UNIVERSIDAD VERACRUZANA

FACULTAD DE MEDICINA REGIÓN VERACRUZ

CATEDRATICO

DR. ENRIQUE GONZALEZ DESCHAMPS

EXPERIENCIA EDUCATIVA

GASTROENTEROLOGÍA

REVISIÓN BIBLIOGRAFÍCA

HIGADO GRASO Y ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA

PRESENTA

CRUZ HERNÁNDEZ JOSÉ ALFREDO

MATRICULA

S11008207

NOVIEMBRE 2015 VERACRUZ. VER.

Tabla de contenidoINTRODUCCIÓN..................................................................................................................

EPIDEMIOLOGÍA..................................................................................................................

HIGADO................................................................................................................................

ANATOMIA DEL HIGADO Y DE LA VESICULA BILIAR...............................................

HISTOLOGIA DEL HIGADO Y VESICULA BILIAR.......................................................

FISIOLOGIA...................................................................................................................

HIGADO GRASO Y ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA...........................................

FACTORES DE RIESGO..............................................................................................

FISIOPATOLOGÍA.........................................................................................................

MANIFESTACIONES CLINICAS.................................................................................11

HISTORIA NATURAL..................................................................................................12

DIAGNOSTICO............................................................................................................13

LABORATORIO...........................................................................................................13

IMAGEN.......................................................................................................................14

HISTOLOGIA...............................................................................................................15

TRATAMIENTO...........................................................................................................16

BIBLIOGRAFIAS.................................................................................................................18

ANEXOS.............................................................................................................................19

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INTRODUCCIÓN

La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) se define como una entidad clínico patológica que engloba un amplio espectro de lesiones en el hígado, que se producen en ausencia de un consumo crónico de alcohol (40-80 g/día de alcohol), en el que se incluyen la esteatosis simple, la esteatosis asociada a cambios inflamatorios con grados variables de fibrosis denominada esteatohepatitis, y finalmente la cirrosis.

Actualmente se considera que la EHGNA es el componente hepático del denominado síndrome metabólico, que se puede definir como la agrupación de diferentes factores de riesgo vascular y metabólico como la obesidad visceral, la hiperglucemia secundaria a resistencia a la insulina, la dislipidemia y la hipertensión arterial.

Debido a la creciente incidencia del síndrome metabólico en los países desarrollados, la EHGNA está emergiendo como una de las enfermedades hepáticas más frecuentes en nuestro medio. En los últimos años se han producido importantes avances científicos en el conocimiento de los mecanismos implicados en la patogenia de esta enfermedad crónica del hígado, así como en el diagnóstico no invasivo y en el tratamiento farmacológico de la EHGNA.

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EPIDEMIOLOGÍA

Según el método diagnóstico, la frecuencia del HGNA es del 3 al 36.9% en población general. Es más prevalente en pacientes en la cuarta a sexta décadas de la vida, de género masculino, raza hispana o con síndrome metabólico (SM). Un estudio multicéntrico que utilizó resonancia magnética para el diagnóstico de esteatosis, encontró una prevalencia de 45% de población hispana, 33% de población aria, 24% de afroamericanos, 42% de hombres y 24% de mujeres.

La incidencia de hígado graso en población adulta en la Ciudad de México es de 14%. En Estados Unidos, la tercera Encuesta Nacional de Salud y Nutrición reportó que 23% de la población general presentaba elevaciones de aminotransferasas sin causa aparente, y, probablemente, presenten HGNA. Los determinantes asociados a la elevación de aspartato aminotransferasa (ALT) fueron el sobrepeso y la obesidad central.

En Japón, un estudio de cohorte, que utilizó la elevación de aminotransferasas como marcador de HGNA estimó una incidencia en 3/1000 personas año, identificando al aumento de peso como evento precedente. Un estudio transversal que evaluaba por clínica, ultrasonido y laboratorio la presencia de HGNA y/o SM, encontró una prevalencia de 11.7% de la población adulta (18% hombres, 16.7 mujeres, p = 0.05), 1.7% de las personas entre 7 y 18 años, y una prevalencia significativamente mayor en áreas urbanas (23%) que en rurales (12.9%).

La glicemia en ayuno alterada, y/o dislipidemia combinada, fueron los factores más relacionados al desarrollo de HGNA. Otro estudio transversal, realizado en población adulta evaluó la presencia HGNA y/o SM mediante clínica, pruebas de función hepática y ultrasonografía; 35.2% presentaban HGNA, y 25.9% SM. Los niveles elevados de glucosa en ayuno,(102 ±38.8 mg/dl) colesterol total (231.9 ± 37.2 mg/dl) y lipoproteínas de muy baja densidad (LMBD) (35 ± 12 mg/dl) en conjunto, se correlacionaban con la presencia de esteatosis hepática grado II-III.

