expo gregory purinérgica y peptidérgica- siegel

SEÑALIZACIÓN PURINÉRGICA

BRADY, Scott, SIEGEL, George. BASIC NEUROCHEMISTRY: PRINCIPLES OF MOLECULAR, CELLULAR AND MEDICAL NEUROBIOLOGY . 8th Ed. Elsevier. 2012

Jorge Daniel Medina CampiñoResidente I Año Psiquiatría y Salud Mental FUS

Presentado a: Grégory Alfonso García Morán, MD. Profesor Experto. Unidad de Farmacología-terapéutica. Departamento de Ciencias

Clínicas. Unisánitas

• Las Purinas como Neurotransmisores son Liberadas desde neuronas y células gliales:

• Efecto en múltiples sistemas de órganos

• Adherencia receptores purinérgicos en sup. celular

Se denominan purinas debido al anillo purínico

• Es interesante señalar que todas las vesículas sinápticas contienen ATP que es liberado junto con 1 o más NT “clásicos”

• Iniciamente se planteó posibilidad de ATP como cotransmisor

• Desde 1920 se sabe que aplicación extracelular de ATP (o productos de degradación AMP y adenosina) pueden psoducir respuestas eléctricas en neuronas

• Estudios sugieren que purinas son señales críticas utilizadas por glía en SNC

• Debido a que astrocitos son céls de señalización más lentas que neuronas hay numerosas vías de señalización que contribuyen a liberación de purinas desde estas céls de la neuroglía

ATP

• Actúa como NT excitador en las neuronas motoras de: – Médula espinal– Ganglios sensitivos– Ganglios autónomos– También acciones postsinápticas en SNC:• Neuronas del asta dorsal• Subgrupo neuronas del hipocampo

Los nucleótidos cerebrales son regulados por ectoenzimas

• Algunas enzimas como apirasa y la ecto-5’ nucleotidasa, así como transportadores de nucleósidos participan en el rápido catabolismo y eliminación de purinas de localizaciones extracelulares

Adenosina: NT atípico

• La A. no es un NT clásico– No se almacena en vesículas sinápticas– No es liberada en quantas– No es liberada de forma Ca2+ dependiente– Actúa como mensajero: da información de estado

metabólico intracelular de una célula a través de receptores en su propia superficie sobre la misma célula y sobre céls adyacentes

Efectos de la adenosina

• Aumento entrega O2 a los tejidos X dilatación lechos vasculares

• Disminución necesidades de O2 X reducción consumo energético

• Cerebro: – Disminución generación tasa de potenciales de

acción neuronales– Disminución liberación AA excitatorios

Alteración metabolismo purinas• Sd. Lesch Nyhan

– Ligada a cromosoma X– Mutación gen HGPT (Hipoxantina Guanina Fosforribosil

Transferasa) – reciclaje de purinas– I: 1/380000 nacimientos– Triada: hiperuricemia, coreoatetosis, RM (disfunción neurológica,

transtornos cognitivos y conducta)– 6-10m retraso en DPM– Infancia tardía: hipotonía axial, extremidades espásticas,

movimientos coreoatetósicos– Sospecha dx: automutilación compulsiva– Disartria, agresividad (física y verbal)

Sd. Lesch Nyhan

Receptores purinérgicos

• Implicados en :– Aprendizaje y Memoria– Aparato locomotor– Comportamiento de alimentación y sueño– Funciones celulares:• Proliferación y migración céls madre neurales• Reactividad celular• Apoptosis• Secreción de citoquinas

Clases de receptores purinérgicos

• Canales iónicos con puerta de ligando

– En nervios sensitivos mecanosensibilidad

y dolor

PURVES, Dale, AUGUSTINE, George, FITZPATRICK, David, HALL, William, LAMANTIA, Anthony-Samuel, MCNAMARA, James, WILLIAMS, S. Mark. NEUROCIENCIA (NEUROSCIENCE). 3ª Ed. Panamericana. 2008

Clases de receptores purinérgicos

• Receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G– Usualmente

efecto estimulante en cerebro y corazón


Receptores de adenosina• A1: – Presente en todo el cuerpo– Mecanismo: acción inh. mayoría de tejidos– Cerebro: ralentiza actividad metabólica– Corazón:

