Presentacin de PowerPoint

ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA

INTRODUCCION La esteatosis heptica no alcohlica es una condicin cada vez ms reconocida que puede progresar a enfermedad heptica terminal. El cuadro patolgico se asemeja a la de la lesin heptica inducida por el alcohol, pero ocurre en pacientes que no abusan del alcohol. Esteatosis heptica no alcohlica se refiere a un amplio espectro de daos en el hgado, oscilan entre simple esteatosis, esteatohepatitis, fibrosis avanzada y cirrosis.

INTRODUCCION La esteatohepatitis (esteatohepatitis no alcohlica) representa slo una etapa dentro del espectro de la enfermedad del hgado graso no alcohlico. Las implicaciones clnicas de la hepatopata grasa se derivan principalmente de su ocurrencia comn en la poblacin general y su potencial para progresar a cirrosis y a falla heptica. Hepatopata grasa debe diferenciarse de la esteatosis, con o sin hepatitis, resultante de causas secundarias porque estas condiciones tienen resultados y patognesis marcadamente diferentes.

Caractersticas epidemiolgicasFACTORES DE RIESGO Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014Hiperlipidemia, obesidad y diabetes mellitus tipo 2 (no insulinodependiente) son frecuentemente asociados con hepatopata grasa coexistentes. La prevalencia de la obesidad en varias series de pacientes con hepatopata grasa variada entre 30 y 100 por ciento, la prevalencia de la diabetes tipo 2 variada entre 10 y 75 por ciento y la prevalencia de hiperlipidemia variaron entre 20 y 92 por ciento. Algunos nios con hepatopata grasa tienen diabetes mellitus tipo 1. La prevalencia de la hepatopata grasa aumenta por un factor de 4.6 en las personas obesas, definidas como aquellas con un ndice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) de al menos 30. Independientemente del ndice de masa corporal, la presencia de diabetes mellitus tipo 2 aumenta significativamente el riesgo y la gravedad de la hepatopata grasa. La obesidad truncal parece ser un factor de riesgo importante para la hepatopata grasa, incluso en pacientes con un ndice de masa corporal normal. Aproximadamente la mitad de los pacientes con hiperlipidemia fueron encontrada para tener el hgado graso no alcohlico en la examinacin del ultrasonido en un estudio. Hipertrigliceridemia en lugar de hipercolesterolemia puede aumentar el riesgo de enfermedad del hgado graso no alcohlico.

Una historia familiar de esteatohepatitis o cirrosis criptognica tambin se ha implicado como un factor de riesgo para este trastorno. Hepatopata grasa puede afectar a personas de cualquier edad y se ha descrito en la mayora de los grupos racial. En la mayora de las series, el paciente tpico con hepatopata grasa es una mujer de mediana edad, pero algunos han encontrado una mayor prevalencia de enfermedad del hgado graso no alcohlico en varones que en mujeres.FACTORES DE RIESGO En pacientes con hepatopata grasa la prevalencia de: Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014FACTORES DE RIESGO La prevalencia de la hepatopata grasa aumenta por un factor de 4.6 en las personas obesas, definidas como aquellas con un ndice de masa corporal de al menos 30.

Diabetes mellitus tipo 2 es factor de riesgo independiente para hepatopata grasa.

La obesidad truncal parece ser un factor de riesgo importante para la hepatopata grasa, incluso en pacientes con un ndice de masa corporal normal.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014FACTORES DE RIESGO 50% de pacientes con hiperlipidemia se encontr hgado graso no alcohlico en un estudio de ultrasonido.

Hipertrigliceridemia mas que hipercolesterolemia puede aumentar riesgo de hgado graso no alcohlico.

Antecedentes familiares de hgado graso no alcohlico tambin es un factor de riesgo.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014PREVALENCIA Hepatopata grasa afecta a 10 a 24 % de la poblacin en general en varios pases. La prevalencia aumenta a 57,5% a 74% en las personas obesas. Hepatopata grasa afecta a 2.6 % de los nios y 22.5 a 52.8 % de los nios obesos.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014Hepatopata grasa afecta a 10 a 24 por ciento de la poblacin en general en varios pases. La prevalencia aumenta a 57,5% a 74% en las personas obesas. Hepatopata grasa afecta a 2.6 por ciento de los nios y 22.5 por ciento a 52.8 por ciento de los nios obesos.

Hepatopata grasa es una explicacin comn para resultados anormales del hgado en donantes de sangre, y es la causa de la elevacin asintomtica de los niveles de aminotransferasa en hasta 90 por ciento de los casos una vez que se excluyen otras causas de enfermedad heptica. Hepatopata grasa es la causa ms comn de los resultados anormales del hgado-prueba entre los adultos en los Estados Unidos.

La prevalencia de la enfermedad del hgado graso no alcohlico en los Estados Unidos es desconocida, aunque puede hacerse una buena estimacin de las conocida prevalencias de obesidad y diabetes mellitus tipo 2 en la poblacin general. FACTORES DE RIESGO Hepatopata grasa es una explicacin comn para resultados anormales del hgado en donantes de sangre.

La hepatopata grasa es la causa de la elevacin asintomtica de los niveles de aminotransferasas en hasta 90 % de los casos una vez que se excluyen otras causas de enfermedad heptica.

Hepatopata grasa es la causa ms comn de los resultados anormales de las pruebas de hgado entre los adultos en los Estados Unidos.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014FACTORES DE RIESGOLa obesidad afecta a 22.5 % de las personas de 20 aos de edad o ms.

La esteatosis se encuentra en ms de 2/3 de la poblacin obesa, independientemente de la condicin de diabtico y en ms del 90% de las personas mrbidamente obesos.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014Original Article Variantes del gen de apolipoprotena C3 en hepatopata grasa no alcohlicaKitt Falk Petersen, M.D., Sylvie Dufour, Ph.D., Ali Hariri, M.D., Carol Nelson-Williams, M.S., Jia Nee Foo, Ph.D., Xian-Man Zhang, Ph.D., James Dziura, Ph.D., Richard P. Lifton, M.D., Ph.D., and Gerald I. Shulman, M.D., Ph.D.N Engl J MedVolume 362(12):1082-1089March 25, 2010

Generalidades del estudio En 95 hombres indios asiticos, los polimorfismos de nucletido en el gen de la apolipoprotena C3 fueron genotipados para detectar alelos variantes relacionados con hipertrigliceridemia.

En los portadores de los alelos variantes aument las concentraciones plasmticas de apolipoprotena C3 y existi una depuracin de triglicridos, en comparacin con homocigotos.

Hepatopata grasa fue encontrada en el 38% de los portadores del alelo variante pero en 0% de los homocigotos.