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HIGADO

El hígado es el órgano más voluminoso del cuerpo y pesa alrededor de 1.5 a 2 kg, en un hombre de 70 kg peso aproximadamente. De todos los órganos, le sigue solo a la piel en tamaño. El hígado está por debajo del diafragma y ocupa la mayor parte de hipocondrio derecho y parte de epigastrio en la cavidad abdominopelvica. La vesícula biliar es un saco piriforme localizado en una depresión de la cara inferior del hígado. Tiene una longitud aproximada de 7-10 cm y pende habitualmente del borde anteroinferior del hígado.

ANATOMIA DEL HIGADO Y DE LA VESICULA BILIAR

El hígado está cubierto casi por completo por el peritoneo visceral y revestido en su totalidad por una capa de tejido conectivo denso irregular que yace en la profundidad del peritoneo. El hígado se divide en dos lóbulos principales, un lóbulo derecho grande y un lóbulo izquierdo más pequeño, por el ligamento falciforme. A su vez el lóbulo izquierdo presenta dos lóbulos el cuadrado y caudado. El ligamento falciforme se extiende desde a cara inferior del diafragma entre los lóbulos principales hasta la cara superior del hígado y contribuye a sostenerlo en la cavidad abdominal. En el borde libre del ligamento falciforme está el ligamento redondo, un vestigio de la vena umbilical del feto; este cordón fibroso se extiende desde el hígado hasta el ombligo. Las porciones derecha e izquierda del ligamento coronario son estrechas extensiones del peritoneo parietal que van del hígado al diafragma. En la vesícula biliar se distingue un fondo, con proyecciones hacia abajo desde el borde inferior del hígado; el cuerpo, la porción central, y el cuello, la porción estrecha. El cuerpo y el cuello se proyectan hacia arriba.

HISTOLOGIA DEL HIGADO Y VESICULA BILIAR

Los lóbulos del hígado están formados por muchas unidades funcionales llamadas lobulillos. Un lobulillo tiene una estructura de seis lados (hexágono) constituida por células epiteliales especializadas, llamadas hepatocitos, organizados en láminas irregulares, ramificadas e interconectadas que rodean a una vena central. Además, el lobulillo hepático contiene capilares muy permeables llamados sinusoides, a través de los cuales circula sangre. En los sinusoides también están presentes las células de Kupffer, macrófagos especializados que destruyen a los eritrocitos y glóbulos blancos viejos, bacterias y otros cuerpos extraños del torrente venoso provenientes de la vena portal.

La bilis, que se secreta en los hepatocitos, entre en los canalículos biliares, estrechos conductos intercelulares que desembocan en conductillos biliares en la periferia de los lobulillos. Los conductos biliares emergen y forman por último los conductos hepáticos derecho e izquierdo, que se unen y abandonan el hígado

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como conducto hepático común. El conducto hepático común se une al conducto cístico de la vesícula biliar para formar el conducto colédoco.

FISIOLOGIA1

El hígado tiene miles de funciones que implican aspectos vasculares, metabólicos y secretores. Los hepatocitos son las células que constituyen el parénquima hepático. Las funciones básicas del hígado incluyen:

Regulación del metabolismo de los hidratos de carbono los lípidos y las proteínas; el hígado recibe los nutrientes recién absorbidos a través de la vena porta, así como los contenidos de la sangre sistémica, y los procesa de acuerdo con las necesidades. Produce albumina fibrinógeno, inmunoglobulinas, proteínas de transporte, colesterol, lipoproteínas y otras importantes moléculas.

Regulación de la producción y excreción de colesterol: el organismo requiere colesterol y el hígado lo sintetiza.

B-oxidación de los ácidos grasos mientras que muchos tejidos utilizan la b-oxidación como fuente de energía alternativa cuando no hay glucosa disponible, el hígado tiene una elevada tasa de b-oxidación durante el periodo interdigestivo.

Producción y secreción de ácidos biliares: la bilis es necesaria para la absorción eficiente de lípidos. La bilis es una sustancia polar, lo que permite la incorporación de los lípidos en el interior de micelas que los conducen a través de la capa de agua adyacente a los enterocitos. Si la presencia de bilis, la mayor parte de los lípidos hidrofóbicos serían incapaces de acercarse al borde en cepillo.

