113 barbeito factores de crecimiento

C. Barbeito y col.

8 ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27 ISSN 1514259-0

Trabajos de Revisión

Dirección para correspondencia: CG Barbeito, Cátedra de Patología General. C.C. 296, (B1900AVW)La Plata, ARGENTINA.E-mail: [email protected]

Fecha de recepción: 25/06/05 Fecha de aprobación: 01/07/05

LOS FACTORES DE CRECIMIENTO.ASPECTOS BÁSICOS Y POTENCIALIDADES TERAPÉUTICAS.

CG Barbeito1, 2, PF Andrés Laube2

1Instituto de Patología. Investigador del CONICET (Consejo Nacional de InvestigacionesCientíficas y Técnicas). 2Cátedra de Histología y Embriología.

Facultad de Ciencias Veterinarias. Universidad Nacional de La Plata

RESUMEN: Los factores de crecimiento forman un grupo de macromoléculas polipeptí-dicas, que presentan acciones específicas y potentes sobre la regulación de la prolifera-ción, la muerte, la motilidad y la diferenciación de células competentes. Desde la pers-pectiva de la fisiología celular, los factores de crecimiento son primeros mensajeros queinteractúan sobre receptores glicoproteicos de membrana que transducen la señal gene-rando una cascada de reacciones que termina en la regulación de ciertos factores detranscripción y por lo tanto de la expresión génica. Su mecanismo de secreción másfrecuente es paracrino o autocrino, y solo ocasionalmente es endocrino. Existen nume-rosas familias de factores de crecimiento que durante el último cuarto de siglo domina-ron el paradigma sobre el control del crecimiento tisular. En la actualidad, el principaluso médico de los factores de crecimiento y sus receptores es la marcación medianteinmunohistoquímica de tejidos tumorales para realizar diagnósticos y, de ser posible,establecer pronósticos. Sin embargo sus potenciales aplicaciones terapéuticas son muyamplias y quizás en un futuro cercano sean sustancias indispensables en la industriafarmacéutica. El principal objetivo de la presente revisión es presentar estas sustanciasa profesionales y estudiantes del área biomédica no especialistas en biología celular.

Palabras Clave: Proliferación celular, Diferenciación celular, muerte celular, ontoge-nia

GROWTH FACTORS. BASIC CONSIDERATIONS AND POTENTIAL THERAPEUTICS

ABSTRACT: Growth factors are a group of polypeptidic molecules. In general, theyhave low MW and they show specific and powerful actions in the regulation of targetcells proliferation, death and motility. From cellular physiology’s point of view, the growthfactors are first messengers that bind membrane receptors, which translate the signcausing a reactions’ cascade. It finishes in the regulation of some kinds of transcriptionfactors and therefore in the genetic expression. Usually, these receptors are tyrosinekinases. Their secretion mechanism is frequently paracrine or autocrine, and occasion-ally it is endocrine. There are a lot of growth factors families, where these substancesare joined. During the last fifty years, the growth factors have taken the main role in theparadigm to explain the tissue growth. Nowadays, the main use of the growth factorsand their receptors, in medicine, is the determination through immunohistochemistry oftumour tissues, in order to make diagnostics, and, if possible, prognostics. However,their potential therapeutic applications are very vast, and, in a near future, they will beessential substances in the pharmaceutical industry. The main aim of this review is toshow growth factors to biomedical graduates and students who are not specialists incell biology.

Key Words: Cell proliferation, cell differentiation, cell death, ontogeny.

Factores de crecimiento

9ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27ISSN 1514259-0

INTRODUCCIÓNLos factores de crecimiento (FC) son pri-

meros mensajeros que se unen a receptoresglicoproteicos de membrana para iniciar latransducción de una señal. Los FC alcanzanacciones fisiológicas a menor concentraciónque otros mensajeros como las hormonas, ade-más poseen una variedad mayor de célulasblanco que estas y, al no requerir de un siste-ma circulatorio desarrollado para actuar, laspreceden tanto en la ontogenia como en la fi-logenia. Hoy se sabe que procesos como la in-ducción embrionaria, la diferenciación, lamuerte y la motilidad celular, están reguladospor los citados péptidos. En los últimos añoscomenzaron a investigarse gran cantidad deusos terapéuticos potenciales para estos fac-tores, por lo que en un futuro inmediato se-rán sustancias de gran importancia farmaco-lógica. La presente revisión tiene como objeti-vo presentar al médico veterinario, y a otrosprofesionales no especialistas, estas sustan-cias.

ACCIONES Y PROPIEDADESGENERALES

Los FC poseen acciones múltiples, porejemplo el TGFβ que puede ser mitógeno paralos fibroblastos, es el inhibidor más potentede la proliferación epitelial. Incluso factorescomo EGF, de importante actividad estimulan-te sobre la proliferación de numerosas pobla-ciones celulares, pueden ser inhibidores de lamisma si se modifican las condiciones experi-mentales. Pese a que los FC se asocian confrecuencia a mecanismos locales de transmi-sión de mensajes celulares, algunos de ellosson transportados por sangre; por ejemplo IGF,PDGF y TGFβ poseen formas latentes que seunen a algunas proteínas séricas y a los grá-nulos plaquetarios. Otros factores como losFGFs interaccionan con componentes de lamatriz, lo que favorece la creación de un mi-croambiente especial para su acción (1, 2, 3).

Algunos factores como el PDGF, se de-nominan �de competencia� porque actúan enel pasaje de la etapa G0 a la G1 del ciclo celu-lar. Otros, como EGF e IGF son �de progre-sión� porque desencadenan la transición en-tre las etapas G1 y S. Ningún factor de creci-miento actúa después que la célula paso elpunto de restricción y comienza a sintetizarADN (3). Como ya se mencionó, los efectos delos FC no se limitan a la regulación de la pro-liferación celular, algunos de ellos modificanla motilidad, la proliferación y la muerte celu-lar (5).

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FCPor lo general, los receptores de los FC

son enzimas que catalizan la fosforilación delas proteínas en tirosina, por lo que se las de-nomina quinasas de tirosina (TK). Los recep-tores para la mayoría de los miembros de lasuperfamilia del TGFβ, también son quinasaspero en serina y treonina (2, 3, 5). Las TK ini-cian reacciones en cascada, que además sonramificadas. Por lo general, la unión entre re-ceptor y ligando lleva a la autofosforilación yactivación de la enzima receptora. El receptoractivado se une a proteínas citoplasmáticasque inician una cascada, que culmina con lafosforilación de proteínas como las quinasasdel grupo MAP, que a su vez fosforilan facto-res de transcripción cuya activación determi-na que se modifique la expresión de ciertosgenes, última etapa de la serie de reacciones.En la figura 1 se representa el mecanismo deacción del EGF, que se utiliza como modelo.En algunos casos los FC actúan mediante otrosmecanismos de señalización (1).

A continuación se describen algunas delas principales familias de factores de creci-miento, se excluyen la familia de los factoresde necrosis tumoral, por tener más relacióncon las citoquinas que con los demás FC y lafamilia de las neurotrofinas, por la especifici-dad de sus funciones.

FAMILIA DEL FACTOR DECRECIMIENTO EPIDÉRMICO

Esta familia incluye a EGF, TGFα, Int 2,Vaccinia growth factor, anfiregulina, betaregulina y la subfamilia de las neuregulinas(1). Recientemente se encontró un grupo deproteínas similares a estos factores, que es-tán relacionadas con la diferenciación celu-lar.

El EGF es una molécula de 53 aminoáci-dos con un PM de 6 KDa, que en un tiempo sellamo urogastrona. La homología entre el EGFy el TGFα es de un 55%, y sus acciones bioló-gicas son semejantes, ya que se unen al mis-mo receptor. El EGF se aisló por primera vezde la glándula submaxilar y el primer efectoconocido fue el estimulante sobre la erupcióndentaria y la apertura de los párpados (1, 6).La expresión del gen del receptor para EGF esabundante en los epitelios y varía con el sexo,la edad y la hora del día (7). Por lo general elEGF actúa mediante mecanismos paracrinosy el TGFα mediante señalización autocrina (8,9). El receptor para EGF y TGFα es c-ErbB oEGFR, una TK transmembrana. c-ErbB es un

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Tabla 1. Clasificación general.Table 1. General classification.