Estos resultados fueron confirmados en 163 hombres asiticos no-indgenas

Caractersticas clnicas de los participantes del estudio

Petersen KF et al. N Engl J Med 2010;362:1082-1089Table 1. Clinical Characteristics of the Study Participants.Concentraciones plasmticas de Apolipoproteina C3, triglicridos y colesterol en homocigotos APOC3 tipo salvaje y portadores de alelos variantes durante el ayuno.

Petersen KF et al. N Engl J Med 2010;362:1082-1089Table 2. Fasting Plasma Concentrations of Apolipoprotein C3, Triglycerides, and Cholesterol in APOC3 Wild-Type Homozygotes and Carriers of Variant Alleles.Scattergrams del contenido de triglicridos del hgado en los hombres asiticos indios y no indios asiticos

Petersen KF et al. N Engl J Med 2010;362:1082-1089Figure 1. Scattergrams del contenido de triglicridos del hgado en los hombres asiticos indios y no asitico indios. Los portadores de alelos variantes APOC3 (C-482T, T - 455C o ambos) se compararon con APOC3 homocigotos de tipo salvaje (C-482 y T-455) en trminos de contenido de triglicridos del hgado. Se muestran resultados para dos grupos de hombres indios asiticos (Panel A) y dos grupos de hombres asiticos no-indgenas (Grupo B). Las cajas de delinean temas que tena enfermedad del hgado graso no alcohlico (contenido lipdico heptico > 5,5%), todos los cuales eran portadores del alelo variante.Concentraciones de triglicridos del plasma y concentraciones de esteres de cidos grasos despus de una prueba tolerancia oral a la grasa en los hombres indios asiticos

Petersen KF et al. N Engl J Med 2010;362:1082-1089Figure 2. Plasma Triglyceride and Retinyl Fatty Acid Ester Concentrations after an Oral Fat-Tolerance Test in Asian Indian Men. Panel A shows the area under the curve (AUC) for plasma triglyceride concentrations after an oral fat-tolerance test in 28 carriers of APOC3 variant alleles (C-482T, T-455C, or both) as compared with 10 APOC3 wild-type homozygotes. Panel B shows the AUC for plasma retinyl ester concentrations in the two groups. Data are means SE.

Concentraciones de triglicridos del plasma y Retinyl grasos ster del cido despus de una prueba Oral de tolerancia a grasa en los hombres indios asiticos. Panel A muestra el rea bajo la curva (AUC) de las concentraciones plasmticas de triglicridos despus de probar una grasa-tolerancia oral en 28 portadores de alelos variantes APOC3 (C-482T, T - 455C o ambos) como en comparacin con 10 APOC3 homocigotos de tipo salvaje. Panel B muestra las AUC para plasma concentraciones de retinol ster en los dos grupos. Los datos son medios SE.Concentraciones de triglicridos del Plasma relativas despus de una prueba de tolerancia de grasa intravenosa en los hombres indios asiticos

Petersen KF et al. N Engl J Med 2010;362:1082-1089Figure 3. Relative Plasma Triglyceride Concentrations after an Intravenous Fat-Tolerance Test in Asian Indian Men. The relative plasma triglyceride concentrations are shown for 15 carriers of APOC3 variant alleles and 4 wild-type homozygotes. (Relative refers to the fact that starting plasma triglyceride levels were normalized to 100% for each subject.) The area under the curve was significantly higher for the variant-allele carriers (P=0.046). Data are means SE.

Concentraciones plasmticas relativa de triglicridos despus de una prueba de tolerancia de grasa intravenosa en los hombres indios asiticos. Se muestran las concentraciones de triglicridos del plasma relativa 15 portadores de alelos variantes APOC3 y 4 salvaje-tipo homozigotos. (Relativa se refiere al hecho de que a partir de plasma los niveles de triglicridos se normalizaron al 100% para cada materia). El rea bajo la curva fue significativamente mayor para los portadores del alelo variante (P = 0.046). Los datos son medios SE.ConclusinLos polimorfismos de C-482T y T - 455C en APOC3 estn asociados con enfermedad de hgado no graso no alcohlica y resistencia a la insulina.

Hgado normal FISIOPATOLOGIA

Causes of Fatty Liver Disease.Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221-1231.22

Possible Mechanisms of Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease.Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221-1231.23Figure 2. Possible Mechanisms of Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease.4951

Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221-1231.Panel A: cidos grasos hepticos normalmente estn esterificados a triglicridos, algunos de los cuales son exportados fuera de los hepatocitos como lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL). El aumento del nivel de lpidos, sobre todo en forma de triglicridos, dentro de los hepatocitos en pacientes con hepatopata grasa resulta de un desequilibrio entre los sistemas de enzimas que promueven la absorcin y sntesis de cidos grasos y aquellos que promueven la oxidacin y la exportacin de los cidos grasos.

Uptake: entrada

Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221-1231.Panel B, resistencia a la insulina (debido a la inhibicin por factor de necrosis tumoral [TNF-], Rad, PC-1, leptina y cidos grasos) conduce a la acumulacin de grasa en los hepatocitos por dos mecanismos principales:

liplisis, que aumenta la circulacin de cidos grasos e hiperinsulinemia. Mayor absorcin de los cidos grasos por los hepatocitos conduce a la sobrecarga de la -oxidacin mitocondrial, con la consiguiente acumulacin de cidos grasos dentro de los hepatocitos. Los cidos grasos son sustratos e inductores de las lipoxigenasas microsomal citocromo P-450 2E1 y 4A. El nivel de citocromo P-450 2E1 invariablemente se incrementa en el hgado de los pacientes con esteatohepatitis y puede resultar en la produccin de radicales libres de oxgeno capaces de inducir la peroxidacin lipdica de las membranas del hepatocito. La peroxidacin lipdica extensa tambin se observa en ratones transgnicos que gen citocromo P-450 2E1 ha sido noqueado, sugiriendo que enzimas del citocromo P-450 4A pueden tener el papel principal. la hiperinsulinemia resultante de resistencia a la insulina aumenta la sntesis de cidos grasos en los hepatocitos aumentando la glicolisis y favorece la acumulacin de triglicridos en los hepatocitos por la disminucin de la produccin heptica de apolipoprotena B-100.

Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221-1231.Panel C: muestra a la relacin entre -oxidacin microsomal, -oxidacin peroxisomal y -oxidacin mitocondrial, as como el papel regulador del ligando del receptor proliferator-activado peroxisome (PPAR-). Microsomal -oxidacin de cidos grasos genera dicarboxlicos cidos grasos, que adems son degradados por la -oxidacin peroxisomal. -oxidacin peroxisomal genera cadena-acortado de la acil-coenzima A. cidos grasos de cadena muy larga se convierten en acil-coenzima A por la accin de la acil-coenzima A sintetasa. Acil-coenzima A sirve como sustrato para la oxidacin peroxisomal, pero si izquierda unmetabolized, funciona como un ligando de PPAR-. PPAR- controla la induccin de genes implicados en los sistemas microsomal, peroxisomal y mitocondrial oxidacin de cidos grasos en el hgado, y tambin puede promover la sntesis heptica de protena-2. desacoplar el papel de esta protena en la patogenia de la hepatopata grasa permanece incierto. Puede ayudar a inhibir la apoptosis del hepatocito, pero tambin puede aumentar la vulnerabilidad de los hepatocitos grasos a lesiones posteriores cuando se exponen a insultos secundarios como endotoxina o TNF-.

Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221-1231.In Panel D, mitochondrial reactive oxygen species promote progression from steatosis to steatohepatitis and fibrosis by three main mechanisms: lipid peroxidation, cytokine induction, and Fas ligand induction. Reactive oxygen species trigger lipid peroxidation, which causes cell death and releases malondialdehyde (MDA) and 4-hydroxynonenal (HNE).52 MDA and HNE cause cell death; cross-link proteins, leading to the formation of Mallory's hyaline53; and activate stellate cells, promoting collagen synthesis.54 HNE has chemotactic activity for neutrophils, promoting tissue inflammation.55 Reactive oxygen species also induce the formation of the cytokines TNF-, transforming growth factor (TGF-), and interleukin-8. TNF- and TGF- cause caspase activation and hepatocyte death.56,57 TGF- activates collagen synthesis by stellate cells54 and activates tissue transglutaminase, which cross-links cytoskeletal proteins, promoting the formation of Mallory's hyaline. Interleukin-8 is a potent chemoattractant for human neutrophils.58 The TNF- induced by reactive oxygen species further impairs the flow of electrons along the respiratory chain in mitochondria.59 Mitochondrial reactive oxygen species can deplete hepatic antioxidants, allowing accumulation of more reactive oxygen species.60,61 Mitochondrial reactive oxygen species cause expression of the Fas ligand in hepatocytes, which normally express the membrane receptor Fas.62 The Fas ligand on one hepatocyte can then interact with Fas on another hepatocyte, causing fractional killing.

Panel D: especies reactivas de oxgeno mitocondrial promocionan la progresin de la esteatosis a esteatohepatitis y fibrosis por tres mecanismos principales:

peroxidacin lipdicainduccin de citoquinas induccin Fas ligand.

Especies reactivas de oxigeno desencadenan peroxidacin lipdica, que provoca la muerte celular y libera malondialdehido (MDA) y 4-hydroxynonenal (HNE). MDA y HNE causan muerte celular; protenas de la reticulacin, dando lugar a la formacin de 53 hialina de Mallory; y activa las clulas radiadas, promoviendo la sntesis de colgeno. HNE tiene actividad quimiotctica de los neutrfilos, promocin de la inflamacin de los tejidos. Especies reactivas de oxgeno tambin inducen la formacin de las citoquinas TNF-, el factor de crecimiento transformante (TGF-) e Interleucina-8. TNF- y TGF- causan activacin de la caspasa y muerte de hepatocito. TGF- la sntesis de colgeno por las clulas radiadas y activa la transglutaminasa tisular, que protenas citoesquelticas enlaces cruzados, promoviendo la formacin de Mallory es hialino. Interleucina-8 es un potente quimioatractiva para los neutrfilos humanos. el TNF- inducida por especies reactivas de oxgeno ms perjudica el flujo de electrones a lo largo de la cadena respiratoria en la mitocondria. especies reactivas de oxgeno mitocondrial pueden agotar antioxidantes hepticos, lo que permite la acumulacin de mas especies reactivas de oxgeno. especies reactivas de oxgeno mitocondrial causan expresin del ligando Fas en los hepatocitos, que normalmente expresan el receptor de membrana Fas. el ligando Fas en uno hepatocitos entonces puede interactuar con Fas en hepatocito otro, causando matanza fraccional.

Respuestas del hepatocito al factor de necrosis tumoral (TNF-).Tilg H, Diehl AM. N Engl J Med 2000;343:1467-1476.28Las respuestas del hepatocito a Tumor Necrosis Factor (TNF-). La interaccin entre el TNF- y sus receptores en las membranas del hepatocito provoca los receptores a agregado, que conduce a la contratacin de varias protenas adaptadoras que activar quinasas aguas abajo (Panel A), las proteasas (por ejemplo, caspasa 8) (Panel B), factores de esfingomielinasa (Grupo C) y la factores transcripcin que regulan de supervivencia celular (Grupo D). Iniciados de TNF- un kinase de protena relacionada con el estrs en cascada que implican Jun N-terminal quinasa quinasa 1 (o SEK-1) y Jun N-terminal quinasa que culmina en la fosforilacin de la proto-oncognicas c-Jun, ayudando a los mitgenos como factor de crecimiento epidrmico para promover la proliferacin (Panel A). TNF- activa la caspasa 8, que hiende la protena citoslica oferta, un miembro de la subfamilia BH3 de protenas Bcl-2 relacionadas. Esta forma truncada del Bid se redistribuye a las membranas mitocondriales y permite la liberacin de factores mitocondriales, incluyendo citocromo c oxidasa, que activan la caspasa 3 y causar apoptosis (Grupo B). La induccin de esfingomielinasa por TNF- aumenta la ceramida, un inhibidor de la actividad de la cadena de transporte electrnico mitocondrial, llevando a aumentar la produccin mitocondrial de especies reactivas de oxgeno, que a su vez promueven la peroxidacin lipdica y necrosis celular (Grupo C). Aumentos relacionados con TNF en especies reactivas de oxgeno tambin contribuyen a la activacin de factores de transcripcin sensibles a oxidantes (por ejemplo, factor-B y adaptador de la protena nuclear 1) que son necesarios para la sntesis de factores de supervivencia celular que protegen a las mitocondrias (por ejemplo, antiapopttico protenas tales como Bfl-1 y Bcl-xL) y oxidante-desintoxicando enzimas como la superxido dismutasa de manganeso [MnSOD] (Grupo D). Por ello, los hepatocitos responden al TNF- mediante la modulacin de las seales que pueden llevar a la necrosis y la apoptosis, as como las seales que promueven la proliferacin y supervivencia celular.

Two-Hit Model of the Progression of Fatty Liver Disease.Tilg H, Diehl AM. N Engl J Med 2000;343:1467-1476.29Figure 3. Two-Hit Model of the Progression of Fatty Liver Disease.The earliest stages of fatty liver disease involve increased exposure of hepatocytes to tumor necrosis factor (TNF-). TNF- initiates various intracellular signals that increase mitochondrial permeability and the release of reactive oxygen species. Left unchecked, these responses promote hepatocyte apoptosis. Fortunately, most healthy hepatocytes use some of the potentially lethal signals (e.g., reactive oxygen species) to activate a multifaceted response that permits the hepatocytes to survive. Secondary insults (second hits) that inhibit this adaptation also result in apoptosis. Even when adaptation is successful and hepatocytes remain viable, they become extremely vulnerable to other insults that partially depolarize the mitochondrial inner membrane, dying by necrosis when the mitochondrial membrane potential collapses.