Funciones endocrinas: los hepatocitos producen y segregan hormonas al torrente sanguíneo, incluido el factor de crecimiento tipo insulinico 1 (IGF-1), el factor de crecimiento de los hepatocitos, el angiotensinogeno y las citosinas. Convierte la tiroxina (t4) en triyodotironina (T3) y participa en la activación de la vitamina D.

Detoxificacion: el hígado contiene células reticuloendoteliales (células de Kupffer), que son macrófagos fijos situados en el recubrimiento endotelial de los sinusoides hepáticos. Las hormonas, los fármacos y otras sustancias químicas son metabolizados por los hepatocitos.

Almacenamiento de vitaminas y de hierro: el hígado almacena varios elementos básicos para las funciones normales del organismo (B12, ácido fólico, hierro). Las vitaminas pueden ser almacenadas desde semanas a meses y en el caso de vitaminas esenciales como las B12, el hígado proporciona una fuente de vitamina si se reduce en la dieta. El hígado también es un sitio de almacenamiento de grandes de hierro, unido a la proteína ferritina. Cuando se necesita, se libera a la sangre el hierro unido a proteínas y entra a la medula ósea para la producción de hemoglobina.

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Esta gran variedad de funciones convierte al hígado es un órganos crucial para mantener la función inmunitaria celular y las concentraciones de glucosa sanguínea, la excreción de los productos de desecho, el procesamiento de proteínas e incluso, de manera indirecta, para la regulación e la presión arterial y de la homeostasis de los líquidos corporales. Cuando se lesiona una parte del hígado, este tiene la capacidad de regenerar hepatocitos funcionales, una acción compensatoria que le permite mantener una adecuada función metabólica. Además, la capacidad del hígado de conseguir un elevado nivel de actividad metabólica depende del flujo sanguíneo.1

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HIGADO GRASO Y ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA

El hígado graso no alcohólico (HGNA) incluye dentro de su presentación evolutiva a la esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), cirrosis y hepatocarcinoma. Se relaciona a obesidad, preferentemente abdominal, diabetes mellitus tipo II y síndrome metabólico (SM). En su fisiopatología están involucrados la sobrenutrición, vida sedentaria, factores genéticos y resistencia a la insulina.2-3

La EHNA se presenta en el 30% de estos casos, de los cuales un 20 a 25% evoluciona a hepatocarcinoma. En su fase inicial, se caracteriza por malestar abdominal, fatiga, elevación de alaninoaminotransferasa (AAT), gamaglutamil transpeptidasa (GGT), hepatomegalia, e hiperecogenicidad hepática en el ultrasonido. No es una enfermedad benigna, ya que el 32% de los enfermos progresan a fibrosis, el 20% a cirrosis y el riesgo de muerte relacionada a disfunción hepática es del 12% a 10 años. Las alternativas terapéuticas están dirigidas a modificar el estilo de vida, la dieta y el empleo de medicamentos, que en conjunto impactan en la fisiopatología de la enfermedad, en especial en la resistencia a la insulina y SM.3-4

FACTORES DE RIESGO

Los principales factores de riesgo para desarrollar HGNA son la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, la hiperlipidemia y el historial familiar de esteatosis o cirrosis criptogenica.

Muchas ocasiones, estos tres factores coexisten y forman parte del llamado síndrome metabólico o síndrome X, del cual también forma parte la hipertensión arterial, la enfermedad coronaria y cualquier condición asociada con resistencia a la insulina. Son diversas las causas que pueden dar origen a HGNA. Tabla 1.2

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También se ha encontrado un mayor incidencia de HGNA en otros escenarios que condicionan incremento del aporte hepático de ácidos grasos, como derivación biliopancreatica, resección extensa del intestino delgado, cortocircuito gástrico, cortocircuito yeyunoileal, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis yeyunal con sobre crecimiento bacteriano, anemia grave y nutrición parenteral total.2.5.6

FISIOPATOLOGÍA

En la actualidad se emplea el modelo de doble golpe, propuesto por Day y James. El primer golpe al hepatocito es la disregulacion del metabolismo de los ácidos grasos, y el segundo dado por alteraciones genéticas o ambientales que provoca inflamación, necrosis y activación de la cascada fibrogenica.( figura 1).2

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En el hepatocito, los ácidos grasos libres (AGL) son oxidados en la mitocondria, esterificados a triglicéridos y convertidos en fosfolípidos y estrés de colesterol, para ser secretados como lipoproteínas de muy baja densidad (LMBD). Cuando los triglicéridos se acumulan en el hígado, aparece la esteatosis hepática, característica histológica distintiva del HGNA.