CLASIFICACIÓN GENERAL DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO

FAMILIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO

(EGF):

*Factor de Crecimiento Epidérmico *Factor de Crecimiento Transformante Alfa (TGFα) *Factor de Crecimiento de Unión a Heparina Semejante a EGF (HB-EGF) *Anfiregulina *Cripto-1 *Betacelulina *Vaccinia Growth Factor SUBFAMILIA DE LAS NEUREGULINAS:

*Factor de Diferenciación NEU (NDF) *Heregulina *Factor de Crecimiento Glial *Inductor de la actividad del receptor de acetilcolina

FAMILIA DE LAS SOMATOMEDINAS O FACTORES DE CRECIMIENTO SEMEJANTES

A LA INSULINA (IGFs):

*Factor de Crecimiento Semejante a la Insulina I *Factor de Crecimiento Semejante a la Insulina II

FAMILIA DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO DERIVADOS DE

PLAQUETAS (PDGF):

*Factores de Crecimiento Derivados de Plaquetas A, B, AB, C y D *Factor de Crecimiento del Tejido Conectivo *Steel o Factor de Crecimiento para Mastocitos o Factor de Crecimiento para stem cells (SCF)

FAMILIA DE LOS FACTORES DE

CRECIMIENTO PARA FIBROBLASTOS (FGFs):

*Factor de Crecimiento para Fibroblastos 1 o Ácido *Factor de Crecimiento para Fibroblastos 2 o Básico *Factores de Crecimiento para Fibroblastos 3-6 y 8 a 23 *Factor de Crecimiento para Queratinocitos (KGF) o FGF7

FAMILIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO PARA

HEPATOCITOS (HGF) O FACTOR SCATTER (SF):

*Factor de Crecimiento para Hepatocitos

FAMILIA DEL FACTOR DE

CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR (VEGF):

*Factores de Crecimiento del Endotelio Vascular A, B, C, D, E *Factor de Crecimiento Placentario (PlGF)

FAMILIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL DERIVADO DE GLÁNDULAS

ENDOCRINAS (EG-VEGF)

* Factor de Crecimiento Endotelial Derivado de Glándulas Endocrinas

FAMILIA DE LAS ANGIOPOYETINAS

*Angiopoyetinas 1 y 2 (Ang 1 y Ang 2)

FAMILIA DE LAS EFRINAS *Efrinas B2 y B4 (Eph B2 y B4)

SUPERFAMILIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE BETA (TGFβ):

FAMILIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO

TRANSFORMANTE BETA (TGFβ)

*Factores de Crecimiento Transformante Beta 1-5

FAMILIA DE LAS ACTIVINAS E INHIBINAS:

*Activinas *Inhibinas

FAMILIA DE LA SUSTANCIA INHIBIDORA

DE MÜLLER (MIS):

*Sustancia Inhibidora de Müller

FAMILIA DEL

DECAPENTAPLÉGICO (DPP):

*Proteínas Morfogénicas de Hueso (BMPs) *Growth and Differentiation Factors (GDFs) *Decapentaplégico

FAMILIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE LA

GLIA (GDNF):

*Factor de Crecimiento Derivado de la Glía

FAMILIA DE NODAL: *Nodal



Figura 1. Mecanismo de acción del EGF. Al unirse al ligando, se dimeriza el recep-tor y cada una de las cadenas del mismo fosforila a la otra (transfosforilación).Figure 1. Mechanism of action of EGF. The receptor bunds to EGF, ir dimerizes and each one of thechains fosforilates the other (transfosforilation).

protoncogen semejante al v-ErbB, encontradoen el virus de la eritroblastosis aviar. La ver-sión v-oncogénica del receptor carece del do-minio de unión al ligando por lo que se activaen forma constitutiva (1).

In vitro EGF y TGFα estimulan la prolife-ración de poblaciones epiteliales tales comohepatocitos y células de los túbulos renales.In vivo, la administración de EGF a ratonesincrementó la proliferación de: epitelio de lascriptas intestinales y esófago, hígado, páncreasy riñón (8). El tratamiento de ratones y ratascon EGF produjo, un descenso significativo delpeso corporal. En ratas, además, genera pela-je rugoso, hipoactividad, deshidratación ymuerte (10). El tratamiento de ratones adul-tos con TGFα eleva la ADNs en los epitelios delengua, pulmón, esófago, estómago glandulary aglandular; este efecto tiene dependencia delos ritmos circadianos (8). En ratones con elgen de TGFα sobre-expresado, se incrementala proliferación de hepatocitos y queratinoci-tos (11). En ratas, que recibieron durante 14días el factor en forma endovenosa, se obser-vó hiperplasia de la mucosa gástrica, epiteliodel intestino delgado y grueso, conductos delas glándulas salivales, epitelio lingual, esmal-te dentario, epitelio traqueal, epitelio del con-ducto nasolagrimal, urotelio de la vejiga, prós-tata y pelvis, epitelio de la mucosa nasal, epi-telio de los tubos colectores, células del tejidoconjuntivo de las válvulas cardíacas. Además,

se encontraron alteraciones como incrementodel número de cuerpos lúteos, hipertrofia he-patocelular, descenso de la hematopoyesis es-plénica, hipercelularidad perineural en el ner-vio ciático, edema y fibrosis de mucosa gástri-ca e hipertrofia hepatocelular. Estos efectosfueron dosis dependiente y también presen-taron dimorfismo sexual, ya que en los ma-chos fueron más marcados (10). Sobre la epi-dermis los ligandos de EGFR (EGF, TGFα yanfiregulina), estimulan la proliferaciónqueratinocítica. El uso de anticuerpos contraEGFR inhibe las mitosis epidérmicas. Algunosexperimentos demostraron que un exceso deestos factores puede llevar a una diferencia-ción aberrante de los queratinocitos. Los ani-males transgénicos nulos para el gen del EGFRmurieron poco tiempo después del nacimien-to, presentando una gran variedad de altera-ciones cutáneas. Cuando se utilizaron rato-nes transgénicos con un receptor mutante, queno es capaz de ligar a EGF pero si dehomodimerizarse e incluso heterodimerizarse,la epidermis se tornó hiperplásica con granintensidad de proliferación y de respuesta ala inflamación. Estos últimos resultados con-cuerdan con el hallazgo de que el gen de TGFαesté sobre-expresado en la psoriasis humana.(12).

Durante el desarrollo, estos factores sonfundamentales desde las etapas iniciales. ElEGF de origen materno es necesario para la

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formación del saco vitelino y el TGFα embrio-nario es indispensable para el desarrollo delmetanefros (13). El EGF también interviene enla neurogénesis temprana (14). La adminis-tración de anticuerpos anti-EGF incrementóel número de abortos. Al inicio de la vidapostnatal, el factor que llega al neonato por laleche materna es necesario para eventos talescomo la erupción dentaria y la apertura de lospárpados.

En la regeneración hepática post-hepatectomía, intervienen tanto el TGFα, queactúa por vía autocrina, como el EGF que esproducido por las glándulas de Brunner y lle-ga al órgano a través de la vena porta (15). Enlesiones gástricas, estos factores estimulanprimero una reepitelización rápida promovien-do los movimientos y los cambios de forma enlas células y posteriormente una lenta, esti-mulando la proliferación celular del epiteliogástrico. La aplicación local en heridas cor-tantes cutáneas de EGF recombinante huma-no mejora la reepitelización (12).

El EGF es mitógeno para la mama nor-mal y está involucrado en la oncogénesis ma-maria. Los animales que sobre-expresan EGFen la glándula submaxilar (y por lo tanto tie-nen un elevado nivel plasmático del factor) de-sarrollan tumores mamarios. Esta observacióncoincide con aquella encontrada en neopla-sias mamarias humanas, en las que la sobre-expresión del EGFR se asocia con un pronós-tico poco alentador (1).

Las neuregulinas constituyen un grupode sustancias de la familia del EGF, que seforman por procesamiento alternativo de unúnico gen ubicado en el hombre en el cromo-soma 8. Este grupo incluye al factor de dife-renciación NEU (NDF), a la heregulina, al fac-tor de crecimiento glial y al inductor de la ac-tividad del receptor de acetilcolina. Estos fac-tores se unen al receptor Her-2/Neu e indu-cen su fosforilación en tirosina y consecuenteactivación (1). Las neuregulinas intervienenen el desarrollo nervioso y cardíaco. Los rato-nes nulos para los genes de estos factores osus receptores mueren durante el desarrolloprenatal con graves anomalías en el corazón(16). La sobre-expresión de sus receptores entumores mamarios, también se asocia con malpronóstico (1). El tratamiento con NDFa2 deheridas cutáneas favorece la reepitelización yengrosa la epidermis, sin incrementar la ADNs,pero estimulando la expresión de algunosmarcadores epiteliales como filagrina, citoque-ratinas e integrinas (17).

FAMILIA DE LOS FACTORES DE CRE-CIMIENTO SEMEJANTES A INSULINA

Estas sustancias actúan como mediado-res de las acciones de la hormona del creci-miento (GH), por lo que durante años se lasdenominó somatomedinas. Posteriormente selas incluyó dentro de los FC y, por sus seme-janzas estructurales y funcionales con la in-sulina, se les otorgó la denominación de IGFs.Hoy se conocen dos IGFs (I y II) cuyas molé-culas son semejantes a la de insulina, pero detamaño algo mayor (7.5 KDa) (18, 19).

Los niveles séricos de los IGFs se origi-nan por la producción hepática; los tisularesobedecen a la sumatoria de factores liberadospor mecanismos paracrinos y autocrinos, ade-más de aquellos derivados de la síntesis he-pática. Por ejemplo, en el hueso el IGF-I esproducido tanto por los osteoblastos como porel estroma de la médula ósea. La producciónhepática es regulada por la hormona de creci-miento, pero la de otros órganos es coordina-da mediante señales múltiples. Existen dosreceptores para IGFs; el primero de ellos(IGFR-I) es una TK heterodimérica muy seme-jante al receptor de insulina. El IGFR-II es elreceptor de manosa 6P, típico de los lisoso-mas, y se une con mayor afinidad a IGF-II. Lafunción de este último como receptor para losIGFs es exclusiva de los vertebrados y sólosería indispensable durante el desarrollo pre-natal. IGFR-II no posee acción TK. Las IGFBPs,de las cuales la más importante es la IGFBP-3, son proteínas que se unen a los IGFs y losregulan. Además, las IGFBPs poseen accionesindependientes de los IGFs (18, 19). En la fi-gura 2 se representan las relaciones del IGF-Icon su receptor y con las IGFBPs.