Modelo de dos hits de la progresin de la enfermedad del hgado graso. Las primeras etapas de la enfermedad del hgado graso implican mayor exposicin de hepatocitos al factor de necrosis tumoral (TNF-). TNF- inicia varias seales intracelulares que aumentan la permeabilidad mitocondrial y la liberacin de especies reactivas de oxgeno. Estas respuestas no se frena, promocin la apoptosis del hepatocito. Afortunadamente, los hepatocitos mas sanos usan algunas de las seales potencialmente mortales (por ejemplo, especies reactivas de oxgeno) para activar una respuesta multifactica que permite a los hepatocitos para sobrevivir. Insulta a secundaria (segundo hits) que inhiben esta adaptacin tambin resultan en apoptosis. Incluso cuando la adaptacin es exitosa y hepatocitos permanecen viables, se convierten en extremadamente vulnerables a otros insultos que parcialmente despolarizar la membrana interna mitocondrial, muriendo por necrosis cuando se derrumba el potencial de membrana mitocondrial.Review Article Grasa ectpica en resistencia a la insulina, dislipidemia y las enfermedades cardiometablicasGerald I. Shulman,M.D., Ph.D.N Engl J MedVolume 371(12):1131-1141September 18, 2014

Resumen La relacin entre resistencia a la insulina con grasa visceral y muscular es compleja.

Recientes hallazgos de la investigacin son desentraar algunos de los misterios y sugerir enfoques teraputicos para restaurar la sensibilidad a la insulina.

Mecanismos moleculares de la resistencia a la insulina inducida por lpidos en el msculo.

Shulman GI. N Engl J Med 2014;371:1131-1141

Mecanismos moleculares de la resistencia a la insulina inducida por lpidos en el msculo.

Segn la hiptesis de Randle, un aumento en la oxidacin de los cidos grasos en msculo resulta en un aumento en la proporcin de intramitochondrial acetil coenzima A (CoA) de CoA y el ratio de NADH a NAD +, lleva a la inactivacin de la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH) y reducciones en la oxidacin de la glucosa (Panel A). Esto resultara en un aumento de las concentraciones del citrato intracelular, conduce a la inhibicin de la Fosfofructoquinasa (PFK), una enzima clave de control de velocidad en la glicolisis. Un aumento posterior en intracelulares concentraciones de glucosa-6-fosfato (G6P) conduce a la inhibicin de la actividad hexoquinasa (HK), resultando en las concentraciones de glucosa intracelular aumentada y la captacin de glucosa disminuida por msculo.

Contrariamente a estas predicciones, estudios usando la espectroscopia de resonancia magntica fsforo-31 y carbono-13 mostrado reducciones en intramyocellular G6P1 y las concentraciones de glucosa asociadas con defectos en insulina-estimulada fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) durante la induccin de resistencia a la insulina en el msculo mediante una infusin de lpidos (Grupo B). Estos datos implican lpidos inducida por defectos en la actividad de transporte de glucosa insulina-estimulada, debido a una reduccin de lpidos-inducida en la sealizacin de la insulina, como el defecto primario en la resistencia a la insulina inducida por lpidos en el msculo y no una reduccin inducida por lpidos en actividad de la deshidrogenasa del piruvato, segn lo propuesto por Randle et al. Estos estudios y estudios posteriores han llevado a una hiptesis alternativa en la que un transitorio aumento de myocellular diacilglicerol resultados contenidos (DAG) activacin de la isoforma de la theta de la protena quinasa C (PKC). Este aumento transitorio en el contenido de DAG puede atribuirse a un desequilibrio de los flujos intracelulares en el que las tasas de sntesis de DAG, debido al aumento del cido graso entrega y absorcin en el miocito, superan tasas de oxidacin de CoA de cadena larga mitocondrial e incorporacin de DAG en lpidos neutros (triacilglicerol [TAG]). Activacin de PKC conduce a serina mayor fosforilacin de sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) en los sitios crticos, que a su vez bloquea la fosforilacin de la tirosina insulina-estimulada de IRS-1 y subsiguiente vinculante y la activacin de PI3K. Esto conduce a una actividad disminuida de transporte de glucosa insulina-estimulada, resultando en la oxidacin de glucosa y la sntesis disminuida del glicgeno insulina-estimulada. GLUT4 denota tipo transportador de glucosa 4Mecanismos moleculares de la resistencia a la insulina inducida por lpidos en el hgado

Shulman GI. N Engl J Med 2014;371:1131-1141

Mecanismos moleculares de la resistencia a la insulina heptica inducida por lpidos.

En el hgado, un aumento transitorio en DAG, debido a un desequilibrio de los flujos de intrahepatocellular, provoca la activacin de la isoforma epsilon de la protena quinasa C (PKC). Especficamente, este aumento transitorio en hepatocelular DAG se produce cuando las tasas de sntesis de DAG, cido graso reesterification tanto de lipognesis de novo, superan las tasas de oxidacin (fat) mitocondrial de cadena larga CoA, las tasas de incorporacin de DAG en lpidos neutros (TAG) o ambos. PKC activado se une a e inhibe la insulina receptor tirosina quinasa, llevando a la sntesis de glucgeno disminuida de insulina-estimulada en el hgado debido a la disminucin fosforilacin de GSK3. Esto da lugar a la inhibicin de glucgeno sintasa y la supresin de insulina disminuida de la gluconeognesis heptica mediante la fosforilacin disminuida del subgrupo de forkhead box O (FOXO), conduce a mayor desplazamiento FOXO al ncleo, donde promueve mayor transcripcin gentica de las enzimas gluconeognicos (por ejemplo, fosfoenolpiruvato carboxicinasa [PEP-CK] y G6P).Mecanismos para incremento del deposito ectpico de lpidos en el hgado y msculo esqueltico.

Shulman GI. N Engl J Med 2014;371:1131-1141

Mecanismos para la deposicin de aumento ectpico lpidos en el hgado y msculo esqueltico. La causa ms comn de la deposicin ectpica de lpidos en el hgado y msculo esqueltico es un nivel de consumo de energa que supera el nivel de gasto de energa, resultando en desbordamiento de almacenamiento de energa del tejido adiposo al hgado y msculo esqueltico. Deposicin ectpica de lpidos en el hgado y msculo esqueltico tambin puede deberse a defectos en el almacenamiento de energa en los depsitos de grasa debido a la lipodistrofia congnita o adquirida o defectos en el metabolismo del adipocito (por ejemplo, defectos en la lipognesis o la liplisis y la inflamacin que lleva a mayor liplisis). Adquiri las reducciones en el metabolismo mitocondrial (por ejemplo, de envejecimiento) o heredado reducciones (por ejemplo, en personas con resistencia a la insulina cuyos padres tienen diabetes tipo 2) debido a reducciones intrnsecas en la funcin mitocondrial, la biognesis mitocondrial o ambos, predisponen a las personas a intramyocellular lpidos acumulacin e insulina resistencia muscular.Mecanismo por el cual resistencia a la insulina selectiva en msculo esqueltico conduce a la dislipidemia aterognica e hgado graso no alcohlico

Shulman GI. N Engl J Med 2014;371:1131-1141

Mecanismo por el cual selectivo resistencia a la insulina en msculo esqueltico conduce a la dislipidemia aterognico y hgado graso no alcohlico.