• junto con A2A:– Regulación consumo O2 miocardio– Regulación flujo sanguíneo coronario

• Estimulación A1:– Depresor miocárdico X

» Disminución conducción impulsos eléctricos» Supresión céls marcapaso» => disminución FC

Receptores de adenosina

• A2A: – familia receptores acoplados a Prot. G -> activa

adenilato ciclasa– Regulación consumo de O2 miocardio y flujo

coronario• Vasodilata a. coronarias: aumenta flujo de sangre pero

puede causar hipotensión– Abundante en: Ganglios basales, sistema vascular

y PLT -> importante objetivo cafeína


• A2B:– Proteina integral de membrana– Activa adenilato ciclasa en presencia de adenosina– Interactúa con netrina-1• Implicadas en alargamiento del axón


• A3:– En estudios para inhibir algunas vías de señales

específicas de adenosina, se inhibe crecimiento de céls de melanoma humano

– Antagonistas específicos: MRS1191, MRS1523, MRE3008F20

– Agonistas específicos: CI-IB-MECA, MRS3558


Disponible en internet: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=S1405-99402009000600019&script=sci_arttext

http://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=S1405-99402009000600019&script=sci_arttext



Adenosina y sueño

• NT inhibitorio -> procesos que facilitan el sueño• Gatos: perfusión cerebral de A. reduce vigilia• Administración Desoxicoformicina (inh

adenosindesamilasa) incrementa sueño no REM• Técnicas de microdiálisis: se acumula en el

cerebro durante vigilia, para luego liberarse propiciando el sueño

• En humanos se han visto variaciones circadianas

Adenosina y sueño

• Antagonistas de receptores de adenosina: Xantinas (cafeína, teofilina) ->estimulantes SNC ->prolongan estado de vigilia

• Región ventrolateral preóptica de Hipotálao anterior: abundantes rec. De adenosina -> al activarse desencadenan fenómeno de inhibición mediada por GABA en los centros que mantienen la vigilia

• Los niveles de adenosina aumentan con la edad en ratas ->relación sueño envejecimiento

Desórdenes del SN: purinas y dolor• Receptores A1R P2x y P2y• Importancia ATP dolor inflamatorio y neuropático• Posterior al dolor ->liberación ATP ->

– terminales nerviosas mediante RP2y12 -> estimula migración y quimiotaxis microglía y macrófagos a zona lesionada

– RP2y6 -> activa fagocitosis – limpia detritos– Microglía aumenta expresión de RP2x4 ->act – liberación de

BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) -> activa circuitos reguladores del dolor

• Adenosina y agonistas A1R son nociceptivos (inh. Comp. dolorosos)

Desórdenes del SN: hipótesis adenosina y epilepsia

• Ratones: adenosina cinasa de los astrocitos actúa como nexo de unión molecular entre astrogliosis y epilepsia

• Cerebro de personas con epilepsia presenta astrogliosis -> cambios morfología y función astrocitos

• Modelo animal epilepsia focal: astrogliosis restringida región CA3 hipocampo -> aumento adenosina cinasa y crisis espontáneas sólo en esta región

• Sobreexpresión de A. Cinasa en regiones específicas del cerebro, dispara crisis aún en ausencia de astrogliosis. Modelos animales ratones modificados genéticamente.– Poca expresión: protegidos epilepsia inducida químicamente

PÉPTIDOS

BRADY, Scott, SIEGEL, George. BASIC NEUROCHEMISTRY: PRINCIPLES OF

MOLECULAR, CELLULAR AND MEDICAL NEUROBIOLOGY. 8th Ed. Elsevier. 2012

NT de molécula grande


• 1980: 15-17 Péptidos• 2000: > 100• Función como NT, también como hormonas y

neurohormonas• Estructura peptídica: acción depende de la

composición AA• Se sintetizan como precursores más grandes,

procesados hasta péptido activo• 1 precursor puede dar origen a varios péptidos

activos

Procesamiento polipeptídico

• Prepopéptido– Es sintetizado en el RER, – En el RER se elimina la secuencia señal de AA

• Propéptido (proteína)– Atraviesa el aparato de Golgi y es empaquetado en vesículas

en la red trans-Golgi• Una vez en la vesícula ocurre:– División proteolítica– Modificación de los extremos del péptido– Glucosilación, fosforilación y formación de enlaces disulfuro