In vitro se demostró que los IGFs son fac-tores de progresión, que para ejercer efectosmitogénicos requieren de la acción previa defactores de competencia como PDGF que ele-va la concentración del IGFR-I en las células.En cultivos celulares, estos factores incremen-tan la proliferación de condrocitos, osteoblas-tos, miocitos lisos, células del epitelio de tú-bulos contorneados proximales, queratinoci-tos, astrocitos, etc. Además, impiden la entra-da en apoptosis de células hematopoyéticas yestimulan la diferenciación de mioblastos yosteoblastos (18, 19).

In vivo los IGFs son los mediadores demuchas de las acciones de la GH y reempla-zan la mayoría de los efectos de la hormonacuando se los administra en ratas hipofisec-tomizadas. En el hueso, estimulan tanto la



resorción, como la síntesis de matriz y la pro-liferación osteoblástica. El IGF-I produce hi-poglucemia por estimular la captación perifé-rica de glucosa e inhibir la liberación hepáti-ca de la misma. El factor también posee efec-tos anabólicos en modelos de caquexia porhiponutrición, por falla renal, o por tratamientocon corticoides (18, 19). Los IGFs y las IGFBPsintetizados por la placenta y el endometriointervienen en diversos procesos incluida laimplantación (20).

El tratamiento con IGFs, en especial conIGF-II, estimula el crecimiento de casi todoslos órganos embrionarios. En el desarrollo delpaladar los IGFs serían inductores paracrinosproducidos por el mesénquima. Los IGFs esti-mularían la fusión del epitelio de los esbozospalatinos y la osificación intramembranosa delos huesos palatinos (18, 19). También son im-portantes para la formación del epitelio de losesbozos de los miembros y en la morfogénesisrenal (21). En el intestino delgado, IGF-II man-tiene el estado indiferenciado de las célulastroncales o stem cells, mediante un mecanis-mo autocrino (18).

Los IGFs tienen diversas acciones trófi-cas sobre el sistema nervioso, por ejemplo, li-mitan la pérdida neuronal que sigue a la is-quemia. El descenso en la producción de hor-mona del crecimiento y en la concentraciónde IGFR-I se asocia con los cambios en la cir-

culación encefálica y en la actividad cerebralque ocurren durante el envejecimiento. El tra-tamiento con IGF-I en el ventrículo lateral deanimales viejos, mejora la memoria, posible-mente por prevenir las alteraciones seniles enla expresión de receptores glutaminérgicos(22). En el riñón las acciones de estos factoresson variadas, intervendrían tanto en los pro-cesos regenerativos como en la organogéne-sis. En algunos modelos de lesión renal, el usodel factor mejora la recuperación (13).

En cuanto a su relación con el origen yla progresión de tumores, se sabe que en elestroma de tumores mamarios se incrementala producción de IGF-II. Pese a que estos fac-tores no son oncogénicos, la sobre-expresiónde IGF-II es necesaria para la hepatocarcino-génesis que ocurre en los animalestransgénicos que sobre-expresan TGFα (11).También se relaciona IGF-II con el desarrollode carcinomas tiroideos y del tumor de Willmsdel hombre (19).

El uso terapéutico de IGF-I está indica-do, en el hombre, en ciertas formas de diabe-tes resistente a la insulina y en el síndromede Laron, una forma extraña de enanismo hi-pofisiario (18, 19). Además se están realizan-do ensayos clínicos para evaluar su posibleaplicación para impedir cambios neurodege-nerativos durante el envejecimiento (22).

Figura 2. Asociación entre las proteínas de unión a IGF (IGFBP), la matriz extrace-lular (ECM) y la superficie celular.Figure 2. IGF Binding Protein (IGFBP) association with cell surface and extracellular matrix (ECM).

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FAMILIA DE LOS FACTORES DECRECIMIENTO DERIVADOS DEPLAQUETAS

El PDGF fue aislado en 1974, a partir delos gránulos alfa de las plaquetas sanguíneas.En la actualidad la familia incluye a los 5 iso-tipos de PDGF (AA, BB, AB, C y D) y al factorde crecimiento para stem cells (SCF) o steel.Además, este grupo está estructuralmente re-lacionado con la familia del VEGF. Los recep-tores para PDGF (PDGFR) son TK diméricasque poseen cadenas α y β. La unión ligando-receptor inicia una cascada de reacciones queculmina con la activación de factores de trans-cripción como c-fos y c- myc (22, 23).

In vitro, el tratamiento con PDGF esti-mula la proliferación y detiene la diferencia-ción de células tan diversas como miocitos delmúsculo liso y células de Ito. Entre las accio-nes del factor in vivo se destaca su interven-ción en procesos de regeneración y reparación.El PDGF interviene en la regeneración que si-gue a la distrofia muscular. En ratones adul-tos las fibras musculares regenerantes con-tienen mucho más PDGFR que las normales.También podría intervenir en la regeneracióny reparación cutánea, ya que el tratamientolocal de heridas cortantes con este factor esti-mula la proliferación celular dérmica y la sín-tesis de tejido de granulación. En un modelode cerdos con quemaduras, la aplicación localde PDGF-BB incrementó la aparición de teji-do de granulación y el desarrollo de matrizextracelular, no actuando en cambio sobre elepitelio. Cuando se administró a los cerdosPDGF junto a KGF, ambos factores manifesta-ron una acción sinérgica. Se considera que enla cicatrización de heridas el factor actúa enmúltiples etapas. Su acción incluye efectosmitogénicos y quimiotácticos sobre fibroblas-tos y músculo liso, quimiotaxis de macrófagosy neutrófilos, inducción de la síntesis de otrosFC por parte de los macrófagos y estimulaciónde la síntesis de moléculas de matriz como co-lágeno, ácido hialurónico, fibronectina y pro-teoglicanos. Además, el PDGF estimula la pro-ducción de colagenasa, enzima que interven-dría en la remodelación tisular. En las heri-das el factor es producido por macrófagos, que-ratinocitos, fibroblastos, músculo liso arterialy endotelio (23, 24).

En el riñón el factor está implicado en elincremento de células intersticiales, miofibro-blastos, fibroblastos y mesangio, y en el au-mento de la actividad fibrogénica en el órga-no. En el hígado, también podría intervenir enla patogenia de las alteraciones crónicas comola cirrosis, ya que activa la transformación de

los lipocitos en miofibroblastos productores decolágeno. En la cirrosis, se determinó que exis-te una relación directa entre el grado de lalesión fibrótica (expresado como concentraciónde colágeno III) y los niveles del receptor dePDGF (25). También interviene en la patoge-nia de enfermedades cardiovasculares comola ateroesclerosis humana y la filariasis cani-na. El factor liberado por las plaquetas deter-mina un incremento en la proliferación de cé-lulas musculares lisas, especialmente en laíntima del vaso (26).

Sus acciones en el sistema nervioso pa-recen ser múltiples, se cree que el PDGF pro-ducido por las neuronas actuaría en formaparacrina sobre la supervivencia y prolifera-ción de células de la glia y de Schwann, puesla glia posee PDGFR y el PDGF-A se expresaen las neuronas poco antes del comienzo dela migración y proliferación glial. La migraciónde astrocitos a través del nervio óptico del pri-mer día de vida postnatal en roedores se inhi-be cuando se trata a los animales con anti-cuerpos anti-PDGFRα. Se observó, además,que los ratones que sobre-expresan el factorpresentan hiperplasia de astrocitos en los gan-glios vertebrales (23).

Los PDGFs están relacionados con la re-gulación del crecimiento de algunos tumores.Deben destacarse en especial sus accionescomo estimulantes autocrinos en neoplasiasde músculo liso. Además, estos factores esti-mulan la angiogénesis tumoral (25).

Los animales nulos para PDGF-B oPDGFRβ padecen severas anormalidades car-diovasculares y hemorragias en distintos ór-ganos, además de un desarrollo glomerularanormal, con pérdida del mesangio. Estosmutantes negativos para PDGF-B por lo gene-ral mueren en estadíos avanzados de la gesta-ción, aunque ocasionalmente pueden nacer.La importancia de este factor en el desarrolloparece limitarse a vasos y megacariocitos, sien-do alta la expresión del mismo en el endoteliode los capilares inmaduros y de las arteriasen crecimiento. Los animales noqueados onulos para el factor carecen de pericitos. Apa-rentemente TGFα induce que las célulasmesenquimáticas se transformen en precur-sores de pericitos, sobre los que PDGF-BBestimularía la actividad mitótica. El mesangioes una diferenciación especial de los pericitos,por lo tanto su desarrollo también se ve afec-tado en los ratones knock-out para el factor.Como el mesangio induce la ramificación típi-ca de los vasos glomerulares, los noqueadospara PDGF o su receptor no desarrollan glo-



mérulos típicos y el espacio de Bowman estáocupado por un solo capilar dilatado. Una le-sión semejante ocurre en la placentalaberíntica del ratón al modificarse los pericitosplacentarios. Existen diferencias entre los mu-tantes para PDGFRα y PDGF-A. Mientras quela mayoría de los animales nulos para el re-ceptor mueren entre los días 8 y 16, con lesio-nes como espina bífida y fallas cardíacas; losnulos para PDGF-A no poseen estas alteracio-nes y si bien pueden morir durante el desa-rrollo, por lo general sobreviven algunas se-manas. Los animales nulos para el receptorposeen defectos en la metamerización por pre-sentar alteraciones en las somitas. Los ani-males nulos para el factor poseen anomalíasen los folículos pilosos, pérdida de músculoliso en pulmón con enfisema alveolar, anor-malidades de vellosidades intestinales, pérdi-da de células de Leydig y de oligodendrocitoscerebrales. PDGF-C liga al receptor α por esolos noqueados para este isotipo son semejan-tes a los deficientes en PDGF-A (24).