En personas sanas, joven, magras, resistencia a la insulina selectiva en el msculo esqueltico conduce a la desviacin de carbohidratos ingeridos de sntesis de glicgeno del msculo al hgado. Este proceso, en combinacin con la hiperinsulinemia compensatoria, conduce al aumento de heptica novo lipogenesis, resultando en creciente del plasma los niveles de triglicridos, los niveles de lipoprotenas de alta densidad (HDL) plasma reducida y sntesis de triglicridos heptica mayor. Este patrn anormal de almacenamiento de energa despus de la ingestin de carbohidratos puede revertirse por un solo combate de 45 minutos de ejercicio de intensidad moderada con el uso de un entrenador elptico, que promueve la sntesis creciente de la glucosa la absorcin y glucgeno en el msculo a travs de la activacin de adenosina 5 '-monofosfato activa la protena quinasa (AMPK) de la actividad de transporte de la glucosa.Efecto potencial de la liplisis inducida por macrfagos en las tasas de la gluconeognesis heptica y la hiperglicemia en ayuno.

Shulman GI. N Engl J Med 2014;371:1131-1141

Efecto potencial de la liplisis inducida por macrfagos en las tasas de la gluconeognesis heptica y la hiperglicemia ayuno. La infiltracin del macrfago del tejido adiposo blanco conduce a mayor liplisis mediante lanzamiento creciente de interleukin-6 y otras citocinas derivadas de macrfagos. Aumento de las tasas del resultado de la liplisis en las tasas de aumentada de la gluconeognesis heptica por dos mecanismos. En uno de los mecanismos, aument del cido graso entrega a los resultados del hgado en actividad de aumento del piruvato carboxilasa mediante concentraciones hepticas acetil CoA que se levantan como ndices de acetil produccin CoA mediante oxidacin gorda superan las tasas de oxidacin de acetil CoA en el ciclo del cido tricarboxlico. El otro mecanismo implica mayor conversin de glicerol en glucosa a travs de un mecanismo impulsado por sustrato.Review Article Fibrosis Un camino comn a la lesin y falla orgnica Don C. Rockey,M.D., P. Darwin Bell,Ph.D., and Joseph A. Hill,M.D., Ph.D.N Engl J MedVolume 372(12):1138-1149March 19, 2015

ResumenLa fibrosis es una consecuencia de la respuesta inflamatoria.

Cuando el tejido fibrtico llega a ser excesivo, puede tener efectos fisiopatolgicos diversos en un nmero de sistemas del rgano.

Se revisan los mecanismos subyacentes a la fibrosis y enfoques para la terapia.

Fibrogenesis y sistemas de rganos principales.

Rockey DC et al. N Engl J Med 2015;372:1138-1149

Figure 1 Fibrogenesis and Major Organ Systems. Fibrosis is a pathologic feature of disease in virtually all organs. It has protean and often lethal consequences and accounts for substantial morbidity and mortality. Selected organs and associated diseases are highlighted.Dao celular y fibrognesis.

Rockey DC et al. N Engl J Med 2015;372:1138-1149

Dao celular y fibrognesis. En rganos parenquimatosos, diferentes tipos de estmulos provocar lesin de clulas epiteliales (superior), que es generalmente seguida por una respuesta inflamatoria (mostrada a la izquierda). Este proceso estimula una respuesta de cicatrizacin fibrognicos que involucra varios sistemas celulares y moleculares. A nivel celular, el reclutamiento de clulas inflamatorias es central. Las clulas inflamatorias producen una variedad de mediadores, las citoquinas y otros factores que son responsables de la estimulacin y el reclutamiento de otras clulas. Clave entre estas clulas son las clulas efectoras fibrognicos; Estas clulas son de origen mesenquimal e incluyen los fibroblastos, fibrocitos, tejidos especficos pericitos y miofibroblastos y los fibroblastos derivados a travs de transicin epitelial-a-mesenquimal. Estos generadores producen una variedad de protenas de matriz extracelular, que puede modificar el entorno de la herida, a menudo estimulando las clulas efectoras fibrognicos en forma autocrina. De hecho, en la mayora los sistemas del rgano, autocrina bucles en clulas efectoras fibrognicos son prominentes. Las interacciones de la clula conducen a mayor activacin de clulas efectoras. Clulas efectoras producen una variedad de protenas de matriz extracelular, pptidos, citoquinas y factores de crecimiento, todo lo cual puede conducir a la estimulacin autocrina (vase la parte derecha de la figura), tpico de la mayora de los sistemas del rgano. Muchas formas de lesin tambin conducen a la activacin y la transformacin de otras clulas, tales como las clulas endoteliales o especficas de tejido especializadas. Lesin a estas clulas a su vez conduce a una variedad de efectos posteriores, incluida la activacin de clulas efectoras fibrognicos. NK denota asesino natural.Vas moleculares en Fibrosis.

Rockey DC et al. N Engl J Med 2015;372:1138-1149

Vas moleculares en Fibrosis. Fibrogenesis en tejidos mltiples se efecta mediante una serie de cascadas de sealizacin. Estas cascadas (no mostradas) a menudo son provocadas por la exposicin del efector las clulas a la circulacin o localmente produccin molculas que estimulan la biosntesis y secrecin de protenas de matriz extracelular. La propia matriz extracelular puede tambin estimular la fibrognesis mediante la activacin de la integrina sealizacin. Se muestran ejemplos de vas principales. MAPK denota quinasa activada por mitgeno, ROCK Rho-asociado protena quinasa y TGF- el factor de crecimiento transformante .Reversibilidad de la Fibrosis.

Rockey DC et al. N Engl J Med 2015;372:1138-1149

Figure 4 Reversibility of Fibrosis. Fibrosis is a remarkably plastic process in which there is dynamic interplay between extracellular matrix protein deposition and degradation. For instances in which degradation overtakes deposition, tissue fibrosis can be reversed. Often, the removal of the inciting stimulus is sufficient, and in some instances therapeutic interventions targeting the underlying disease process may help to reverse the fibrogenic process. MMP denotes matrix metalloproteinase.

Reversibilidad de la Fibrosis. La fibrosis es un proceso muy plstico en que hay una interaccin dinmica entre la deposicin de protenas de matriz extracelular y la degradacin. Para los casos en que la degradacin apodera de deposicin, la fibrosis del tejido pueden ser revertidos. A menudo, el retiro del estmulo incitacin es suficiente, y en algunos casos las intervenciones teraputicas dirigidas al proceso subyacente de la enfermedad pueden ayudar a revertir el proceso fibrognicos. MMP denota metaloproteinasa de la matriz.Vas y los procesos de fibrognesis y tratamientos actuales.

