EZIOPATOGENESI E CLINICA DM TIPO 2EZIOPATOGENESI E CLINICA DM TIPO 2

EZIOPATOGENESI DM TIPO 2:

Disordine metabolico causato dalla contemporanea presenza di insulino-resistenza ed inadeguata secrezione insulinica, che induce iperglicemia

EZIOPATOGENESI DM TIPO 2:

Disordine metabolico causato dalla contemporanea presenza di insulino-resistenza ed inadeguata secrezione insulinica, che induce iperglicemia

Prevalenza del diabete di tipo 2 tra 45 e Prevalenza del diabete di tipo 2 tra 45 e 54 anni in varie popolazioni54 anni in varie popolazioni

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Giappone

Cina

Arabia saudita

Italia

Polonia

Svezia

Finlandia

Am.bianchi

Am.neri

Cubani

Messicani

Indiani Pima

Prevalenza (%)

Attribuzione del Attribuzione del rischio:rischio:

•EtàEtà•BMIBMI

•FamiliaritàFamiliarità

Attribuzione del Attribuzione del rischio:rischio:

•EtàEtà•BMIBMI

•FamiliaritàFamiliarità

Insulina

GLP-1GLP-1

GIPGIP

Insulina

PASTOPASTO

INSULINAINSULINA

GlucosioGlucosio

(Alanina)(Alanina)

Insulina

Insulino-resistenza (IR)

“La condizione di una cellula, di un tessuto o di un organo legata alla necessità di maggiori quantità di

insulina per ottenere risposte normali” (Berson 1960)

Determinazione di IRDeterminazione di IR

Clamp euglicemico-iperinsulinemico (indaginoso, complesso) Insulinemia basale (poco precisa) OGTT-IR (Matsuda &De Fronzo) Modello HOMA (ambito epidemiologico)

HOMA-IR: HOMA-IR: FPG (mmol/l) x Ins base (FPG (mmol/l) x Ins base (U/ml)U/ml)/22.5/22.5

Livelli di azione insulinica

INSULINO-RESISTENZAINSULINO-RESISTENZA

•Fattori geneticiFattori genetici•Fattori ambientali:Fattori ambientali:

- adiposità viscerale- adiposità viscerale

- sedentarietà- sedentarietà

- iperglicemia- iperglicemia

INSULINO-RESISTENZAINSULINO-RESISTENZA

•Fattori geneticiFattori genetici•Fattori ambientali:Fattori ambientali:

- adiposità viscerale- adiposità viscerale

- sedentarietà- sedentarietà

- iperglicemia- iperglicemia

GENI

INSULINO-RESISTENZA

FATTORIAMBIENTALI

RIDOTTA SECREZIONEINSULINA

DIABETE TIPO 2

- 15 - - - 20 - - - - 25 - - - - 30 - - - - 35 - - - - 40 - - - - 450

50

100

150

200

250

300

350

Relation of Body Mass Index to Mortality Ratio Body and Built Study, 1979

M o r t a l i t y

%

BMI

Tessuto adiposo come organo endocrinoIL-18LeptinaLipocalina 2LPLMIFNesfatinaNGFNOOmentinaPAI-1RANTESRASRBP4ResistinaSFRP5TGF-ßTNF-VaspinaVCAM-1VEGFVisfatina

AdiponectinaAdipsinaAmiloide A AGRPANGPTL2AngiotensinogenoApelinaApoECCL2CETPChemerinaCOX-pathwayCRPCXCL5AptoglobinaHGFICAM-1IGF-IIL-6IL-8IL-10

Risk of developing diabetes mellitus 1967-1980(% ) by initial BMI and WHR ratio for men aged 54 at entry

15,2

9,1

2,9

9,19,1

2,90,50,5

0,5BMI tertiles WHR tertil

es

Olshon et al , 1985

400

300

200

100

0

WHR

0,8 0,9 1,0 1,1

Small Dense-LDL

R=0,52p<0,0001

400

300

200

100

0

WHR

0,8 0,9 1,0 1,1

HDL 2

R=0,52p<0,0001

Correlazione tra distribuzione del grasso corporeo (WHR) e frazioni lipoproteiche

Terry et al., 1988

Carenza insulinica

Resistenza

insulinica

Diminuzione della

secrezione insulinica

indotta dalla glicemiaDiminuzione

della risposta tessutale

all’insulina

- Diminuzione di inibizione della produzione epatica di glucosio

- Diminuzione di uptake cellulare di glucosio

Iperglicemia

Diminuzione del

trasporto di

glucosio

- Iperinsulinemia basale

- diminuito legame

insulinico

Deficit di funzione delle beta-cellule

Difetto post-

recettoriale

Carenza insulinica

Diminuzione della

secrezione insulinica

indotta dalla glicemia

- Diminuzione di inibizione della produzione epatica di glucosio

- Diminuzione di uptake cellulare di glucosio

Iperglicemia

Deficit di funzione delle beta-cellule

L’inadeguata secrezione dell’insulina è più evidente ai pasti

Resistenza

insulinica

Diminuzione della risposta

tessutale all’insulina

- Diminuzione di inibizione della produzione epatica di glucosio

- Diminuzione di uptake cellulare di glucosio

Iperglicemia

Diminuzione del

trasporto di

glucosio

- Iperinsulinemia basale

- diminuito legame

insulinicoDifetto post-

recettoriale

L’insulino-resistenza è connessa con :• Genotipo• Età• Peso corporeo• Attività fisica