STEEL O FACTOR DE CRECIMIENTOPARA MASTOCITOS O FACTOR DECRECIMIENTO PARA STEM CELLS(SCF)

El factor de crecimiento para stem cellses necesario para el mantenimiento de célu-las primordiales germinativas in vitro y de me-lanocitos in vivo. El factor es producido porcélulas epiteliales, glóbulos blancos y fibro-blastos (en especial miofibroblastos). Su re-ceptor es el producto del protoncogen c-Kit,una proteína de transmembrana con un do-minio TK, semejante a PDGFR, que se dimerizapara su activación. Los animales homocigotascon c-Kit noqueado mueren en el útero, losheterocigotas manifiestan anormalidades enla motilidad intestinal. Los mutantes doblesnegativos para steel, también mueren in utero,pero con anemia. Ciertos mutantes con el fac-tor anormal desarrollan trastornos de la con-tractilidad intestinal. La aplicación de anti-cuerpos anti-Kit genera anormalidades de lapigmentación. El factor también es necesariopara la migración de las células primordialesgerminativas. En la hematopoyesis, steel tie-ne un rol estimulante, sobre el precursor eri-troide con un efecto sinérgico al de la eritro-poyetina. En roedores, se demostró la impor-tancia de este factor en la espermatogénesis,ya que el tratamiento con anticuerpos anti-steel disminuye la proliferación de las esper-matogonias A e incrementa la entrada en apop-tosis de espermatogonias y espermatocitos pri-marios. A diferencia de lo observado en roedo-res, en el hombre son más importantes las fun-ciones del factor en la melanogénesis y en la

hematopoyesis que las relacionadas con la fer-tilidad (27).

c-Kit se expresa en una variedad espe-cial de miofibroblastos del tracto gastrointes-tinal: las células intersticiales de Cajal, queconectan las fibras nerviosas y el músculo liso,y funcionan como marcapaso del músculo in-testinal para la regulación de las ondas len-tas (28). El tratamiento con anticuerpos con-tra Kit, en los primeros días de la vida, deter-mina la pérdida de la red normal de célulasintersticiales de Cajal (29). Actualmente Kitse utiliza como marcador específico para tu-mores de estas células y permite diferenciar-los de otras neoplasias no epiteliales del apa-rato digestivo (30). Se demostró que las célu-las de Cajal y algunos miocitos del tubo gas-trointestinal tienen un origen común, si el fac-tor que interviene es steel la diferenciación eshacia el primer tipo celular y si es PDGF eshacia el segundo (29).

FAMILIA DE LOS FACTORES DECRECIMIENTO FIBROBLÁSTICOS

Pese a que la existencia de estos mitó-genos se demostró experimentalmente en ladécada de 1940, el aislamiento de los mismosrecién se produjo en 1984 a partir de extrac-tos de hipófisis bovina que demostraron sermitógenos para fibroblastos primarios en cul-tivo. FGF-1 o FGFa (acídico) y FGF- 2 o FGFb(básico) fueron los primeros miembros de lafamilia caracterizados. Posteriormente se re-conocieron otros miembros de la familia, delos cuales únicamente el FGF7 o KGF se en-contró en los tejidos de mamíferos adultos. Losfactores restantes fueron identificados a par-tir de oncogenes y su aparición normal solo selimitaría a ciertos momentos del desarrolloembrionario. Actualmente se considera que lafamilia comprende en vertebrados al menos23 factores distintos. El prototipo de la fami-lia es FGF-2 o bFGF. En su forma activa elFGF-2 es una proteína de 146 aác. y 16-18KDa, aunque existen isoformas de mayor PMque penetran en la célula y llegan al núcleo(31, 32). En el suero humano el FGF-2 es de-tectable y su concentración presenta un evi-dente ritmo circadiano (33). También se de-tecta el factor en orina. Tanto en suero comoen orina, la concentración de FGF-2 aumentaen ciertas neoplasias malignas (32).

Este péptido, a diferencia de la mayorparte de los FC, puede actuar no solo median-te la unión a receptores TK, sino también deforma directa sobre el núcleo, por internaliza-ción de complejos FGFR-FGF, que actuaríancomo factores de transcripción. Además, la li-

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beración de FGF-2 se produce por un meca-nismo diferente al demostrado para otros fac-tores; la célula no lo secreta por exocitosis,sino que lo libera al ser destruida o cuandopresenta alteraciones. En el medio extracelu-lar, estos factores se unen a proteoglicanosricos en heparán sulfato. Se han identificado4 receptores de alta afinidad para los miem-bros de la familia, ellos son: FGFR-1, FGFR-2(bek), FGFR-3, FGFR-4. Todas estas proteínasconstan de un dominio de unión al ligando,un dominio transmembrana y un dominio TKintracitoplasmático (32).

In vitro se ha comprobado que estas sus-tancias poseen efectos mitogénicos, quimio-tácticos y que ejercen acciones sobre la dife-renciación celular que alcanzan a condroci-tos, hepatocitos, osteoblastos, mioblastos,melanocitos, células indiferenciadas del SNC,epitelio esofágico, etc (32). In vivo, los FGFsestimulan la proliferación queratinocítica. Losratones transgénicos negativos para FGFR enla capa suprabasal de la epidermis, poseen al-teraciones en la organización de esta capa, suespesor se adelgaza y se altera la expresiónde queratina 6, por lo que se cree que son esen-ciales para la morfogénesis de la epidermis. Eltratamiento con FGF-2 o FGF-1 estimula eldepósito de matriz extracelular durante la cu-ración de las heridas cutáneas. En el caso deFGF-1 el proceso se observa tanto con la apli-cación local del factor, como con el uso de plás-midos que expresan su gen (12). En conejos,FGF-2 acelera la curación de retinas injuria-das con rayos láser y de lesiones corneales.Los efectos sobre las úlceras corneales tam-bién se comprobaron en gatos, postulándoseun potencial uso terapéutico para este tipo deheridas. La inoculación intravitreal de FGFs,inhibe la degeneración de fotoreceptores en ladistrofia retiniana, mientras que FGF-2 indu-ce la regeneración de la retina neural extirpa-da en el ojo de embrión de pollo. En un mode-lo experimental de infarto de miocardio cani-no, la inyección intracardíaca de FGF-2 esti-mula la función sistólica y reduce el tamañode las áreas de infarto. El factor también me-jora la funcionalidad del miocardio en porci-nos con isquemia cardíaca crónica. En úlce-ras gastroduodenales, FGF-2 induce la neovas-cularización y la persistencia de matriz provi-sional sin formación de escara de colágeno,por lo que acelera la curación de úlceras duo-denales. El sucralfato, una droga antiulcerosa,liga al FGF-2 protegiéndolo de la degradación.Estos resultados generan grandes expectati-vas sobre el uso futuro del factor en lasgastropatías y enteropatías. La aplicación deFGF-2 en ratones, previene la neumonitis le-

tal inducida por radiación, esta observacióncoincide con que en lesiones intraalveolaresagudas, los macrófagos alveolares incremen-tan la producción del factor (32).

Respecto al tejido óseo, cuando el factorse administra por vía parenteral estimula laproliferación osteoblástica y genera descensodel depósito de matriz. Diversas anomalíasesqueléticas humanas como la acondroplasiay la craniostosis obedecen a mutaciones queinterfieren con la función de algunos recepto-res para este factor, en especial el FGFR -3(34).

En la carcinogénesis, el efecto más im-portante de los FGFs parece estar relacionadocon la angiogénesis, antes que con la prolife-ración de las propias células tumorales. Estafunción angiogénica también se observa en lostejidos normales. El mecanismo de secreciónen este caso sería paracrino; el factor formadopor los macrófagos estimularía la proliferaciónendotelial (32).

Los distintos miembros de la familia in-tervienen en la implantación y el desarrolloembrionario temprano. El FGFR-2 es necesa-rio para que se produzca la fusión entre co-rion y alantoides, proceso indispensable parala nutrición embrionaria. Los ratones nulospara FGF-4 mueren en el momento de la im-plantación, este factor además mantendríaindiferenciadas a las stem cells trofoblásticas.Tanto FGF-2 como FGF-4 y FGF-8 son nece-sarios para la formación de los miembros enel embrión. Los transgénicos con FGF-2 so-bre-expresado tienen una mayor superviven-cia de las neuronas sometidos a dañoisquémico, algo semejante ocurre cuando seadministra el factor a ratones neonatos conligadura carotídea unilateral.