Rockey DC et al. N Engl J Med 2015;372:1138-1149

Table 1 Pathways and Processes in Fibrogenesis and Current Treatments.Review Article: Current Concepts Riesgo de enfermedad Cardiovascular en pacientes con hepatopata grasaGiovanni Targher,M.D., Christopher P. Day,M.D., Ph.D., and Enzo Bonora,M.D., Ph.D.N Engl J MedVolume 363(14):1341-1350September 30, 2010

Resumen Creciente evidencia sugiere que la hepatopata grasa se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular ms all de eso conferidos por factores de riesgo establecidos.

Grosor de la media intima de la arteria cartida en pacientes con hepatopata grasa.

Targher G et al. N Engl J Med 2010;363:1341-1350

Figure 1 Arteria cartida ntima grosor intermedio en pacientes con hepatopata grasa. Panel A muestra el espesor medial ntima media (SD) de la arteria cartida comn, segn lo medido en sonografa, en controles sanos, pacientes con esteatosis sencilla y pacientes con esteatohepatitis no alcohlica (EHNA). Panel B muestra el grosor intermedio ntimo medio en pacientes con EHNA segn la etapa histolgico de la fibrosis heptica (desde 0, indicando que no hay fibrosis, a 3, indicando que avanzada la fibrosis; no se incluyeron pacientes con cirrosis [es decir, aquellos con fibrosis etapa 4] en el estudio). Todos los datos se han ajustado por edad, sexo, estado con respecto a la historia de tabaquismo, ndice de masa corporal, circunferencia de la cintura, hipertensin, estado de diabetes, los niveles de colesterol de lipoprotenas de alta densidad y baja densidad y los triglicridos y resistencia a la insulina (segn las estimaciones en base a una evaluacin del modelo de la homeostasis). Los datos son de Targher et al.Posibles mecanismos que conducen a las enfermedades cardiovasculares en pacientes con hepatopata grasa

Targher G et al. N Engl J Med 2010;363:1341-1350

Figure 2 Possible Mechanisms Leading to Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. The putative underlying mechanisms that link nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease might originate from the expanded and inflamed visceral adipose tissue, with the liver functioning as both the target of the resulting systemic abnormalities and the source of several proatherogenic factors. Nonalcoholic fatty liver disease especially its necroinflammatory form, nonalcoholic steatohepatitis might play a part in the pathogenesis of cardiovascular disease through the systemic release of several inflammatory, hemostatic, and oxidative-stress mediators or through the contribution of nonalcoholic fatty liver disease to insulin resistance and atherogenic dyslipidemia. HDL denotes high-density lipoprotein, LDL low-density lipoprotein, NAFLD nonalcoholic fatty liver disease, and NASH nonalcoholic steatohepatitis.

Posibles mecanismos que conducen a las enfermedades cardiovasculares en pacientes con hepatopata grasa. Los mecanismos subyacentes putativos que vinculan la hepatopata grasa y enfermedad cardiovascular podran originan el expandido y se inflaman tejido adiposo visceral, con el funcionamiento del hgado como tanto el objetivo de las anormalidades sistmicas resultantes y la fuente de varios factores proaterognicos. Hepatopata grasa especialmente su forma necroinflamatoria, esteatohepatitis no alcohlica podra desempear un papel en la patognesis de la enfermedad cardiovascular a travs de la liberacin de varios mediadores inflamatorios, hemostticas y estrs oxidativo sistmica o la contribucin de la hepatopata grasa para resistencia a la insulina y dislipemia aterognico. HDL significa lipoprotena de alta densidad, LDL lipoprotena de baja densidad, HGCNA hepatopata grasa y NASH esteatohepatitis no alcohlica.Biomarcadores procoagulantes e inflamatorios en los pacientes con esteatohepatitis no alcohlica

Targher G et al. N Engl J Med 2010;363:1341-1350

Figure 3 Inflammatory and Procoagulant Biomarkers in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis. Mean (SD) plasma high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), plasminogen-activator inhibitor 1 (PAI-1) activity, adiponectin, and fibrinogen in relation to the histologic stage of fibrosis are shown for 45 overweight male patients with histologically defined nonalcoholic steatohepatitis (NASH). AU denotes arbitrary units. P values for trends were determined by means of one-way analysis of variance. Data are from Targher et al.

Inflamatorio y biomarcadores procoagulante en los pacientes con esteatohepatitis no alcohlica. (SD) plasma alta sensibilidad protena C reactiva (PCR), inhibidor del activador del plasmingeno 1 (PAI-1) es decir la actividad, la adiponectina y fibringeno en relacin con la etapa histolgico de la fibrosis se muestran para 45 pacientes masculinos con sobrepeso con histolgico definido esteatohepatitis no alcohlica (EHNA). AU denota unidades arbitrarias. Los valores de P para tendencias determinaron mediante anlisis de varianza unidireccional. Los datos son de Targher et al.Principales estudios prospectivos de la asociacin entre la enfermedad del hgado graso no alcohlico y la incidencia de eventos cardiovasculares mayores

Targher G et al. N Engl J Med 2010;363:1341-1350

Table 1 Principal Prospective Studies of the Association between Nonalcoholic Fatty Liver Disease and the Incidence of Major Cardiovascular Events.PRESENTACION CLINICA Presentacin clnica Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221-1231.AST: 12-38 U/LALT: 7-14U/LPRESENTACIN CLNICA

HGCNA pensaron inicialmente para ser ms prevalente en las mujeres, aunque se han reportado resultados opuestos. Los pacientes afectados tpicamente presentan entre la cuarta y sexta dcada de vida y a menudo padecen sobrepeso u obesidad. La mayora de los pacientes HGCNA es clnicamente asintomtica, aunque algunos pueden presentar con fatiga, dispepsia, dolor sordo en el hgado y hepatoesplenomegalia. Se detectan niveles elevados de enzimas hepticos en aproximadamente el 20% de los pacientes HGCNA. Niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) puede ser normales o moderadamente elevado (1.5 a 2 veces el normal lmite superior) con una AST/ALT ratio < 1, indicando que estas enzimas son pobres marcadores de hgado graso. Un amplio estudio de Marchesini et al, incluyendo a 799 sujetos obesos, los niveles ALT y AST medianos aumentaron con clase de obesidad y excedieron los lmites normales en el 21% de los sujetos. Adems, niveles de alcalina fosfatasa y gamma-glutamil transpeptidasa pueden variar, pero independientemente del IMC. Stranges et al tambin concluy que IMC no era un indicador confiable y encontr que la altura abdominal fue consistentemente una mejor correlacin de niveles ALT y gamma glutamil transpeptidasa en hgado graso no reconocido.