Al incrementar el aporte de AGL al hígado, estos actúan como ligandos para el factor de transcripción PPAR-a, y aumenta la oxidación de ácidos grasos en la mitocondria, microsomas peroxisomas; los productos de la oxidación de AGL, (peróxido de hidrogeno, superóxido y peróxidos lipídicos) generan peroxidación lipídica y estrés oxidativo.8

El estrés oxidativo genera disminución de 50% en la actividad enzimática de la cadena respiratoria incrementando la relación ADP/ATP, lo que da peroxidación lipídica. Algunos productos intermedios de la peroxidación lipídica (malonildealdehido y 4-hidroxinoneal) son quimiotácticos de neutrófilos, estimulan las células estelares hepáticas y aumentan la secreción de factor transformador de crecimiento beta (TGF-B), provocando inflamación y fibrosis. (Figura 2).2

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Los pacientes con HGNA presentan menor capacidad para generar oxidantes y sistemas de depuración de especies reactivas de oxigeno (ERO). Además, tiene menor secreción de apoB postprandial y defectos en la lipidación de esta lipoproteína, lo que aumenta su susceptibilidad a la hepatotoxicidad inducida por amiodarona o tetraciclina.

En situaciones de estrés biológico (exceso de lípidos, hipoxia, hiperinsulinemia), existe una respuesta de retículo endoplásmico que incluye activación de proteínas que causan resistencia a la insulina, apoptosis mediada por caspasa 4, inflamación mediada por el factor nuclear kB (NF-kB) y disfunción mitocondrial.10

La deficiencia de ácido pantoténico, el consumo excesivo de alcohol y la deficiencia de coenzima A dan lugar a una beta oxidación defectuosa de los AGL. La malnutrición proteica, la deficiencia de colina o abetalipoproteinemia generan defectos en la secreción o síntesis de LMBD.

La resistencia a la insulina incrementa la lipolisis periférica, síntesis de triglicéridos, y captación hepática de ácidos grasos. En pacientes con EHNA, se ha documentado menor supresión de la producción de glucosa y ácidos grasos en respuesta a la insulina, independientemente del IMC o la grasa corporal total. La insulina puede tener efectos nocivos al hígado al generar estrés oxidativo, aumentar la expresión de una proteína lipogenica llamada SREBP (sterol regulatory element-binding proteín) y estimular el desarrollo de tejido conectivo, en presencia de hiperglicemia.11

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El tejido adiposo secreta hormonas y citosinas que modulan la resistencia a la insulina y cascada inflamatoria, en el HGNA.2

1. La leptina condiciona resistencia a la insulina en los hepatocitos. Los modelos animales deficientes de leptina, presentan obesidad masiva, y no desarrollan fibrosis hepática ante un estímulo necroinflamatorio. 3-,4,5

En pacientes con HGNA y fibrosis existen niveles elevados de leptina, pero no hay una relación estadísticamente significativa entre el grado de fibrosis y los niveles de leptina al descartar confusores como edad, genero, índice de masa corporal, diabetes y resistencia a la insulina. Los pacientes con HGNA, tiene altos niveles de leptina y bajos del receptor soluble a leptina, sugiriendo resistencia a la leptina.

2. La adiponectina, disminuye la producción hepática de factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y ejerce efectos antagónicos en los receptores tisulares del mismo. La administración de adiponectina inhibe la producción hepática de glucosa y favorece la disminución de los noveles plasmáticos de ácidos grasos y su betaoxidación en musculo. Los niveles de adiponectina son significativamente menores en pacientes con HGNA, y existe una correlación inversa entre niveles de adiponectina y resistencia a la insulina.

3. El TNFa es una citosina proinflamatoria relacionada a la resistencia a la insulina; se encuentra elevada en pacientes con EHNA, pero tiene menor correlación con el desarrollo de EHNA que la hipoadiponectinemia.