Los cambios en la concentración del fac-tor y sus receptores se asociaron a numero-sas alteraciones del sistema nervioso; porejemplo en las placas seniles de la enferme-dad de Alzheimer se acumula FGF-2 que ate-núa los efectos neurodegenerativos del ß-ami-loide. En la enfermedad de Parkinson hay unabaja cantidad de FGF-2 en la sustancia negray en la enfermedad de Huntington se incre-menta su expresión en forma proporcional ala severidad de la enfermedad. Estos datossumados al efecto de FGF-2 sobre cultivosneuronales, en los que mejora la superviven-cia, llevaron a especular que existe un efectoprotector de FGF-2 sobre la degeneración neu-ronal (32).



EL KGF o FGF-7 es producido por las cé-lulas estromales, actuando por vía paracrinasobre epitelios tales como epidermis,neumocitos tipo II, alvéolos mamarios y recu-brimiento del tracto gastrointestinal. Tiene unpeso molecular de 18 KDa. Su receptor se for-ma por el procesamiento alternativo del ARNmdel FGFR-2 (35). In vivo, el tratamiento conKGF desencadena hiperplasia de neumocitostipo II, conductos pancreáticos, epitelio gas-trointestinal y glándula mamaria de rata, tan-to hembras como machos. Los cambios pro-ducidos en la glándula mamaria recuerdan porsu morfología a la hiperplasia intraductal atí-pica del humano (36). A diferencia de lo queocurre con otros mitógenos epidérmicos comoFGF-2 y EGF, KGF también estimula la proli-feración celular en folículos pilosos y glándu-las sebáceas. La expresión del ARNm de KGFse incrementa 160 veces en la piel del ratóncon heridas de escisión. El efecto promotor dela proliferación no es tan marcado en ratonesdiabéticos (12). KGF induce la reepitelizaciónque sigue a las injurias (35). El KGF tambiénestimula la diferenciación epitelial elevandola expresión de ARNm de citoqueratinas. Paraprobar los efectos del factor en piel se realizóun experimento en cerdos con quemaduras,en este caso el tratamiento local con el factorincrementa la proliferación epidérmica sinactuar sobre el tejido de granulación (35). Eltratamiento con KGF disminuye la mortalidady la intensidad de las lesiones gastrointesti-nales en ratones con transplante medular. Elfactor disminuye la generación de algunas ci-toquinas (por ejemplo TNFα) que intervienenen la patogenia de la enfermedad que ocurreen el animal transplantado. El KGF tambiénprotege al epitelio intestinal de los efectosnocivos de la quimioterapia (37).

SUPERFAMILIA DEL FACTOR DECRECIMIENTO TRANSFORMANTEBETA

En 1978 De Larco y Todaro, aislaron unasustancia a la que denominaron factor de cre-cimiento del sarcoma murino. En los prime-ros ensayos este factor mostró capacidad paragenerar cambios fenotípicos reversibles en loscultivos celulares. Pocos años después se en-contraron distintos isotipos del factor y sedemostró que estas sustancias inhiben la pro-liferación celular y promueven la transforma-ción de fibroblastos y la diferenciación de con-drocitos, por entonces se las llamó TGFβ. Porla misma época Moses y Holley demostraronque el TGFβ es idéntico al inhibidor del creci-miento celular epitelial, aislado del mono ver-de africano. En 1987 se reunió a este péptido

con otros de un PM semejante, 25 KDa, comola inhibina, la activina y la sustancia inhibito-ria de Müller (MIS), en la superfamilia delTGFβ. Años después se agregaron otras sus-tancias como los BMPs, nodal, etc. Posterior-mente se ha revisado la taxonomía del grupohablando de una familia de TGFβ dividida luegoen subfamilias. Los miembros de la familia,excepto el GDNF y las inhibinas, poseen trestipos de receptores. Los de tipo I: son quina-sas de serina y treonina, encargadas de ini-ciar las cascadas de reacciones dentro de lascélulas. Los receptores tipo II: se unen al li-gando y activan al receptor tipo I. Los de tipoIII: no participan de las reacciones pero facili-tan la unión a los otros receptores, son ejem-plos de este grupo las endoglinas y losbetaglicanos, que son proteoglicanos de an-claje a la membrana (2, 3) (Fig. 3).

La familia de los TGFααααα incluye los iso-tipos 1,2,3,4,5 del TGFβ de los cuales el pro-totipo es TGFβ1, un homodímero que poseemuy alta conservación filogenética, existien-do un 98% de homología entre hombre y ra-tón. El TGFβ se secreta en forma latente y suactivación depende de proteasas liberadas trasel contacto célula-célula que clivan a la pro-teína precursora en el TGFβ y el péptido aso-ciado a latencia (38). Los TGFβs 1, 2 y 3 selocalizan en diferentes tejidos de mamíferos,los gránulos alfa de las plaquetas y el huesoson las localizaciones en donde estos factoresson más abundantes. Los TGFβ 4 y 5 no seaislaron en mamíferos. Estos factores poseenreceptores de los tres tipos mencionados. Elde tipo I se denomina TGFβR I, el de tipo II seconoce como TGFβR II, dentro de los de tipoIII el betaglicano es el más importante. Cuan-do el receptor tipo II se une al ligando, activaal receptor tipo I (por fosforilación), y éste úl-timo inicia la cascada de reacciones celularesoriginadas por el factor. En esta cascada, esfundamental la activación por fosforilación delas proteínas MAD (SMAD de Drosophila) queinician una serie de pasos que culmina con laregulación de la expresión de genes relacio-nados con el ciclo celular como Myc, Rb y p53(3).

Los TGFβ son los inhibidores de la proli-feración celular más importantes. In vitro ac-túan sobre epitelios, endotelios y fibroblastos,entre otros tipos de células. Los TGFβ, tam-bién estimulan la diferenciación y la síntesisde colágeno, fibronectinas y proteoglicanos encultivos celulares (2). La mayoría de los rato-nes nulos para TGFβ1 mueren durante la vidaprenatal, sin embargo algunos animales lle-gan a nacer y al cumplir tres semanas presen-

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tan inflamaciones de distintos órganos y mue-ren, lo que demuestra que estos factores tam-bién intervienen en los procesos inflamatorios.Los animales nulos para el TGFβ3 nacen, peromueren horas después con hendidura palatinae inmadurez pulmonar (39).

Durante la implantación y la preñez tem-prana, el TGFβ es producido por las célulasdeciduales para inducir la síntesis de inhibi-dores de la metaloproteasas; por lo tanto surol principal consiste en impedir una invasiónexcesiva por parte del trofoblasto. En estadíosposteriores, el factor inhibe la proliferación delcitotrofoblasto.

Los TGFβ son reguladores paracrinos yautocrinos negativos de la proliferación de di-versas poblaciones celulares epiteliales comola epidermis, los enterocitos y los hepatocitos(2).

Los TGFβ intervendrían en la detenciónde la proliferación hepatocítica desencadena-da después de la hiperplasia hepática que si-

gue a la hepatectomía y en el mantenimientode la baja actividad mitótica del hígado intac-to. El mecanismo sería paracrino, ya que elARNm del factor se detectó en las células deIto y en el endotelio pero no en los hepatoci-tos y células ductales (15). Los TGFβ son po-tentes inhibidores de la proliferación de lascélulas ductales de la mama del ratón. Luegodel desarrollo, la producción mamaria del fac-tor decrece, pero aumenta en los tumoresmamarios, en los que puede intervenir en laangiogénesis, o en la transformación de lascélulas epiteliales hacia un fenotipomesenquimático (Dickson and Lippman 1995).Las células de las criptas intestinales contie-nen más TGFβ a medida que se desplazan ha-cia la luz y disminuye su potencial proliferati-vo (2). En los enterocitos neoplásicos, a dife-rencia de lo que ocurre en su contraparte nor-mal, el efecto de TGFβ puede ser mitogénico(40).

La administración de TGFβ1 induce laformación de tejido óseo en los huesos largosde rata. En heridas realizadas en orejas de co-

Figura 3. El ligando, un miembro de la superfamilia de los TGFβ, se une al receptorde tipo II (1). El complejo formado se une al receptor de tipo I (2-3), que se fosforila(4) y a su vez el complejo formado fosforila a la proteína Smad (5). Smad se une auna proteína Co-Smad (6) e ingresa al núcleo (7) en donde se liga a una proteína deunión al ADN (8) que modifica la expresión de genes específicos (gen blanco) (9).Los receptores de tipo III son componentes de la matriz extracelular que mantienenal ligando en la zona (10).Figure 3. A member of TGFβ superfamily binds to type II receptor (1). The complex generated binds to typeI receptor (2-3), that fosforilates itself (4) and the new complex formated fosforilates a Smad protein (5).Smad will binds to a Co-Smad protein (6) and ingress to nucleus (7) where it attach to DNA bindingprotein (8) modifying the expression of specific genes (target gen) (9). Type III receptors are componentsof the extracellular matrix that maintain TGFβ memebers around the zone (10).



nejos, la aplicación de TGFβ1 recombinanteno solo acelera la cicatrización de los tejidosblandos, sino que también incrementa la for-mación de hueso en la región por inducir ladiferenciación osteoblástica de las células delpericondrio. Coincidiendo con estas observa-ciones, el TGFβ1 se detectó en sitios de osifi-cación endocondral e intramembranosa y dereparación de fracturas (41).