Neuropéptidos • Los mecanismos responsables de síntesis y

empaquetamiento de transmisores peptídicos son diferentes de los correspondientes a NT de molécula pequeña y son muy similares a la síntesis de proteínas secretadas desde céls distintas de las neuronas (c. pancreáticas)

• Los péptidos son catabolizados en fragmentos de AA inactivos por enzimas llamadas peptidasas que habitualmente están en la sup. Extracelular de la membrana plasmática

Neuropéptidos

• Algunos transmisores peptídicos han sido involucrados en la modulación de las emociones

• Otros como Subst. P y los P. opioides participan en la percepción del dolor

• Otros como H. melanocitoestimulante, adrenocorticotropina y B-endorfina, regulan respuestas complejas al stress

• La actividad biológica de los transmisores peptídicos depende de su secuencia de AA

• Sobre la base de su secuencia de AA, los transmisores neuropéptidos se pueden agrupar de forma no estricta en 5 categorías

Substancia P

• Historia de los NP hace >60 a, descubrimiento accidental de substancia P

• Agente hipotensor potente• Su nombre deriva del hecho que era un componente no

identificado del polvo de encéfalo e intestino• 1º neuropéptido activo propuesto como NT• 11 AA• Gen que codifica Substancia P, también codifica otros

péptidos neuroactivos– Neuroquinina A, Neuropéptido K, Neuropéptido y

Substancia P

• Se sintetiza en el cuerpo neuronal– Parte de un prepropéptido (precursor o preproteína) de >

peso molecular– Se desplaza a las cisternas de Ret. Endoplasmático: se

desintegra para producir proproteina• Se transporta a lo largo del axón hasta los terminales• Estimula contracción de músculo liso vascular y

extravascular• Provoca intenso refuerzo de salivación

Substancia P: distribución • En la mayor parte del SNC

– Cerebro: • concentraciones elevadas en

– Hipotálamo – Substancia nigra

– Médula espinal• Asta o columna dorsal (sensitiva, inh X P. opioides ->supresión dolor)

– Otras regiones:• Iris, piel, vía nigro-estriatal, glándulas salivales

• SNP– Fibras C (aferentes de diám. Pequeño) de N. periféricos que transmiten inf.

De dolor y temperatura, así como señales autónomas postganglionares• Tracto gastrointestinal

Familia de los opioides

• Se unen a los mismos receptores postsinápticos activados por el opio

• La amapola del opio se ha cultivado desde hace más de 5000 años

• Sus derivados se han usado como analgésicos al menos desde el Renacimiento

• Ingredientes activos: variedad de alcaloides vegetales, predom. morfina

Familia de los opioides

• Morfina -> honor a Morfeo• Uno de los analgésicos más eficaz – potencial

adictivo• Opioides sintéticos:– Meperidina y metadona– Fentanilo: potencia analgésica 80 veces sup a morf

Péptidos opioides

• Década de 1970• Búsqueda de endorfinas (compuestos endógenos

que imitaban las acciones de la morfina)• Se esperaba que fueran analgésicos y que su

conocimiento arrojara luz sobre adicción a drogas• Actualmente se ha identificado ligandos endógenos

de receptores de opioides como una familia de cerca de 20 P. opioides agrupados en 3 clases

• Cada clase 1 prepropéptido:– Preproopiomelanocortina, – Preproencefalina A, – Preprodinorfina

• Ampliamente distribuidos en todo el encéfalo• A menudo localizados con otros NT de

Molécula Pequeña (GABA, 5HT)

• Tienden a ser depresores• En modelos animales: analgésicos• Participan en comportamientos complejos:

atracción sexual, conductas agresivas, conductas sumisas

• Papel en ttornos psiquiátricos: esquizofrenia y autismo

• Administración repetida de opioides conduce a tolerancia y adicción

Hipotálamo e hipófisis

Conexiones H-h– Tracto Hipotálamo –

Neurohipófisis• Sistema porta de capilares

sanguíneos (hipotálamo-adenohipófisis)

Factores hipotalámicos• GHRH: Hormona Estimulante de la Secreción de Hormona del

Crecimiento• CRH: Hormona Estimulante de la Secreción de Corticotropina• TRH: Hormona Estimulante de la Secreción de Hormona