4. La resistina, proteína sintetizada en el tejido adiposo y macrófagos, se ha relacionado a la resistencia a la insulina y exacerbación de la respuesta inflamatoria. Se encuentra elevada en pacientes con HGNA, y sus niveles correlacionan con el grado histológico de esteatohepatitis.2

El angiotensinogeno II probablemente juega un papel importante en la fisiopatología de HGNA, ya que sus antagonistas mejoran las pruebas de función hepática y atenúan la fibrosis en modelos experimentales. Hasta 30% de los pacientes con HGNA tienen altos niveles séricos de ferritina y se ha encontrado asociado entre la hiperferritinemia y resistencia a la insulina, así como los niveles de hierro hepático con el grado de fibrosis, pero no se ha demostrado correlación entre los niveles de hierro y la mortalidad, o progresión a cirrosis en pacientes con EHNA. En pacientes con EHNA, hay una mayor prevalencia de heterocigocidad para la mutación responsable de la hemocromatosis, pero la homocigocidad no incrementa el riesgo de HGNA. Los pacientes con EHNA tienen sobrecalentamiento bacteriano en intestino delgado en comparación con individuos controles, lo que contribuye al desarrollo de esteatohepatitis debido a la capacidad de las bacterias y levaduras para generar etanol y acetaldehído, desconjugación de sales biliares, inactivación de lipotropos hepáticos, incluyendo colina, y liberación de citosinas (TNFa, IL-6, IL-8) mediada por endotoxinas y lipopolisacaridos. En pacientes con EHNA, el desarrollo de fibrosis perisinusoidal es consecuencia de un proceso inflamatorio crónico que activa a las células estelares hepáticas. Los mecanismos de activación de esas células incluyen aumento en la producción hepática de factor transformador de crecimiento beta (TGF-B) en respuesta a los productos de

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peroxidación lipídica, liberación de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y TGF-B.2 También liberación de factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF), una molécula profibrogenica, mediada por hiperinsulinemia, y aumento en la producción de TGF-B en las células de Kupffer y endotelio sinusoidal inducido por leptina.

En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) la hipoxia crónica intermitente se relaciona con un aumento en los niveles hepáticos de proxidacion lipídica y citosinas proinflamatorias, inflamación lobular y fibrosis hepática.2

MANIFESTACIONES CLINICAS

La manifestación más común es la alteración de las pruebas bioquímicas hepáticas en el paciente asintomático (de 48 a 100%). De los pacientes con síntomas, la presentación más frecuente es fatiga, malestar, dolor vago en el hipocondrio derecho y hepatomegalia. Los niños se quejan de dolor abdominal vago o malestar en el cuadrante superior derecho. La mayoría de los pacientes se presentan por otros problemas médicos, como hipertensión, enfermedad coronaria, obesidad hipotiroidismo y colelitiasis, y durante su evaluación se detectan anormalidades en las PFH. El hallazgo más común en el examen físico es la esplenomegalia, la cual puede verse en 25% de

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los casos. En ocasiones, la presentación puede tener signos o síntomas de cirrosis e hipertensión portal.3

HISTORIA NATURAL

La mayoría de los pacientes con esteatosis hepática permanecen estables. De los pacientes con esteatohepatitis 25 a 35% progresan a fibrosis, 65-75% permanecen estables o presentan regresión de la fibrosis y 9 a 20% progresan a cirrosis., 2, 6,7,8

Se ha encontrado que hay una mayor incidencia de SM, obesidad, y DM2 en pacientes con cirrosis hepática criptogénica que en pacientes con cirrosis secundaria a virus de hepatitis C, alcohol o hepatitis autoinmune, probablemente estos casos de “cirrosis criptogénica” correspondan en realidad a estadios avanzados de HGNA. En los primeros 5 años tras el diagnóstico de cirrosis asociada a EHNA, 40% de los pacientes presentan complicaciones de cirrosis, y 62% lo harán en los primeros 7 años. Este curso clínico es similar al de los pacientes con cirrosis por VHC, pero con mayor mortalidad; 33% a 7 años, con una sobrevida de 9.3 meses tras el diagnóstico de cirrosis. No se ha establecido si el carcinoma hepatocelular (CHH) forma parte de los desenlaces posibles de la HGNA; se ha descrito una asociación entre EHNA y desarrollo de CHC. En pacientes con cirrosis no atribuible a alcohol o virus C, se ha reportado con mayor frecuencia componentes del SM sugerentes de EHNA (hipertrigliceridemia, diabetes), y valores normales de aminotransferasas. Se ha descrito que 10% de los pacientes con cirrosis relacionada a EHNA desarrollan CHC tras 7 años de seguimiento. A mayor edad,

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menores concentraciones séricas de AST y menor índice de actividad histológica son factores de riesgo para el desarrollo de CHC en pacientes con EHNA con fibrosis avanzada. La población con HGNA tiene una sobrevida menor a la población sana; los factores de riesgo para progresión de la enfermedad/mortalidad incluyen alteraciones en la glucosa en ayuno, diabetes mellitus, mayor índice de masa corporal, y mayor edad.