Las plaquetas son el primer sitio de sín-tesis del factor durante los procesos de infla-mación y reparación, luego es producido porlas propias células inflamatorias. Actualmen-te se sabe que el TGFβ es parte de la red decitoquinas inflamatorias, sus funciones en esteproceso son complejas y exceden los objetivosde este trabajo. Se considera que en forma ge-neral es un factor que estimula la diferencia-ción de las células de la inflamación, perocuando estas maduran las inhibe, favorecien-do la resolución. (38). En las heridas el TGFβ1es liberado por las plaquetas y los macrófagose induce quimiotaxis, proliferación y síntesisde colágeno en los fibroblastos dérmicos, co-laborando en la reparación. La administraciónin situ del factor estimula la formación de teji-do de granulación (42). Pese a inhibir la proli-feración celular en la epidermis, el TGFβ tam-bién favorecería la reepitelización por modifi-car las proteínas β de unión a matriz y enconsecuencia los movimientos de los querati-nocitos epidérmicos que ocurren en la fase mi-gratoria de la reepitelización de heridas. Lasobreexpresión de TGFβ se asoció a esclero-dermia, escaras hipertróficas y queloide (12,42). En el hígado, TGFβ induce a las célulasde Ito para que produzcan factoresfibrogénicos, lo que genera así un círculo vi-cioso que culmina en la cirrosis (15). El TGFβinterviene en la patogenia de las nefritis in-tersticiales, las injurias repetidas o un excesode glucosa estimulan la producción de TGFβque produce un aumento de la síntesis de pro-teínas de matriz extracelular. Un modelo ge-nerado para explicar los procesos de regene-ración y fibrosis renal, propone que ante unainjuria única se libera HGF que induce rege-neración tubular, pero ante injurias repetidasdesciende la concentración de HGF y se elevala de TGFα lo que determina disminución dela proliferación y aumento de la apoptosis enepitelio y endotelio, además de aumento en elnúmero de miofibroblastos y de componentesde matriz extracelular (43). La relación entreel TGFβ y las neoplasias es compleja, ya queaunque en general el tratamiento con el fac-tor inhibe el crecimiento tumoral, tambiéngenera un incremento de la malignidad y de laaparición de metástasis. El aumento de la

malignidad podría relacionarse con el efectoangiogénico y con el incremento de la motili-dad. En el hombre, en el 80% de las formas decáncer de colon y en la totalidad de los de pán-creas hay modificaciones en la expresión delos genes relacionados con el patrón de seña-les de TGFβ (40).

La familia de las inhibinas está consti-tuida por péptidos diméricos, aislados del li-cor folicular que poseen capacidad para regu-lar la producción de FSH hipofisisiaria. En lapresente revisión no se consideran sus accio-nes sobre la reproducción, tan complejas quemerecerían por sí solas un artículo. Lasinhibinas, además de disminuir la síntesis hi-pofisiaria de FSH, inhiben la producción deesteroides gonadales y de hormonas placen-tarias (2). Las activinas son semejantes a lasinhibinas, pero estimulan la síntesis de FSH.Estas sustancias actúan como mediadoressimpáticos, modulan las funciones gonadales,intervienen en el metabolismo de la glucosa,regulan la proliferación y diferenciación dediversas poblaciones celulares e inducen laformación del mesodermo. Las activinas en-vían su señal a partir de un complejo receptormultimérico semejante al descripto para TGFβ(39). En los embriones de algunos vertebra-dos la activina induce la formación de meso-dermo dorsal e inhibe la inducción neural. Laactivina participa en los procesos de cicatri-zación. La inducción de la expresión deactivina ya ocurre 15 horas después de pro-ducida una injuria cutánea. Los factores libe-rados por las plaquetas tales como PDGF,TGFβ, EGF y las citoquinas inflamatorias IL-1y TNFα producidas por los neutrófilos y losmacrófagos inducen la elaboración de activinapor parte de los fibroblastos, los queratinoci-tos y los macrófagos. En algunas enfermeda-des crónicas, como la cirrosis, se sintetizangrandes cantidades de activina que induciríana los miofibroblastos a producir matriz extra-celular. La activina también actúaría comomitógeno de miocitos lisos, por lo que se pos-tula un rol de este factor en la patogenia de laateroesclerosis. En las lesiones del sistemanervioso la activina podría actuar comoneuroprotector (44).

La familia del DPP está representada porunas veinte sustancias que intervienen en eldesarrollo embrionario de los metazoarios,habiéndose encontrado representantes en or-ganismos que van desde la Drosophila hastael hombre. Sus funciones incluyen la partici-pación en la supervivencia y proliferación ce-lular, morfogénesis, diferenciación y apopto-sis. Dentro del grupo encontramos a los BMP,

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péptidos que en conjunto inducen respuestasde quimiotaxis, proliferación y diferenciaciónque culminan con la transformación de un mol-de cartilaginoso en hueso con médula ósea (2,45). La función de los BMPs en la morfogénesisparece ser muy amplia. Estos factores inter-vendrían en la formación y evolución del me-sodermo de la región caudal del cuerpo en avesy mamíferos. También parecen ser los BMP-2,4 y 7 los responsables de la apoptosis de lascélulas de las membranas interdigitales en lamorfogénesis de los miembros de aves y ma-míferos (46). Los BMPs-2, 4 y 7 actúan duran-te la odontogénesis del ratón en el nudo delesmalte inhibiendo la proliferación epitelial.Este efecto antiproliferativo también ocurre enel pulmón embrionario; en cambio en riñón,ojo y ectodermo embrionario, los BMP son ne-cesarios para la proliferación celular epitelial.

En el ectodermo BMP-4 es un inductor de di-ferenciación epidérmica, por lo que debe seranulado, por la unión a proteínas como lacordina, para que se desarrolle el sistema ner-vioso y ocurra la dorsalización del embrión;además este factor determina que el mesoder-mo formado sea de tipo dorsal. En Drosophilala expresión de los inhibidores de DPP (el ho-mólogo de BMP), es inversa a lo que ocurre envertebrados, según algunos autores esto ex-plicaría las diferencias en el eje corporal entrelos cordados y otros animales (3, 45) (Fig. 4).

Trabajos recientes involucran a estosfactores en los procesos de diferenciación queocurren en los tumores mixtos de la mamacanina. EL BMP-6 se detecta en las célulasmioepiteliales de los tumores mixtos de lamama de perra e induce la diferenciación de

Figura 4. Acciones de los miembros de la familia DPP y sus proteínas inhibidoras en la forma-ción del eje dorsal de artrópodos y cordados.(1) A. En artrópodos, la expresión del gen DPP determina la formación de estructuras dorsales.B. La expresión del homólogo de este gen en cordados, BMP4, determina la formación deestructuras ventrales.(2) Sog/cordina son proteínas que anulan los efectos de los productos de DPP y BMP4 respec-tivamente, por lo que determinan la formación de estructuras opuestas.(3) La diferencia en la expresión de estos cuatro genes genera una inversión entre los planescorporales de invertebrados y cordados.Figure 4. Actions of DPP family members and its inhibits proteins in the formation of arthropods and chordates dorsalaxis.(1) A.In arthropods, DPP gen expression determinates the formation of dorsal structures.B. In chordates, the expression of BMP4 determinates the formation of ventral structures.(2) Sog/cordina are proteins that cancel the effects of DPP and BMP4 products respectively determinating the forma-tion of opposite structures.(3) The difference in the expression of this four genes generates an inversion between invertebrates and chordatescorporal planes.



estas hacia tejido condroide y óseo. Sin em-bargo cuando los tumores se malignizan noexpresarían el factor, ya que el mismo activala diferenciación e inhibe la proliferación ce-lular (47). EL BMP-7, por sus efectos fibroge-néticos, esta involucrado en la patogenia dela nefritis intersticial crónica (48).

La familia también incluye algunos delos denominados GDFs que entre otras fun-ciones son inhibidores específicos del creci-miento de algunos tejidos (49).

MIS es el único representante de su fa-milia. Esta sustancia induce la regresión delos conductos de Müller en el embrión mas-culino. La expresión de MIS se restringe a lascélulas de Sértoli fetales y adultas y a la granu-losa del ovario postnatal. La síntesis de MIScomienza en el momento en que se inicia laformación de los tubos seminíferos, siendomáxima la secreción durante el período de re-gresión de los conductos y descendiendoabruptamente en la pubertad. En las hembras,MIS se detecta en folículos preantrales yantrales, especialmente en las células cerca-nas al ovocito e inhibe el crecimiento inicialde los folículos primordiales (50).

La famila del GDNF también contieneun solo representante, que posee una homo-logía del 20% con TGFβ. El GDNF es un factorde supervivencia para neuronas dopaminér-gicas del cerebro medio. Pese a que está rela-cionado con el TGFβ, uno de los receptores deGDNF es una TK, específicamente este recep-tor es el producto del protoncogen Ret. Antesdel aislamiento de GDNF, se conocía a Retcomo oncogen, ya que su sobre-expresión pre-dispone la aparición de neoplasias endocrinas,especialmente carcinomas tiroideos, mientrasque la pérdida de su función, origina algunasformas familiares de enfermedad deHirschsprung, un desorden en el desarrollode la cresta neural que incluye defectos de lainervación intestinal (Massagué 1998). Al ana-lizar mutantes de este receptor en hombre yratón se demostró que Ret es necesario parael desarrollo del aparato digestivo y el riñón.En el riñón embrionario se encontró que en elmesénquima del futuro metanefros se expre-sa GDNF, mientras que en el epitelio del broteureteral se expresa c-Ret (Figura 5). Ret tam-bién se expresa en las neuronas entéricas. Engeneral los homocigotas deficientes del factornacen vivos pero mueren a los 2 días, el 100%de estos animales poseen agenesia o disgene-sia bilateral del riñón, con ausencia o anor-malidades del brote ureteral (13).