DIAGNOSTICO Evaluacin clnica y de la anamnesis del pacienteSntomas del pacienteLa presencia de cualquiera de los siguientes:Presencia de obesidad, especialmente obesidad mrbida (IMC > 35)Diagnstico de diabetes mellitus tipo 2Diagnstico de sndrome metablicoAntecedentes de apnea del sueo obstructivaPresencia de resistencia a la insulina Elevacin crnica de AST/ALT, sin otras explicaciones

Antecedentes detallados del consumo de alcohol del paciente umbral: < 20 g/da en mujeres, < 30 g/da en hombres. Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014 Sntomas del paciente: En la mayora de los casos, EHNA no provoca ningn sntoma especfico. Algunas veces hay sntomas vagos de fatiga, malestar y molestia abdominal.

Esto es de importancia crtica, ya que no hay ninguna prueba diagnstica que pueda distinguir con confianza entre EHA y EHNA.

Hallazgos de laboratorio de rutina y estudios imagenolgicosElevacin de ALT y ASTRazn AST/ALT < 1 este cociente habitualmente es > 2 en la hepatitis alcohlica.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014Hallazgos de laboratorio de rutina y estudios imagenolgicos Elevacin de ALT y AST: En 10% de los pacientes con EHNA, ALT y AST pueden ser normales,especialmente cuando hay una esteatosis simple. La presencia de niveles anormales de ferritina en presencia de una saturacinnormal de la transferrina deberan siempre llevar a descartar EHNA. Razn AST/ALT < 1 este cociente habitualmente es > 2 en la hepatitisalcohlica. Resultados tpicos de los estudios imagenolgicos que confirman acumulacingrasa en el hgado: Resonancia magntica (RMN): tiene un valor cuantitativo, pero no puededistinguir entre EHNA y EHA. La ecografa es el estudio habitualmente utilizado para despistaje del hgadograso.Hallazgos de laboratorio de rutina y estudios imagenolgicosResonancia magntica (RMN): tiene un valor cuantitativo, pero no puede distinguir entre EHNA y EHA.La ecografa es el estudio habitualmente utilizado para despistaje del hgado graso.Elastografa transitoria (fibroscan) puede utilizarse para medir la rigidez del hgado, que es un marcador sustituto para la fibrosis.

Ningn estudio imagenolgico puede identificar la grasa con exactitud si es < 33%, ni permite distinguir entre EHNA y EHA.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014

A- Ecografia abdominal: hgado aumentado de tamao y de ecogenicidad por la infiltracin grasa. En la parte ms anterior el parnquima se ve ms ecognico y hacia posterior va disminuyendo su ecogenicidad producto de que la transmisin del sonido se altera y disminuye. No se distinguen vasos suprahepticos ni portales debido a que la alteracin del haz de sonido disminuye el contraste.

B- TAC de abdomen: el hgado se ve ms oscuro ya que la densidad del parnquima esta disminuda. La densidad del hgado debiera ser algo mayor que la del bazo. En este caso el bazo se ve mas denso que el hgado. A diferencia de la ecografa la grasa permite mayor contraste en la TAC , razn por la cual los vasos intrahepticos dse ven con mayor detalle, especialmente hacia la periferia.

Ecografa abdominal: hgado aumentado de tamao y de ecogenicidad por la infiltracin grasa. El rin derecho que esta ms profundo se ve marcadamente hipoecognico (signo del rin negro o black kidney sign). Esto se da porque la transmisin del sonido se hace deficiente en un hgado infiltrado por grasa, por lo que no produce muchos ecos en las estructuras ms profundas.Patrones considerados como infiltracin grasa leve

Leve cuando se observa un aumento de la ecogenicidad y hepatomegaliaInfiltracin grasa moderada

Moderada cuando se agrega atenuacin del sonidoInfiltracin grasa severa

Severa cuando no se visualizan la pared de los vasos portales y diafragmaBIOPSIAIndicadas para confirmar un diagnstico de EHNA, para clasificar y estadificar la enfermedadDescartar otros diagnsticos en presencia de uno o ms de los siguientes hallazgos:Ferritina srica anormal sin elevacin de la saturacin de la transferrinaCitopeniaEsplenomegaliaSignos clnicos de hepatopata crnicaDiabetes y elevacin anormal persistente de AST/ALTObesidad y edad > 45 o AST/ALT anormalesHepatomegalia inexplicadaOrganizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014

Resultados caractersticos de la hepatopata grasa en muestras de biopsia de hgado.Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221-1231.63Figure 1. Characteristic Findings of Nonalcoholic Fatty Liver Disease on Liver-Biopsy Specimens.Panel A shows steatosis (predominantly macrovesicular), an inflammatory infiltrate, Mallory's hyaline, and hepatocyte ballooning (hematoxylin and eosin, 200). Steatosis is present predominantly as macrovesicular fat, although some hepatocytes may have an admixture of microvesicular steatosis. Fatty infiltration, when mild, is typically concentrated in acinar zone 3, whereas moderate-to-severe fatty infiltration has a more diffuse distribution. The inflammatory infiltrate usually consists of mixed neutrophils and lymphocytes and predominates in zone 3. Ballooning degeneration of hepatocytes results from the accumulation of intracellular fluid and is characterized by swollen cells, typically in zone 3 near the steatotic hepatocytes. Mallory's hyaline is found in about half of adult patients with nonalcoholic fatty liver disease and is usually located in ballooned hepatocytes in zone 3, but it is neither unique nor specific to nonalcoholic fatty liver disease. Panel B shows perivenular fibrosis as well as pericellular and perisinusoidal fibrosis in zone 3 (Masson's trichrome, 200). The pattern of fibrosis is one of the characteristic features of nonalcoholic fatty liver disease. Collagen is first laid down in the pericellular space around the central vein and in the perisinusoidal region in zone 3. In some areas, the collagen invests single cells in a pattern referred to as chicken wire fibrosis, as described in alcohol-induced liver damage. This pattern of fibrosis helps to distinguish nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease from other forms of liver disease in which fibrosis shows an initial portal distribution.