Patogenesi del diabete tipo 2

Deficit Deficit secrezionesecrezione

Insulino-Insulino-resistenzaresistenza

IperglicemiIperglicemiaa

Patogenesi del diabete tipo 2

Deficit Deficit secrezionesecrezione

Insulino-Insulino-resistenzaresistenza

Genetica AmbienteAmbienteAlimentazionAlimentazione e SedentarietàSedentarietà ObesitàObesità

IperglicemiIperglicemiaa

Patogenesi del diabete tipo 2

Deficit Deficit secrezionesecrezione

Insulino-Insulino-resistenzaresistenza

Genetica AmbienteAlimentazione Sedentarietà Obesità

IperglicemiIperglicemiaa

Disfunzione beta-cell.

Patogenesi del diabete tipo 2

Deficit Deficit secrezionesecrezione

Insulino-resistenza

GeneticaGenetica AmbienteAlimentazione Sedentarietà Obesità

IperglicemiIperglicemiaa

Glucotossicità

Disfunzione Disfunzione beta-cell.beta-cell.

Patogenesi del diabete tipo 2

Deficit secrezione

Insulino-Insulino-resistenzaresistenza

Genetica AmbienteAmbienteAlimentazione Sedentarietà ObesitàObesità

IperglicemiIperglicemiaa

LipotossicitàLipotossicità

GlucotossicitGlucotossicitàà

Disfunzione beta-cell.

Patogenesi del diabete tipo 2

Deficit secrezione

Insulino-Insulino-resistenzaresistenza

Genetica AmbienteAmbienteAlimentazione Sedentarietà ObesitàObesità

IperglicemiIperglicemiaa

LipotossicitàLipotossicità

GlucotossicitGlucotossicitàà

Disfunzione beta-cell.

Deficit GLP-1Deficit GLP-1

Patogenesi del diabete tipo 2

Deficit secrezione

Insulino-Insulino-resistenzaresistenza

Genetica AmbienteAmbienteAlimentazione Sedentarietà ObesitàObesità

IperglicemiIperglicemiaa

LipotossicitàLipotossicità

GlucotossicitGlucotossicitàà

Disfunzione beta-cell.

Deficit GLP-1Deficit GLP-1

QUADRO CLINICO DM TIPO2QUADRO CLINICO DM TIPO2• Insorgenza in età adultaInsorgenza in età adulta• 80 – 90 % pazienti sovrappeso od 80 – 90 % pazienti sovrappeso od obesiobesi• Esordio subdolo e per lungo tempo Esordio subdolo e per lungo tempo

asintomatico (IFG, IGT)asintomatico (IFG, IGT)• In fase conclamata perdita di peso In fase conclamata perdita di peso di di lieve entità (se presente)lieve entità (se presente)• Poliuria, polidipsiaPoliuria, polidipsia• Disidratazione di modesta entitàDisidratazione di modesta entità• Non tendenza alla chetoacidosiNon tendenza alla chetoacidosi

QUADRO CLINICO DM TIPO2QUADRO CLINICO DM TIPO2• Insorgenza in età adultaInsorgenza in età adulta• 80 – 90 % pazienti sovrappeso od 80 – 90 % pazienti sovrappeso od obesiobesi• Esordio subdolo e per lungo tempo Esordio subdolo e per lungo tempo

asintomatico (IFG, IGT)asintomatico (IFG, IGT)• In fase conclamata perdita di peso In fase conclamata perdita di peso di di lieve entità (se presente)lieve entità (se presente)• Poliuria, polidipsiaPoliuria, polidipsia• Disidratazione di modesta entitàDisidratazione di modesta entità• Non tendenza alla chetoacidosiNon tendenza alla chetoacidosi

Sindrome Metabolica: classificazione NCEP 2001

• Obesità addominale: waist>102 cm in M e>88 cm in F

• Trigliceridi150 mg/dl

• HDL<40 mg/dl in M e<50 mg/dl in F

• PA 130/85 mm Hg

• Glicemia a digiuno 110 mg/dl

• Obesità addominale: waist>102 cm in M e>88 cm in F

• Trigliceridi150 mg/dl

• HDL<40 mg/dl in M e<50 mg/dl in F

• PA 130/85 mm Hg

• Glicemia a digiuno 110 mg/dl

(National Cholesterol Education Program-NCEP-III Report. JAMA 16: 285 (5) 2001). (National Cholesterol Education Program-NCEP-III Report. JAMA 16: 285 (5) 2001).

Ford ES et al., JAMA 2002; 287:356-359Ford ES et al., JAMA 2002; 287:356-359

Prevalenza della sindrome metabolica nel NCEP: NHANES III per età

0

Pre

vale

nza

(%

)

50

40

20-70+

30

20

10

Età (anni)

Uomini Donne

24 23

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70

8 6

44 44