia patients with cancer (I)

* * En En pacientespacientes oncológicosoncológicos que que recibenreciben QT y/o RDT, QT y/o RDT, sintomáticossintomáticos, EPO si , EPO si HbHb: 9: 9--11 gr.11 gr. (A)(A)

** En En pacientespacientes oncológicosoncológicos sinsin QT o RDT, QT o RDT, sintomáticossintomáticosEPO si EPO si HbHb: 9: 9--11 gr.11 gr. (B)(B)

** EPO preventiva en QT/RDT si EPO preventiva en QT/RDT si HbHb 99--11 gr.11 gr. (D)(D)** EPO EPO ademásademás de de transfusióntransfusión, en casos , en casos candidatoscandidatos a ellaa ella(D)(D)** No se No se recomiendarecomienda EPO preventiva en QT/RDT si EPO preventiva en QT/RDT si HbHbnormal al inicionormal al inicio (B)(B)

** El El objetivoobjetivo debedebe ser ser HbHb: 12 a 13 gr.: 12 a 13 gr. (B)(B)** Los dos Los dos grandesgrandes objetivosobjetivos del del ttotto con EPO con EPO debendeben ser:ser:MejorarMejorar la la calidadcalidad de vida y prevenir de vida y prevenir transfusionestransfusiones

(A)(A)

EPO EPO in anaemia patients with cancer in anaemia patients with cancer

(II)(II)

* * La La indicaciónindicación de EPO para de EPO para mejorarmejorar los los resultadosresultados del del ttotto o lao laSV no se SV no se recomiendarecomienda yaya que no que no hayhay evidencia que evidencia que

demuestredemuestreesteeste objetivoobjetivo (A)(A). . Se Se necesitannecesitan ulterioresulteriores estudiosestudios

** La escalada de dosis no se La escalada de dosis no se recomiendarecomienda de forma de forma sistemáticasistemática (B)(B)

** CuandoCuando se se useuse EPO EPO debedebe asumirseasumirse un un ligeroligeroincremento delincremento delriesgoriesgo de de episodiosepisodios tromboembólicostromboembólicos. . SinSin embargo se embargo se

hallanhallan

EPO Y SUPERVIVENCIAEPO Y SUPERVIVENCIA

No hay evidencia (nivel I) que el No hay evidencia (nivel I) que el ttotto. con EPO . con EPO

mejores la supervivencia. mejores la supervivencia.

Doce estudios (n: 2741) y un Doce estudios (n: 2741) y un metaanálisismetaanálisis

(n: 3284) reportan datos con no diferencias en (n: 3284) reportan datos con no diferencias en

SV o una tendencia a mejor SV en los grupos SV o una tendencia a mejor SV en los grupos

de pacientes tratados con EPO de pacientes tratados con EPO

EORTC EORTC GuidelinesGuidelines forfor EPO in EPO in anaemiaanaemia

EuropEurop. J. . J. CancerCancer 40 (2004) 200140 (2004) 2001--1616

Overall, Overall, epoetinepoetin treatment shows a trend treatment shows a trend towards an improvement in survivaltowards an improvement in survival

10.01 100Risk ratio

Abels 1993Cascinu 1994

Case 1993Cazzola 1995Coiffier 2001

Dammacco 2001Del Maestro 1997

Dunphy 1999Henry 1995

TOTAL (OR = 0.81)

Study

Favours epoetin Favours control

Kurz 1997Littlewood 2001

Oberhoff 1998Rose 1994

Ten Bokkel Huinink 1998Thatcher 1999aThatcher 1999bThompson 2000Throuvalas 2000Österborg 1996Österborg 1996Österborg 2002

100.1

Odds ratio (OR) (95% CI)

Test for heterogeneity chi-square=14.49: df=18 p=0.6966

Test for overall effect= –2.07 p=0.04

Bohlius et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD003407

Also JNCI 2005

Not includingHedenus 2002,Hedenus 2003, Kotasek 2003, Vansteenkiste 2002,Lleyland-Jones 2003,and Henke 2003

Bohlius et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD003407Also JNCI 2005

