SOCIEDAD MÉDICA HOSPITAL ÁNGELES LOMASDepartamento de Gastroenterología.

Hepatopatía Grasa No Alcoholica.

Dra. Maria Elena Lopez Acosta.

Caso Clínico.

• Femenino de 56 años• AHF– Padre con DM2

• Pancreatitis por hipertrigliceridemia

– Madre con HTA

Caso Clínico.

• APP: – Diabetes mellitus tipo 2– Dislipidemia.– Hipotiroidismo.– Apnea del sueño.

• EF: – 1.55mts– 74 kgs.– IMC: 30.1– 36% GCT (18-28)

06/01/2011Química Sanguínea

Glucosa 296BUN 7Creatinina 0.62Colesterol 399Triglicéridos 911HDL 41.16LDL ***VLDL 182

GGT 522TGO 37TGP 80Fosfatasa Alcalina 124

Ultrasonido.

• USG de Hígado y Vías Biliares– Hígado de tamaño normal, contorno regular, con

zonas de infiltración grasa, vesícula biliar normal. • IDX:– Cambios ecográficos compatibles con hígado graso

grado 2.

• Tiene esta paciente una enfermedad real?• Factores de riesgo?• Alguna sugerencia de tratamiento…

Epidemiología.

• EU: Prevalencia entre 2.8-31%.• 17.05% estimado en la población obesa

mexicana.

Hígado graso no alcohólico (HGNA).

• Enfermedad crónica y progresiva. • Anormalidades histológicas : Esteatosis

hepática. • Menos de 20 g de alcohol por día. • Se han descartado otras causas de

hepatopatía.

Esteatosis.

• Acúmulo de grasa (triglicéridos) dentro de los hepatocitos.

• Al menos el 5% de los hepatocitos presentan infiltración por grasa.

Esteatohepatitis.

• Esteatosis con inflamación lobulillar y degeneración globoide.

• Cambios histológicos como: – Fibrosis.– Cuerpos hialinos de Mallory.

Esteatohepatitis.

Esteatohepatitis.

• EHNA Primaria.• EHNA Secundaria.

Otros: dieta alta en fructuosa

Progresión.

Hígado Graso

Fibrosis. Cirrosis.

Hígado Normal.

• Esta paciente tiene una enfermedad real: sí… – Incremento de mortalidad y de morbimortalidad– Enfermedad cardiovascular– Enfermedad hepática– Cáncer

Factores de Riesgo Asociados a EHNA.

Características Clínicas.• Mayores de 50 años.• Obesidad• DM2 y resistencia a la insulina.• Hipertensión Arterial.

Laboratorio.• AST/ALT >1 y Triglicéridos >1.7mmol/L• ALT> 2 veces su límite normal-

Histología.• Grado de esteatosis.• Necrosis.• Grado de fibrosis.

Fisiopatología.

AGL

AG

TGL

β Oxidacion

Resistencia a la Insulina ObesidadHiperinsulinismo

Apo BEstrès

oxidativoIncremento de Lipólisis periférica

Obesidad visceral: incremento de resistencia insulina

Proinflamatorio Anti-Inflamatorio

Microbiota intestinal

• La microbiota intestinal consta de aproximadamente 1014 bacterias.

• Aumento en la absorción de monosacáridos: aumento de síntesis de triglicéridos

• Disminución del factor de adipositos inducido por ayuno ( Fiaf): aumento de adipositos : almacenamiento en hígado de TG incremento de la actividad de la lipoproteina-lipasa

Turnbaugh P., Ley R., Mahowald M., “An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest”. Nature 444, 1027-1031 (21 December 2006).

Microbioma intestinal

Tilg H., Moschen A., Kaser A., «Obesity and the Microbiota» Gastroenterology 2009;136:1476–1483

Microbioma intestinal

Hipotiroidismo.

• Relación observacional de hipotiroidismo y EHNA.

• 174 pacientes. 442 controles.• 15% más hipotiroidismo que en los controles.

Liangpunsakul S, Chalasani N. “Is hypothyroidism a risk factor for non-alcoholic steatohepatitis? J Clin Gastroenterol”. 2003 Oct;37(4):340-3.

Mortalidad Cardiovascular.

• Los pacientes con Child A con HVC tenían menor mortalidad.

• Los pacientes con EHNA mostraron mayor mortalidad por eventos cardiovasculares.– Menor tasa de descompensación. – Menor riesgo de carcinoma hepatocelular.

Sanyal A., Banas C., Sargeant C., Luketic V., Sterling R., “Similarities and Differences in Outcomes of Cirrhosis Due to Nonalcoholic Steatohepatitis and Hepatitis C”. Hepatology, Vol. 43, No. 4, 2006.

Carcinoma Hepatocelular.

Cirrosis

Hepatitis C

E. Autoinmun

es

AlcoholEHNA

Hepatitis B

Genética

Carcinoma Hepatocelular

Carcinoma Hepatocelular.

• 82 pacientes con diagnóstico de carcinoma hepatocelular.

• Seguimiento a 11 años.• 6 pacientes con EHNA– En 5 de estos 6 casos se observó dislipidemia,

obesidad o DM2.

Hashimoto E, Yatsuji S, Tobari M et al. «Hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis”. J. Gastroenterol. 44(Suppl. 19), 89–95 (2009).

Carcinoma Hepatocelular.

• HGNA y EHNA, factores de riesgo para el HCC.• De los pacientes con HC hasta un 30% no

tenían factores de riesgo o una causa aparente para desarrollar el HC.

• De estos pacientes se observó que HGNA o EHNA previo al diagnóstico de HC.

Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S et al. “Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease”. N. Engl. J. Med. 328(25), 1797–1801 (1993).

Carcinoma Hepatocelular.

• Seguimiento 137 pacientes obtuvo hasta un 7.6% de incidencia de EHNA en HC.

• EHNA es un cierto tipo de displasia de bajo grado de HC??.

• IMC como factor pronóstico de mortalidad.– DM y obesidad mortalidad de 4.5 veces más. – Otros estudios de Dinamarca y Suecia demuestran

un aumento de 2-3 en la mortalidad.

Bugianesi E, Leone N, Vanni E et al. «Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma”. Gastroenterology 123(1), 134–140 (2002).

Apnea obstructiva del sueño

• Hipoxia propicia el daño tisular y fibrosis.

• Uso de BiPAP mejora la resistencia la insulina.

• Esteasosis más común en hombres

• Esteatohepatitis y cirrosis más común en mujeres postmenopausicas

Menopausia.

Consumo de alcohol

• 71 pacientes con diagnóstico de EHNA fueron reclutados y seguidos a través de 13 años.

• 24% de esos pacientes tuvieron progresión de la fibrosis.

• Asociado a un consumo elevado de alcohol.

Ekstedt M., Franzén L., Holmqvist L. et al. “Alcohol consumption is associated with progression of hepatic fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease”. J Scand Gastroenterol 2009, Vol. 44, No. 3 , Pages 366-374

Diagnóstico.

Enzimas Hepáticas o Hepatomegalia.

Imagen

Higado Graso.Normal

BiopsiaBiopsia???

Excluir cualquier causa.

Biopsia.

• Pacientes en lo que la biopsia hará diferencia en el Tx.

• Otros diagnósticos diferenciales?.• Avance de la fibrosis por imagen a pesar de Tx.• Alteración de enzimas hepáticas a pesar de Tx.• Confirmar sospecha clínica de cirrosis.

Biopsia.

• Biopsia estándar de oro.• Nuevas técnicas no invasivas?.• USG, RMN.

Metodos No Invasivos.

• FIBROSCAN• RM ESPECTOMETRIA

Objetivo de terapia

• Detener la progresión de la enfermedad.• Cambios en el estilo de vida– Tratamiento de DM2– Resistencia a la insulina.– Ejercicio.– Tratamiento de Dislipidemia.

Tratamiento.

• Reducir resistencia a la insulina.– Disminución de peso.– Cambios en el estilo de

vida.– Tiazolidendionas– Metformina.

• Tratamiento de Dislipidemia.

• Disminuir estrés oxidativo.– Vitamina E.

Sedentarismo.

• 349 pacientes.• Se realizó USG, leptina, adiponectina y

resistina. SteatoTest y evaluación antropométrica.

• AF vs sedentarismo.• Pacientes con AF menor IMC, perímetro

abdominal, mejor control glucémico.• Menor índice de SteatoTest.

Shira Zelber-Sagi, Nitzan-Kaluski D, Goldsmith R, et al. “Role Of Leisure-Time Physical Activity In Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Population-Based Study” Hepatology 2008;48:1791-1798

Dislipidemia

• Hipertrigliceridemia• Asociada a resistencia a la insulina• Los TG no correlacionan con severidad de enfermedad• Los fibratos no parecen mejorar la enfermedad hepátia• Hipercolesterolemia• Común en Enf hepatica • Estatinas mejoran la esteatohepatitis no alcohólica

Tiazolidendionas

• Troglitazona Rosiglitazona Pioglitazona• Estudios en grupos< 50 pac• Tiempo tx promedio 6-18meses• Mejoría histológica • No todos mejoraron• Ganancia de peso • Seguridad: desminarizacion ósea incremento

de mortalida cv RGTZ)

Ejercicio y obesidad

• Mejora ALT poco impacto en histología• Similar dieta baja en cal a ejercicios:

recuperación de homeostasis calorica• Ejercico de resistencia (anaerobico) mejor que

mejor q aerobico para reducir obesida visceral: por remodelación muscular…promueve liberación de citoquinas buenas…

Tx de Diabetes

• Mayor riesgo de progresión de enfermedad hepática

• Esteatosis…resistencia a la insulina…esteatohepatitis no alcoholica…diabetes…cirrosis

• Los diabéticos con hepatopatía grasa no alcoholica están peor por…

• Peor resistencia a la insulina …pb no• Peor capacidad de reparación:• Falla de cels beta…apoptosis • Daño tisular mayor:• Retinopatía nefropatía neuropatía úlceras en

piel

• Esteatohepatitis no alcoholica• Muerte de hepatocitos: “buenos reparadores”

Enfermedad estable• Muerte de hepatocitos: pobres reparadores:

cirrosis

• Daño tisular…reparación a través de progenitores celulares (re-enter ciclo celular) …múltiples vías en enferemdad hepática…Progenitores epiteliales hepáticos, activación de cels estelares, linfocitos hepaticos…

• Remodelacion vascular• Pero en exceso progresion a fibrosis y

cirrosis… ver : Omenetti et al Am J Physiol Gastrointest and liver 2008

• Además de detener el daño…• Optimizar integridad tisular: equlibrio entre

daño y reparación

CONCLUSIONES• Mejorar estilo de vida• Dieta: reducir kcal • Ejercico de resistencia• Una copa de vino día• Terapa antidiabética agresiva• Agregar metformina si no ayuda estilo de vida• Hipolipemiante: Estatina• Evaluación cardiaca• Screen of varices y hepatocarcinoma• Seguimiento de enf hepática