Independientemente de la progresión de la enfermedad hepática, los pacientes con HGNA tienen un mayor riesgo de otras complicaciones relacionadas con diferentes componentes del SM. Los pacientes con HGNA diagnosticado mediante ultrasonido aún con pruebas de función hepática con alteraciones mínimas tienen una mayor prevalencia de placas de aterosclerosis carotídea. La presencia de HGNA es un factor predictor de riesgo de infarto agudo al miocardio, síndromes coronarios agudos, eventos cerebrovasculares isquémicos o hemorrágicos independientemente de otros factores de riesgo cardiovascular. Los factores que dificultan la caracterización de la evolución del HGNA son:7,8,9

1. La biopsia hepática, estudio de elección para estatificación del HGNA que puede tener una diferencia de hasta un grado de fibrosis entre 2 muestras simultáneas de un mismo paciente en 41% de los casos. En los estudios de biopsias pareadas, existe un sesgo de selección, un intervalo variable entre biopsias, falta de correlación con la progresión de los otros factores de riesgo metabólico, y cuentan con un periodo de seguimiento máximo de 5.6 años.

2. Estudios no invasivos, como el ultrasonido, pueden aparecer normales en pacientes con grados mínimos de esteatosis.

3. Marcadores bioquímicos, como las pruebas de función hepática, pueden fluctuar con el tiempo, alterarse por motivos diferentes a HGNA o estar en parámetros normales en pacientes con esteatosis.

DIAGNOSTICO2

LABORATORIO3

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La mayor parte de los pacientes con EHGNA tiene una elevación asintomática de las transaminasas séricas (de dos a tres veces su nivel normal), y un mayor nivel de ALT que de AST, a menos que el paciente tenga fibrosis avanzada o cirrosis, en cuyo caso la AST puede ser mayor que la ALT. Otra anormalidad bioquímica menos frecuente es la elevación de la fosfatasa alcalina (50%).

Los niveles séricos de albumina y el tiempo de protrombina son normales a menos que el paciente tenga cirrosis e hipertensión portal. En algunos otros estudios se ha encontrado un perfil anormal de cinética de hierro, que incluye elevación de los niveles séricos de ferritina, y en la saturación de transferrina, hasta en 65% de los pacientes. Algunos pacientes con otros hallazgos del síndrome X pueden tener hipercolesterolemia e hiperglicemia. Hasta 25% de los pacientes con EHGNA pueden tener auto anticuerpos en suero; sin embargo, estos no son específicos y no se pueden usar como método diagnóstico.

El diagnóstico de EHGNA, además del perfil bioquímico e histológico compatible, radica en la ausencia de antecedentes de consumo de alcohol excesivo, el cual puede ser difícil de documentar debido a que los pacientes tienden a infra estimar o negar la ingestión de bebidas alcohólicas.

Dado que bioquímica e histológicamente es imposible diferenciar a los pacientes con esteatohepatitis asociada con alcohol y con EHGNA, se han propuestos varios marcadores bioquímicos sugestivos de consumo reciente de alcohol.

Los más usados, que son los noveles séricos de gamma-glutaril transpeptidasa (GGT), el volumen corpuscular medio (VCM) y la relación AST/ALT elevada, no son útiles para diferenciar las dos entidades. La GGT, aunque puede permanecer elevada durante 26 días después de la ingestión de alcohol, también puede elevarse si hay Colestasis asociada; el VCM puede encontrarse elevado en otras enfermedades, como anemia megaloblástica, hiperlipidemia y mielodisplasia, y la relación AST/ALT puede verse alterado por las múltiples causas de elevación aislada de la AST.

Algunos marcadores recientes han mostrado una utilidad para diferenciar ambas enfermedades. La transferrina desializada y la isoenzima mitocondrial de la ALT han mostrado tener una sensibilidad y especifidad mayores que los marcadores usados comúnmente. Una relación de transferrina desializada a transferrina total mayor de 0.013 tiene una sensibilidad de 81% y una especificidad de 98% para diagnosticar el consumo de alcohol. Una relación de AST mitocondrial a AST tiene una especificidad de solo 50% para diferenciar a los pacientes alcohólicos de los que tiene EHGNA. Se ha descrito que los pacientes con hepatitis hasta entre 31 y 72% de los casos. Los factores de riesgo para esteatosis en hepatitis C son: genotipo 3, IMC elevado y distribución central de grasa, y se ha visto que la esteatosis acelera el curso de la infección viral y que la reducción de peso mejora la esteatosis. Los pacientes con un IMS elevado y genotipo 1 pueden también tener esteatosis.