Outcomes of Outcomes of epoetinepoetin --treated cancer treated cancer patients: independent metapatients: independent meta --analysisanalysis

•• A total of 27 randomised trials included A total of 27 randomised trials included 3287 patients3287 patients

•• EpoetinEpoetin significantly reduced risk of RBC significantly reduced risk of RBC transfusions (relative risk = 0.67, 95% CI transfusions (relative risk = 0.67, 95% CI 0.620.62––0.73)0.73)

•• EpoetinEpoetin significantly improved significantly improved haematological response (relative risk = haematological response (relative risk = 3.60, 95% CI 3.073.60, 95% CI 3.07––4.23)4.23)

•• EpoetinEpoetin shows a trend towards improved shows a trend towards improved overall survival (hazard ratio = overall survival (hazard ratio = 0.81; 95% 0.81; 95% CI 0.67CI 0.67––0.99)0.99)

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

•• Eficaz para tratar la anemia en el paciente Eficaz para tratar la anemia en el paciente oncológicooncológico•• Eficaz en prevención de anemia en Eficaz en prevención de anemia en radioquimioterapiaradioquimioterapia•• Eficaz en el tratamiento de la astenia en Eficaz en el tratamiento de la astenia en OncologíaOncología•• Eficaz en la mejora de la calidad de vidaEficaz en la mejora de la calidad de vida•• Parece mejorar el índice cognitivo en cáncer de Parece mejorar el índice cognitivo en cáncer de mamamama(efecto beneficioso en SNC?)(efecto beneficioso en SNC?)•• Mejora la hipoxia tumoral?Mejora la hipoxia tumoral?

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

�� Seguridad y efectividad en indicaciones aprobadasSeguridad y efectividad en indicaciones aprobadas

�� Importancia de la metodología en los estudiosImportancia de la metodología en los estudios

�� Riesgo de conclusiones discutiblesRiesgo de conclusiones discutibles

�� Riesgo de incrementar la Riesgo de incrementar la HbHb a niveles excesivosa niveles excesivos

EpoetinEpoetin improves quality of life improves quality of life in patients with cancerin patients with cancer

-10

-5

0

5

10n=227

n=108

n=227

n=108

n=227

n=107

Energyp<0.001

Dailyactivities

p<0.01

OverallQoL

p<0.01

Cha

nge

in s

core

Epoetin alfa Placebo

7.84

-5.81

7.28

-5.99

4.55

-5.97

Littlewood et al. J Clin Oncol 2001; 19: 2865–74

Survival with Survival with epoetinepoetinStudies inconclusive asStudies inconclusive as

•• Most not designed for survivalMost not designed for survival

•• Most not powered for survivalMost not powered for survival

•• Some have methodological issuesSome have methodological issues

•• �������� BRAVE study BRAVE study

Results from the BEST study Results from the BEST study should be interpreted with should be interpreted with cautioncaution

•• Imbalance of risk factorsImbalance of risk factors

–– epoetinepoetin alfaalfa patients were older, had lower PS, more patients were older, had lower PS, more advanced disease and more advanced disease and more thromboticthrombotic risk factorsrisk factors

•• Mortality imbalance mostly caused by disease progression Mortality imbalance mostly caused by disease progression within first 4 months within first 4 months –– unlikely to be related to unlikely to be related to epoetinepoetin

•• Unusual features of the study population Unusual features of the study population

–– a high number of early deaths in both groups a high number of early deaths in both groups

–– small difference in small difference in HbHb levels between groupslevels between groups

–– a high proportion of patients in the placebo group did not a high proportion of patients in the placebo group did not become anaemicbecome anaemic

•• Problems in design, conduct and analysis complicate Problems in design, conduct and analysis complicate interpretationinterpretation

Leyland-Jones et al. Lancet Oncol 2003; 4: 459–60

““ TheThe characteristicscharacteristics ofof thethe patients in patients in

thethe intentionintention--toto treattreat population population werewere

similarsimilar in in thethe twotwo treatmenttreatment groups groups atat

baselinebaseline, , withwith thethe exception exception ofof a a higherhigher

proportion in proportion in thethe epoetinepoetin betabeta group group ofof

smokerssmokers andand ofof patients patients withwith relapsedrelapsed

cancercancer””