Nodal es un miembro de la superfamiliaque se expresa de forma asimétrica en el em-brión de ratón y pollo e intervendría en la for-mación del eje derecho-izquierdo. Su ausen-cia determina falta de formación de la líneaprimitiva y defectos en la dorsalización delembrión (3).

FACTOR DE CRECIMIENTO PARAHEPATOCITOS

En la década de 1980 se aislaron unaserie de sustancias de PM semejante, pero conacciones muy diversas, entre ellos se puedenmencionar la hepatopoyetina A, el factorscatter, el factor citotóxico tumoral y el factormitógeno epitelial derivado de fibroblastos.Posteriormente se demostró que todas estaseran en realidad un único factor de localiza-ción y acciones múltiples, al que se denominóHGF. El HGF es un modulador pleiotrópico dela proliferación, morfogénesis y desplazamien-to epitelial. Actúa con frecuencia por meca-nismos endocrinos y paracrinos; en el hígadoes sintetizado por las células de Ito y en elriñón por las endoteliales y mesangiales. Lamolécula del HGF, de 100 KDa, es más pesa-da que la de otros FC. Está constituida pordos cadenas polipeptídicas de 463 y 234 ami-noácidos, que poseen más homología con cier-tas proteasas que con otros FC. El receptor,HGFR, es una TK, producto del protoncogenc-Met. Por lo general el HGFR se encuentraen epitelios y melanocitos y liga al factor pro-ducido por células del estroma (15, 43).

In vitro, HGF es el mitógeno más potentepara hepatocitos, estimulando también la pro-liferación de células de túbulos colectores yproximales renales, y de líneas celulares demelanomas y de carcinomas mamarios. El HGFtambién modifica la motilidad de las célulasde diversos cultivos primarios y de numero-sas líneas celulares (43). Este factor intervie-ne en la regeneración hepática que sigue a unahepatectomía subtotal en roedores. En el ini-cio de la respuesta, actúa mediante un meca-nismo endocrino ya que lo producen las célu-las del estroma del bazo, riñón y pulmón. Pos-teriormente, el factor es sintetizado por lascélulas de Ito y actúa en forma paracrina. Lasinvestigaciones más recientes demostraronque para la manifestación plena de las accio-nes de HGF se necesita que los hepatocitoshayan salido del estadío G0 del ciclo celular,pasaje que estaría regulado por TNFα e IL6.Dentro de los pacientes humanos con hepato-patías, los que padecen falla hepática fulmi-nante tienen un valor máximo de HGF sérico,lo que se asocia con un mayor índice de su-

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Figura 5b. Activación de ret. Pese a ser un miembro de la superfamilia del TGFβ,GDNF se une a un receptor (Ret), que es una quinasa de tirosina.Figure 5b. Ret activation. Although it is a member of the TGFβ superfamily, GDNF binds to a Ret receptorwhich is a tyrosin kinase.

Figura 5a. Producción de GDNF por parte del mesénquima del blastemametanéfrico. Este factor se une a los GDNFR-α existentes en el broteureteral, para inducir la formación de los tubos colectores.Figure 5a. Expression patterns. GDNF production from the mesenchyme of metanephricblastema. This factor binds to the GDNFR-α ureteral germ receptors for induce collectortubes formation.



pervivencia, por lo que la concentración séri-ca del factor adquiere valor en el pronósticode algunas enfermedades hepáticas graves (15,51). En la regeneración renal parece ocurriruna secuencia semejante, actuando primeroHGF en forma endocrina y luego mediante me-canismos paracrinos. HGF corresponde a lasustancia denominada a mediados del siglo XXrenotropina. Tanto en el riñón como en el hí-gado, el rol de HGF sobre el desarrollo del es-troma que sigue al daño crónico es opuesto alde TGFβ. Matsumoto y Nakamura desarrolla-ron un modelo para explicar el efecto de estosfactores. Al principio del proceso regenerativola concentración de HGF es alta, este factores antiapoptótico y mitogénico sobre el parén-quima y el endotelio, e inhibe la formación demiofibroblastos y el desarrollo de matriz ex-tracelular. Posteriormente comienza a desapa-recer HGF y se incrementa la concentraciónde TGF ß que tiene las acciones opuestas. Cadauno de estos factores inhibe la transcripciónde los genes que codifican al otro. Laadminsitración de HGF previene la esclerosisrenal por disminuir los niveles de TGFβ. El tra-tamiento directo con este factor o la terapiagénica con el ADN que lo codifica, podrían serutiles en enfermedades en que está alteradala reparación (43).

Se ha relacionado a HGF con ciertas en-fermedades placentarias y se le atribuye unaparticipación importante en la formación deestructuras epiteliales con luz y en lamorfogénesis de las criptas intestinales. Enlos tumores sus acciones son complejas. So-bre los carcinomas mamarios ductales queposeen células de aspecto mesenquimático, ycarecen de la proteína de adhesión E-cadherina, el factor favorece la aparición demetástasis, ya que incrementa las uniones ala sustancia intercelular y la motilidad celu-lar. En cambio, sobre los tumores con célulasde aspecto epitelial (que poseen E-cadherina)el factor induce formación de estructuras conluz, con reducción de la malignidad (1, 52).

Los ratones nulos para el factor muerencon trastornos en las células del trofoblasto yen la formación del hígado y deldermomiotomo. El HGF y su receptor se ex-presan en el metanefros ya inducido por layema ureteral, ratón y poseen efectos impor-tantes en la nefrogénesis. Aunque sobre elmetanefros el mecanismo sería autocrino, tam-bién actuaría en forma paracrina sobre la for-mación y crecimiento de las ramas del broteureteral. El tratamiento con anticuerpos anti-HGF genera anormalidades en el desarrollo dela yema ureteral y de las neuronas (13).

FAMILIA DEL VEGFEl VEGF, o VEGF-A, es un factor que liga

a dos TK: Flt1 (VEGFR1) y KDR (VEGFR2). Fueel primer miembro de su familia detectado,pero posteriormente se secuenciaron sustan-cias semejantes como PlGF, VEGF-B, VGEF-C, VEGF-D y E. Este factor actúa en formaparacrina, siendo el angiógeno más potenteconocido. La expresión de su gen se estimulapor la hipoxia, aumentando en la mayor partede las neoplasias. En las heridas se produceVEGF en los queratinocitos, lo que es menosmanifiesto en ratas diabéticas (53, 54).

La formación de nuevos vasos en la vidapost-natal es un proceso muy complejo; la ex-presión del gen de VEGF es inducida de formaindirecta por la hipoxia que estimula la ex-presión de factores de transcripción del grupoHIF que inducen la expresión de distintos ge-nes relacionados con la angiogénesis talescomo VEGF, NOS, PDGF y Ang 2. La acción deVEGF determina la formación de vasos inma-duros y altamente permeables, posteriormen-te Ang 1, E-cadherina y PECAM, generan lamaduración de los vasos formados (54, 55).

Los mutantes negativos para los recep-tores del factor mueren in utero con defectosen la formación de vasos y sangre. Lostransgénicos que carecen del receptor VEGFR1mueren sin desarrollar el brote hepático, loque se debería a los efectos inductores delendotelio sobre el endodermo, necesarios parala formación del hígado. VEGF también incre-menta la permeabilidad vascular, posee algu-nas acciones sobre células del sistema inmu-ne y tendría roles relevantes en la patogeniade ciertas enfermedades como la artritis reu-matoidea y la retinopatía diabéticas. En unmodelo de conejos operados en la arteria fe-moral, para simular los cambios que genera laateroesclerosis en miembros, se evidencia unamejoría clínica al inyectar el factor en la arte-ria, con neovascularización de los miembros.Un resultado semejante se observó en mode-los experimentales de perro y cerdo con hi-poxia miocárdica, en los que la administra-ción del factor redujo el área de infarto poraumento de la circulación colateral.

Mientras algunos especialistas conside-ran que el empleo de anticuerpos específicoscontra VEGF y su receptor constituyen trata-mientos potenciales para las neoplasias, otrosexpertos creen que la complejidad de los pro-cesos que intervienen en la angiogénesis hacedifícil su aplicación terapéutica. En cuanto aluso terapeútico de VEGF debemos considerarque si bien generaría efectos beneficiosos, tam-

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bién puede desencadenar hipotensión y ede-mas (53, 55).

A diferencia de VEGF-A, B y E que sonangiógenos, VEGF C y D están implicados enla linfangiogénesis. Los tumores que sobre-ex-presan VEGF-D y C poseen mayor cantidad devasos linfáticos peri e intratumorales. Además,el tratamiento con anticuerpos contra VEGF-D, disminuye el número de metástasis linfáti-cas de los tumores de estos animales. Lalinfangiogénesis en carcinomas mamariostransplantables puede bloquearse utilizandouna forma soluble del VEGFR3. Los tumoreshumanos con alta concentración de estos fac-tores poseen abundante cantidad de vasos lin-fáticos. No se conoce el mecanismo que indu-ce la expresión de los genes de VEGF-C y D,pero no interviene la hipoxia como ocurre conotros miembros de la familia (56).