El tratamiento antiviral disminuye la esteatosis hepática en los pacientes con genotipo 3, pero no es lo que tienen genoripo1.

Por ser una manifestación de infección por virus de hepatitis C, y con fisiopatología diferente, es necesario excluir infecciones virales para hacer el diagnóstico de EHGNA.3

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IMAGEN

Aunque el ultrasonido de hígado es capaz de obtener imágenes heterogéneas sugestivas de esteatosis, no es capaz de discriminar entre esteatosis y esteatohepatitis.

La tomografía axial computarizada y la resonancia magnética nuclear pueden indicar esteatosis mediante la presencia de áreas hiperdensas o hipointensas, respectivamente; sin embargo, la tomografía no es capaz de diferenciar la EH de la esteatosis simple.

La elastografía (FibroScan), método no invasivo de detección de fibrosis, se desarrolla en 3 fases, en donde se calcula el grado de fibrosis con base en la velocidad de ondas elásticas. Tiene una correlación estrecha con los hallazgos histológicos en pacientes con hepatopatía crónica por VHC, VHB, coinfección VIH-VHC, hepatitis autoinmune, y HGNA y diferentes puntos de corte correlacionan con la existencia de varices esofágicas grado 2/3, cirrosis CHILD-PUGH B y ascitis, pero su sensibilidad disminuye con pacientes con IMC mayor a 28.3,6,7,8

HISTOLOGIA

La biopsia hepática continúa siendo el estándar de oro para diagnosticar EHGNA en cada uno de sus estadios. Los hallazgos histológicos típicos necesarios para el diagnóstico son esteatosis o degeneración grasa, inflamación lobular parenquimatosa y degeneración valonar de los hepatocitos. De acuerdo con el grado de afección y tipo de infiltrado, se han propuesto varios estadios y grados histológicos para la EHGNA.3

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TRATAMIENTO

El abordaje terapéutico del HGNA debe de ser integral y multidisciplinario e incluye modificaciones en el estilo de vida, dieta, ejercicio, medicamentos y en algunos casos manejo quirúrgico de la obesidad. 5,6,7

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Tras descontinuar factores exógenos contribuyentes al HGNA (medicamentos, exposición ambiental a metales pesados), la terapéutica debe encaminarse a la corrección del sobrepeso, resistencia a la insulina y dislipidemia, responsables del primer golpe en el desarrollo de HGNA.2

Una disminución del 5% del peso corporal, mantenida a largo plazo, mejora significativamente los niveles de ALT, y una reducción del 10% aminora, además, los datos ultrasonografícos de esteatosis y los estigmas clínicos de hepatopatía en pacientes con HGNA. Las modificaciones en el estilo de vida son el tratamiento de elección para el sobrepeso, pero pueden ser necesarios fármacos adyuvantes e incluso manejo quirúrgico. Los planes dietéticos pueden dividirse en aquellos basados en la modificación en la composición de macronutrientes y los basados en disminución del aporte energético total. Las dietas bajas en grasa (30%) son el régimen alimenticio recomendado por el National Cholesterol Education Program y la American Heart Association, la pérdida de peso a una diminución en la densidad calórica de los alimentos.

Las dietas bajas en carbohidratos (<100g/día), con lleva un aumento en la ingesta de proteínas y grasas que mantiene un grado alto de saciedad, pero inducen un estado de cetogenesis y se desconoce su seguridad a largo plazo. A una misma restricción calórica, una dieta baja en carbohidratos logra una mayor disminución de peso, y en pacientes con riesgo elevado de HGNA, una dieta baja en carbohidratos logra una mayor disminución de peso, y en pacientes con riesgo elevado de HGNA, una dieta baja en carbohidratos tiene mayor impacto en la disminución de ALT, a una misma pérdida de peso.4

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La actividad física disminuye el índice cintura /cadera, la resistencia a la insulina, la esteatosis hepática, las concentraciones de IL-6. IL-5, TNF-a. en conjunto, un plan dietético y ejercicio aeróbico logran mejorías mucho mayores que las logradas con cada uno de ellos por separado.

El orlistat, reduce la infiltración grasa del hígado, y el grado de fibrosis, el nivel de transaminasa, colesterol total, triglicéridos, LDL, índice HOMA, y hemoglobina glucosilada en pacientes con HGNA/EHNA, sometidos a dieta hipocalórica.