Henke et al. Lancet 2003; 362: 1255–60

Conclusion Conclusion ofof ENHANCE ENHANCE studystudy

•• A A greatgreat media media successsuccess

–– ENHANCE ENHANCE studystudy �������� HenkeHenke’’s s studystudy

–– 1: 1: LancetLancet. 2003 . 2003 OctOct 18;362(9392):125518;362(9392):1255––6060Comment in: Comment in: •• CurrCurr HematolHematol RepRep. 2004 . 2004 MarMar; 3(2): 83; 3(2): 83––44•• LancetLancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 78. 2004 Jan 3; 363(9402): 78--9; 9; authorauthor replyreply 8181––22•• LancetLancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 79. 2004 Jan 3; 363(9402): 79--80; 80; authorauthor replyreply 8181––22

•• LancetLancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 80. 2004 Jan 3; 363(9402): 80--1; 1; authorauthor replyreply 8181––22•• LancetLancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 80; . 2004 Jan 3; 363(9402): 80; authorauthor replyreply 8181––22•• LancetLancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 81; . 2004 Jan 3; 363(9402): 81; authorauthor replyreply 8181––22•• LancetLancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 82. 2004 Jan 3; 363(9402): 82•• LancetLancet. 2004 . 2004 MarMar 20; 363(9413): 99220; 363(9413): 992--3; 3; authorauthor replyreply993993

•• LancetLancet. 2004 . 2004 MarMar 20; 363(9413): 992; 20; 363(9413): 992; authorauthor replyreply 993993•• LancetLancet. 2004 . 2004 MarMar 20; 363(9413): 99320; 363(9413): 993––44

ENHANCE study results are ENHANCE study results are

inconsistent with other inconsistent with other epoetinepoetin

studies in oncologystudies in oncology

Study Epoetinn/H

Controln/H

RR(95%CI fixed)

Weight%

RR(95%CI fixed)

Cascres 1994Cazzola 1995Cazzola 1995Dammacco 2001Littlewood 2001Throuvalaz 2000Ten Bokkel 1995Ten BokkelOsterborg 2002

2/502/202/2215/6446/25122/2823/4018/349/154

1/501/130/12

10/6310/12410/2610/159/15

0/167

1.31.70.0

13.117.424.718.916.26.3

2.00(0.19,1.36)1.00(0.10,10.04)2.71(0.14,52.20)1.40(0.72,2.04)2.27(1.19,4.35)1.10(0.82,1.56)0.00(0.55,1.35)0.00(0.52,1.49)1.09(0.65,5.52)

Total (95% CI)Test for heterogeneitychi -square=10.97: a=8p=0.2Test for overall effectz=2.53 p=0.01

100/670 64/450 100.0 1.38(1.07,1.72)

0.1 1 1 50 100

Tumor responseTumor response

Bohlius et al. Proc ASH 2003

Favours control Favours epoetin

Complete response: fixed effects

Cervical cancer Phase III Cervical cancer Phase III trialtrial

EPO EPO betabeta

30 000 IU 30 000 IU weeklyweekly

RadiochemotherapyRadiochemotherapy RR

n=74n=74 Standard Standard supportivesupportivecarecare

No No significantsignificant differencesdifferences

-- in in timetime to progression or to progression or deathdeath (RR : 1,00 ; CI : 0,57(RR : 1,00 ; CI : 0,57––1,75, p=0,99)1,75, p=0,99)

-- in in overalloverall survivalsurvival (RR : 1,16 ; CI : 0,69(RR : 1,16 ; CI : 0,69––1,94 ; 1,94 ; p=0,57)p=0,57)

-- or or diseasedisease progression (RR : 1,08 ; CI : 0,62progression (RR : 1,08 ; CI : 0,62––1,87 ; 1,87 ; p=0,79)p=0,79) From STRAUSS HG, abst 5121, ASCO 2005