Tirotropa• GnRH: Hormona Liberadora de Gonadotropinas• GHRIH o SS: Hormona Inhibidora de la Secreción de Hormona

del Crecimiento o Somatostatina• Factores liberadores de Prl• Factores inhibidores de la liberación de Prl

Hormonas hipofisiarias• Adenohipófisis (fabrica y libera)

– GH: Hormona del Crecimiento– TSH: Hormona Tiroestimulante– FSH: Hormona Folículoestimulante– LH: Hormona Luteinizante– Prl: Hormona Prolactina– ACTH: Hormona Adenocorticotrófica– MSH: Hormona Estimulante de los Melanocitos

• Neurohipófisis (libera hormonas fabricadas en el hipotálamo)– ADH: Hormona Antidiurética– Oxitocina

Neuropéptido y

• 36 AA• Actúa como NT en el Cerebro y SNA de humanos• Los más altos niveles de inmunorreactividad NPY se

encontraron dentro de:– Núcleo paraventricular del hipotálamo– Amígdala– Hipocampo– Locus coeruleus– Cuerpo estriado– corteza

Receptores de neuropéptidos

• Ubicados: sinapsis y extrasinápticamente• Casi todos son receptores metabotrópicos acoplados a

proteínas G• Los Péptidos activan sus receptores con bajas

concentraciones en comparación con las requeridas para activar los R. de NT de molécula pequeña– Esto permite a los puntos diana postsinápticos de los péptidos

estar alejados de las terminaciones presinápticas y– Modular propiedades eléctricas de neuronas que

simplemente estén en la vecindad del sitio de liberación del péptido

Receptores de neuropéptidos• Receptores para Opioides:

– Mu: > afinidad por B-Endorfina (derivada de POMC)– Kappa: >afinidad por Dynorfina (derivada de PreproDYN)– Delta: >afinidad por Encefalina (derivada de la PreproENK)– Orphan: > afinidad por la orfanina o nociceptina– Mu, Delta, Kappa: mecanismos de recompensa y adicción

• Receptores Neuropéptido y:involucrados en inicio y mantenimiento de conducta alimentaria -> saciedad u obesidad

• Activación R. de Neuropéptidos: comportamientos de ansiedad y crisis de angustia -> tto antagonistas receptores de colecistocinina

Receptores de neuropéptidos

• Los R. de NP se están convirtiendo en dianas moleculares para fármacos terapéuticos

• Se usan péptidos radiomarcados para localizar tumores y metástasis

• Antagonistas no peptídicos que actúan específicamente en el receptor de la Subst. P se están probando como antidepresivos y para tratar el dolor crónico

Enfermedades y sistema petidérgico

• Modelo de ratas Brattleboro:– Diabetes insípida ocurre con una pérdida de producción de vasopresina– Deleción en genes de vasopresina que alteran el COOH terminal de la

preprovasopresina– Al no poder salir del Ret. Endoplasmático, no habrá neuronas que sinteticen la

vasopresina• Los neuropéptidos juegan un rol crucial en la regulación del apetito y la

obesidad• En modelos animales se ha demostrado de tanto encefalinas como B-

endorfinas están involucradas en la analgesia mediada centralmente• Cuando hay ablación parcial de los receptores de SP disminuye la

sensibilidad al estímulo nocivo• En casos de dolor crónico aumenta anormalmente expresión de dinorfina

en médula espinal

Bibliografía • BRADY, Scott, SIEGEL, George. BASIC NEUROCHEMISTRY:

PRINCIPLES OF MOLECULAR, CELLULAR AND MEDICAL NEUROBIOLOGY. 8th Ed. Elsevier. 2012

• PURVES, Dale, AUGUSTINE, George, FITZPATRICK, David, HALL, William, LAMANTIA, Anthony-Samuel, MCNAMARA, James, WILLIAMS, S. Mark. NEUROCIENCIA (NEUROSCIENCE). 3ª Ed. Panamericana. 2008

• TOVAR, Jairo. PROGRAMA DEL CURSO NEUROBIOQUÍMICA. Pontificia Universidad Javeriana. Disponible en internet: http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobioquimica/programneuro.htm

http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobioquimica/programneuro.htm



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