Para pacientes con obesidad severa (IMC>35) la cirugía bariatrica representa una opción terapéutica; además de ser efectiva en la reducción del peso corporal, disminuye diversos marcadores relacionados con HGNA/EHNA, la hipertensión arterial, los niveles de aminotransferasas y diversos biomarcadores tipo 2 de EHNA, a los 12-30 meses tras cirugía, siguiendo la pérdida de peso. Se ha reportado incluso la normalización de la glicemia capilar en 100% de pacientes con obesidad mórbida y EHNA tras 2 años de haber sido sometidos a cirugía bariatrica.

Otros medicamentos que han demostrado un efecto benéfico en pacientes con HGNA/EHNA incluyen:

Metformina: en estudios en humanos, ha demostrado que disminuye los niveles de ALT, insulina, péptido C y actividad necroinflamatorio, el nivel de esteatosis y hepatomegalia.

Tiazoldinedionas, y agonistas PPAR-y: aumenta la expresión de adiponectina y disminuye la expresión de TNFa como la síntesis de colágeno. El tratamiento con rosiglitazona durante 48 semanas mejora significativamente los niveles de ALT, AST, GGT y la sensibilidad a la insulina.

Estatinas: han demostrado ser hepatoprotectoras y útiles en la reducción del contenido de grasa hepática en pacientes con EHNA e hiperlipidemia. La atorvastatina, pravastatina y rosuvastatina han demostrado ser seguras y efectivas en la disminución de aminotransferasas en pacientes con EHNA después de 6-8 meses de tratamiento.

Fibratos: Podrían ser de utilidad en el tratamiento de EHNA. El fenofibrato, por ser un agonista PPAR-Į, podría ser benéfico para los pacientes con EHNA mediante mecanismos similares a los de las estatinas. El gemfibrozil, a dosis de 600 mg/día durante un mes, normaliza los niveles de ALT en pacientes con EHNA, pero se desconoce su impacto en los marcadores histológicos de EHNA.

Ácido ursodesoxicólico (ursodiol). Es un agente antiapoptótico, citoprotector, inmunomodulador empleado en múltiples hepatopatías. En EHNA, se ha demostrado su utilidad en la disminución de los niveles de ALT y GGT, pero no en los niveles de esteatosis, necroinflamación o fibrosis.

El trasplante hepático puede ser necesario en pacientes con cirrosis complicada con falla hepática o hepatocarcinoma; 3% de los trasplantes hepáticos en Estados Unidos corresponden a pacientes con HGNA en etapa terminal. La sobrevida postrasplante a 1 y 3 años es de 93.7 y 81.2%, respectivamente. En 60-100% de los receptores de trasplante, hay recurrencia de la esteatosis, con progresión a esteatohepatitis en un tercio de los casos.4,9,10,11

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BIBLIOGRAFIAS

1.E.Mulroney S. K. Myers A. Funcion hepatobiliar. NETTER fundamentos de fisiología. lsevier Masson. 1 edicion. España. 2011.pag.283-290

2. Carrillo ER, Muciño BJ. Hígado graso y esteatohepatitis no alcohólica. Conceptos actuales. Revista de la facultad de medicina UNAM. Vol. 54, No 3. Mayo-Junio 2011.

3.Roesch DF.Remes TJ.Ramos A. Enfermedad hepática grasa no alcohólica. Gastroenterologia clínica.3 edi. editorial Allin. Mexico.2011.pag.381-398.

4.Barba EJR. Esteatosis hepática, esteatohepatitis y marcadores de lesión hepática. ev Mex Patol Clin, Vol. 55, Núm. 4,2011. pp 216-232

5.Zhang KY, Tung BY, Kowdley KV. Liver Transplantation for Metabolic Liver Diseases. Clin Liver Dis. 2007;11:265-28.

6.Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical, metabolic and clinical implications. Hepatology 2010;51:679-89

7.Salamone F, Bugianesi E. Nonalcoholic fatty liver disease: the hepatic trigger of the metabolic syndrome. J Hepatol 2010;53:1146-7

8.Petersen KF, Dufour S, Hariri A, Nelson-Williams C, Foo JN, Zhang XM et al. Apolipoprotein C3 gene variants in nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2010;362:1082

9.MaryE.Rinella.Nonalcoholic fatty liver disease. A systematic review. JAMA.2015;313(22):2263-2273.

10.Sanyal ArunJ. Et al.Pioglitazone, vitamineE, or placebo for noalcoholic steatohepatis. N Engl J Med 2010;362:1675-85.

11.Abd El-Kader SM et al . NAFLD: The diagnosis and management. World J Hepatol 2015 April 28; 7(6): 846-858

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