Los receptores de VEGF pueden utilizar-se como marcadores de células endoteliales ode ciertos tumores, por ejemplo VEGFR3 esun marcador del sarcoma de Kaposi humanoy VEGFR2 se utiliza como marcador deangioblastos (54, 55).

FACTOR DE CRECIMIENTOENDOTELIAL DERIVADO DEGLANDULAS ENDOCRINAS

Este factor no está relacionado con losotros VEGF. Tiene un PM de 8.6 KDa. Su ARNmse encuentra en las glándulas endocrinasesteroideogénicas como ovario, testículo, cor-teza adrenal y placenta. La hipoxia induce suproducción. El tratamiento con este factor ge-nera proliferación, migración y formación defenestras en las células endoteliales. Sin em-bargo, sus efectos se limitan a las células en-doteliales de las glándulas productoras dehormonas esteroides, en las que complemen-ta la acción de VEGF. Los animales que sobre-expresan el factor poseen una elevada frecuen-cia de quistes ováricos (53, 57).

ANGIOPOYETINASLas angiopoyetinas constituyen una fa-

milia de factores formada por 4 miembros, delos cuales los más importantes son Ang-1 yAng-2. Los receptores de estos factores sonlas TK del grupo Tie. Los ratones nulos paraAng-1 o su receptor desarrollan una vascula-tura primaria normal, pero al proseguir el de-sarrollo manifiestan defectos en la remodela-ción tisular y en el desarrollo cardíaco. La so-bre-expresión de Ang-1 en la piel originahipervascularización, con aumento del tama-ño pero no del número de vasos. La terapia

génica con el factor disminuye la permeabili-dad vascular, lo que podría ser importante parael tratamiento de la retinopatía diabética y eledema cerebral. Mientras que Ang-1 actúamediante mecanismos paracrinos, Ang-2 esautocrino. Ang-2 es producido por el endote-lio actuando como un antagonista de Ang-1.Ang-2 también interviene en la linfan-giogénesis (55).

EFRINASLas efrinas son FC atípicos que para unir-

se a sus receptores deben adherirse a la mem-brana celular. Existen diversas efrinas, las másimportantes son la B2 y la B4. Los ratonesnoqueados para los genes que codifican estassustancias presentan defectos fatales en lavasculogénesis (formación de los vasos queocurre en la vida prenatal). Durante la vidaprenatal, la efrina B2 se localiza en el endote-lio arterial y la B4 en el venoso, por lo que secree que podrían intervenir en la determina-ción del tipo de vaso a formar. En el adulto laexpresión no es endotelial como en el feto, sino que ocurre en músculo liso y pericitos. Sinembargo las efrinas vuelven a expresarse enel endotelio cuando existen cambios patológi-cos como presencia de neoplasias, o fisiológi-cos como los que ocurren en los ciclos sexua-les femeninos. Estas sustancias también ac-túan como inductores durante el desarrolloembrionario (58).

CONCLUSIONES GENERALES. UNNUEVO PARADIGMA PARA LABIOLOGÍA Y LA PATOLOGÍA DELCRECIMIENTO Y DESARROLLO

En el último cuarto de siglo numerosostrabajos mostraron las relaciones entre dis-tintos FC en procesos biológicos complejoscomo la regeneración de órganos, la cicatriza-ción de heridas y la carcinogénesis. Por ejem-plo, en la cicatrización de heridas las plaque-tas producen TGFβ1 y PDGF que activan a losfibroblastos para la formación de tejido degranulación, debido a que inducen a estascélulas a formar metaloproteasas de matriz quedegradan a la sustancia intercelular, favore-ciendo la formación de nuevos vasos. Por otraparte estos fibroblastos activados producen FCcomo FGF-2 que estimula la angiogénesis.Entre las células neoplásicas y las célulasnormales del estroma tumoral también se ob-serva un mecanismo de activación recíprocamediado por FC; las células tumorales produ-cen FC que estimulan a los fibroblastos y ma-crófagos a producir metaloproteasas y otrosfactores como PDGF, TGFβ1 y FGF-2 que po-sibilitan la progresión tumoral (42).



Los FC son sustancias de aparición muytemprana en la evolución filogenética de losanimales. Al actuar en forma autocrina yparacrina, pueden ser mensajeros que ante-ceden a la formación de un sistema circulato-rio bien desarrollado, esto ocurre tanto en laontogenia como en la filogenia. Muchos FC demamíferos tienen sus homólogos no solo enotros vertebrados, sino también en artrópo-dos y nematodes. La conservación evolutivase manifiesta tanto en la estructura como enla función. Muchas de las sustancias induc-toras, cuya naturaleza fue desconocida hastafines de la década de 1980, se reconocen hoycomo FC, tal es el caso de los miembros de lafamilia del FGF, de los IGFs, de las activinas,de los BMP y de algunos factores angiogéni-cos (21).

Como las acciones de los FC son múlti-ples, también lo son sus potenciales usos.Muchas de las aplicaciones de éstas molécu-las se señalaron a lo largo de la presente revi-sión, por lo que mencionaremos aquí solo unaspocas a modo de ejemplo. Para TGFβ se pro-ponen usos en la cicatrización de heridas, tam-bién en la resolución de fracturas y en enfer-medades autoinmunes. Además se especulasobre el uso de inhibidores del factor en tras-tornos de la matriz extracelular y de la cicatri-zación (59). El uso de TGFβ como antineoplá-sico puede ser importante en ciertas leuce-mias. Pero el uso sistémico del factor pareceimposible porque produce caquexia y fibrosisgeneralizada (40). El tamoxifeno, una drogaantiestrogénica, que estimula a los fibroblas-tos uterinos a producir TGFβ, previene la apa-rición de lesiones precancerosas. Con respec-to a otras familias de factores, se determinó elvalor pronóstico de c-erb B2 en adenocarci-nomas de mama, estómago y endometrio; sepropuso además bloquear dicha proteína comotratamiento antitumoral. En cuanto al uso te-rapéutico de la inhibición de los FC, un meca-nismo podría ser el empleo de anticuerposcontra el factor o el tratamiento con drogasque inhiban a las TK. Se han encontrado re-sultados prometedores en distintos tumorescon diversas sustancias, como las tirfostinasun grupo de drogas sintéticas de bajo PM, quebloquean la actividad TK de los receptores deFC. Para el caso del EGFR se han realizadonumerosos ensayos en animales de experi-mentación y en pacientes humanos con dis-tintos anticuerpos e inhibidores y se ha pro-puesto el uso de los mismos combinados conotros agentes quimioterápicos (6).

Debe considerarse para cualquier usoterapeútico de los FC, la vía de administra-

ción. Al respecto sirve de ejemplo el experi-mento realizado por Shah et al., estos autoresobservaron que el tratamiento tópico de rato-nes con TGFβ1 acelera la cicatrización cutá-nea con mayor depósito de sustancia extrace-lular. Sin embargo los ratones transgénicosque sobreexpresan TGFβ1, tienen peor cica-trización que los controles. Se comprobó queen los transgénicos aumenta la concentraciónsérica del factor, pero disminuye la local. Eneste caso un tratamiento sistémico con TGFβsería negativo para la cicatrización, a diferen-cia de lo que ocurre con la aplicación in situdel péptido. Tampoco deben olvidarse las va-riaciones de especie, por ejemplo a diferenciade lo observado en ratón, en la rata la admi-nistración sistémica de TGFβ-1 mejora la ci-catrización de las heridas (59).

Podría ser importante regular la concen-tración de HGF, en ciertos tumores, así se hanestudiado receptores del factor que no desen-cadenan respuestas biológicas (ej. NK4); inhi-bidores no específicos (ácidos grasospoliinsaturados, IL 4 y 2, ácido retinoico); in-hibidores del receptor met; ARN antisentidocontra el ARN de met o de HGF y antibióticosde la familia de la geldanamicina que activana la plasmina inhibiendo a HGF (60). Los efec-tos colaterales del tratamiento con FC podránser una de las grandes limitaciones para suuso. Por ejemplo el empleo de IGF-I podríamejorar el deterioro neuronal que ocurre conla edad (22), pero niveles altos de este mismofactor incrementan el riesgo a tumores demama, próstata y pulmón.

Otro uso potencial de mucho interés esla generación, in vitro, de células humanas parasu posterior implantación en el organismo, loque permitiría, por ejemplo, el reemplazo deneuronas dañadas. Es interesante el descu-brimiento de dos líneas celulares multipoten-tes en el sistema nervioso central, una depen-diente de FGF, la otra de EGF, que puedenoriginar neuronas (14).

Para culminar se puede aseverar que es-tamos frente a sustancias cuyo estudio inte-resa a ciencias tan distintas como la oncolo-gía clínica y la taxonomía, como la producciónanimal y la paleontología. Este interés múlti-ple hizo que en pocos lustros, los FC pasarande ser una rareza de los laboratorios a consti-tuir uno de los pilares sobre los que se sus-tentan la biología y la patología del crecimien-to y desarrollo animal.

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