BreastBreast cancer Phase III trialcancer Phase III trial

EPO alpaEPO alpaAdjuvant Adjuvant chemotherapychemotherapy RR((highhigh dose or dose or conventionalconventional)) --n=1284n=1284

EpoietinEpoietin αααααααα significantlysignificantly reducedreduced thethe numbernumber ofof RBC RBC transfusion transfusion andand preventedprevented a a declinedecline ofof thethe medianmedian HbHbvalue value withoutwithout influence or DFS influence or DFS andand OSOS

From MICHAEL U, abst 613, ASCO 2005

HighHigh dose recombinant dose recombinant humanhuman

erythropoietinerythropoietin use use isis associatedassociated withwith

increasedincreased overalloverall survivalsurvival in patients in patients withwith

mutipemutipe myelomamyeloma

•• HighHigh dose, long dose, long termterm erythropoietinerythropoietin use use isisassociatedassociated withwith longer longer survivalsurvival in patients in patients withwithmultiple multiple myelomamyeloma andand anemiaanemia..

•• TheThe findingsfindings cancan bebe explainedexplained by a direct or by a direct or indirect antiindirect anti--myelomamyeloma effecteffect ofof humanhumanerythropoietinerythropoietin..

•• A A randomizedrandomized controlledcontrolled trials trials isis neededneeded to to corroboratecorroborate thesethese findingsfindings..

From BAZ R, abst 6621, ASCO 2005

SummarySummary

•• AnaemiaAnaemia isis a a negativenegative prognosticprognostic factorfactor for for survivalsurvival

•• TwoTwo studiesstudies suggestsuggest epoetinepoetin maymay worsenworsenprognosisprognosis

–– thesethese data data shouldshould bebe interpretedinterpreted withwith cautioncaution

•• Large majority of existing data shows that Large majority of existing data shows that epoetinepoetin beta does not adversely affect tumor beta does not adversely affect tumor progression or survival in cancer patientsprogression or survival in cancer patients

•• MetaMeta--analysisanalysis shows shows NeoRecormonNeoRecormon

–– doesdoes notnot increaseincrease thromboembolicthromboembolic mortalitymortality

Estudio Estudio BESTBEST: Análisis : Análisis PosteriorPosterior•• Las pacientes que recibieron ARE también recibieron Las pacientes que recibieron ARE también recibieron

menos dosis de QT y por menos tiempomenos dosis de QT y por menos tiempo•• Las Las curvas de supervivencia se separan al iniciocurvas de supervivencia se separan al inicio (máx. (máx.

diferencia a los cuatro meses), mostrando convergencia a diferencia a los cuatro meses), mostrando convergencia a los 19 meses los 19 meses �� no sugiere que se deba a la accino sugiere que se deba a la accióón de la n de la EPOEPO

•• El grupo de pacientes en el grupo de EPO tenEl grupo de pacientes en el grupo de EPO teníía a mmáás s factores pronfactores pronóósticos adversossticos adversos

•• Edad avanzada, peor PSEdad avanzada, peor PS•• Mayor extensiMayor extensióón de la enfermedad, mayor riesgo de sufrir n de la enfermedad, mayor riesgo de sufrir enfermedad enfermedad tromboembtromboembóólicalica

•• El El disediseñño del estudioo del estudio no contemplaba la definicino contemplaba la definicióón de la n de la zona zona metastmetastááticatica afectada, de respuesta tumoral, afectada, de respuesta tumoral, duraciduracióón y dosis de quimioterapian y dosis de quimioterapia

•• El 45% de las pacientes no recibiEl 45% de las pacientes no recibióó una una 22ªª llíínea de QTnea de QT

Estudio RTOG 99Estudio RTOG 99--0303(RT (RT ±± EPO en CCC estadios IEPO en CCC estadios I--IV IV ±± QT QT

(estadios III y IV)(estadios III y IV)

MachtayMachtay M, M, PajakPajak T, T, SuntharalingamSuntharalingam M, et al. 46th ASTRO Annual Meeting M, et al. 46th ASTRO Annual Meeting

2004; 2004; ##55

Nature Medicine 9: 1439, 2003