Resultados caractersticos de la hepatopata grasa en muestras de biopsia de hgado. Panel A muestra esteatosis (predominantemente macrovesicular), un infiltrado inflamatorio, Mallory es hialino y hepatocitos globos aerostticos (hematoxilina y eosina, 200). Esteatosis est presente predominante como grasa macrovesicular, aunque algunos los hepatocitos pueden tener una adicin de esteatosis microvesicular. Infiltracin grasa, cuando suave, es tpicamente concentrada en acinar zona 3, mientras que el moderado a severo infiltracin grasa tiene una distribucin ms difusa. El infiltrado inflamatorio generalmente consta de linfocitos y neutrfilos mezclados y predomina en la zona 3. Vuelo en globo la degeneracin de los resultados de los hepatocitos de la acumulacin de lquido intracelular y se caracteriza por clulas hinchadas, tpicamente en la zona 3 cerca de los hepatocitos steatotic. Hialina de Mallory se encuentra en aproximadamente la mitad de los pacientes adultos con enfermedad del hgado graso no alcohlico y se encuentra generalmente en los hepatocitos hinchados en la zona 3, pero no es nico ni especfico para la enfermedad del hgado graso no alcohlico. Panel B muestra fibrosis perivenular as como fibrosis perisinusoidal del pericelular y en la zona 3 (de Masson TRICROMICA, 200). El patrn de la fibrosis es uno de los rasgos caractersticos de la enfermedad del hgado graso no alcohlico. Colgeno se establece primero en el espacio pericelular alrededor de la vena central y en la regin perisinusoidal en zona 3. En algunas zonas, el colgeno invierte celdas individuales en un patrn conocido como fibrosis "alambre de pollo", como se describe en el dao heptico inducido por alcohol. Este patrn de fibrosis ayuda a distinguir hepatopata grasa y enfermedad heptica alcohlica de otras formas de enfermedad heptica en la fibrosis que muestra una distribucin inicial del portal.

Clasificacin y estadificacion las lesiones histopatolgicas de enfermedad del hgado graso no alcohlico.Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221-1231.64CLASIFICACIN PARA ESTEATOSIS Grado 1 66% de hepatocitos afectados Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221-1231.CLASIFICACIN PARA ESTEATOHEPATITIS Grado 1Leve Predominantemente macrovesicular Implica hasta 66% de lbulos Balonamiento ocasionalmente observado zona 3 de hepatocitos Inflamacin lobular: dispersa y leve inflamacin aguda dispersa y leve (polimorfonucleares) e inflamacin crnica ocasional (clulas mononucleares)Inflamacin Porta: ninguna o leve Grado 2 Moderada Esteatosis microvesicular y macrovesicularBalonamiento : evidentes y presentes en la zona 3Inflamacin lobular; las clulas polimorfonucleares pueden ser observadas en asociacin con los hepatocitos hinchados; fibrosis pericelular; inflamacin crnica leve puede verseInflamacin portal: leve a moderada.Grado 3 Severa Esteatosis implica > 66% de los lbulos (paracinar); esteatosis comnmente mezcladaBalonamiento: predominante de la zona 3; marcadoInflamacin lobular: dispersa la inflamacin aguda y crnica; las clulas polimorfonucleares pueden estar concentradas en 3 zonas de fibrosis perisinusoidal Inflamacin Portal: leve a moderadaAngulo P. N Engl J Med 2002;346:1221-1231.ETAPAS PARA FIBROSIS Etapa 1Fibrosis perivenular, perisinusoidal o pericelular en zona 3 focal o extensiva Etapa 2Lo anterior con fibrosis periportal extensiva o localEtapa 3 Puentes sobre fibrosis focal o extensiva Etapa 4 Cirrosis Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221-1231.

TRATAMIENTOMetas de tratamiento Timothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015Los blancos de la terapia son la resistencia a la insulina y el estrs oxidativo.

metas del tratamiento para EHNA son reducir las caractersticas histolgicas ymejorar la resistencia a la insulina y los niveles de las enzimas hepticas.Modificaciones de estilo de vida Mejora de la sensibilidad a la insulina - reduccin del pesoTimothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015Modificaciones del estilo de vida

Dieta: La meta de adelgazamiento debera rondar entre 5 y 10%, reduciendo lascaloras 25% con respecto a una dieta normal (aproximadamente 2500 caloraspor da) segn corresponda por la edad y el sexo del paciente. Una dietamoderadamente baja en caloras con modificacin de la composicin demacronutrientes arroja mejores resultados en comparacin con una dieta muybaja en caloras. Se debe enfatizar la importancia de una dieta hipocalrica,asesorando sobre el tipo de alimentos que se consumen, evitando la fructosa y lasgrasas trans que contienen los refrescos y comidas rpidas, y aumentando elcontenido de cidos grasos poli insaturados omega 3 y omega 6 en la dieta. A lospacientes le puede resultar difcil cumplir con esas indicaciones, y muchos deellos recuperan el peso despus de un adelgazamiento inicial. Ejercicio: Se debe alentar un programa de ejercicio moderado tres o cuatro vecesa la semana para alcanzar una frecuencia cardiaca de 60-75% del mximo para laedad. La eficacia de las medidas dietticas y del ejercicio debe ser evaluada tras unperodo de 6 meses; si estas medidas no han sido eficaces, se puede considerarotras opciones teraputicas, tales como la terapia farmacolgica.Terapias con beneficio potencial Timothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015Muy pocos ECAs grandes se han publicado que el tratamiento basado en la evidencia para NASH se recomienda. Terapias con beneficio potencial en NASH incluyen las tiazolidinedionas (TZD) y vitamina e.Tiazolidinedionas (pioglitazona)Timothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015TiazolidinedionasMs extensamente estudiaron y para que los mejores datos estn disponibles es para el uso de las TZD en el tratamiento de la EHNA. Central de su accin es su capacidad para mejorar la resistencia a la insulina y promover la absorcin de cidos grasos perifricamente; los cidos grasos libres por lo tanto se desvan del hgado hacia el tejido adiposo. Las TZD activan el regulador de diferenciacin del adipocito maestro, peroxisome del receptor proliferator-activado (PPAR) , permitiendo transdifferentiation de preadipocytes en adipocitos almacenamiento de grasas, sensibles a la insulina. Curiosamente, ligandos de PPARy tambin atenan fibrosis heptica mediante la supresin de la transdiferenciacin de clulas hepticas estrelladas en miofibroblastos activado, sugiriendo un efecto hepatoprotector directa adicional. Tambin tienen efectos anti-inflamatorios y aumentar la adiponectina circulante, un antisteatogenic y adipoquinas sensibilizan a la insulina. El ECA multicntrico ms grande hasta la fecha incluyeron a 247 pacientes no diabticos noncirrhotic con NASH biopsia-probada que recibieron pioglitazona (30 mg/da), vitamina E (800 UI/da) o placebo durante 96 semanas. Mejora histolgica que incluy una reduccin de dos puntos en la actividad HGCNA anotar (NAS) no empeoramiento de la fibrosis fue el punto final primario; pioglitazona han podido lograr un efecto estadsticamente significativo en comparacin con el placebo. Sin embargo, mejor significativamente cada componente individual de la partitura de NAS (esteatosis, inflamacin lobular y globos). Cuando el anlisis se limit a los pacientes con esteatohepatitis definida en su biopsia ndice, pioglitazona logr el objetivo primario. Varios otros ensayos realizados han demostrado mejoras en la esteatosis, necroinflammation y globos; Sin embargo, hasta la fecha, ningn estudio ha demostrado una mejora definitiva en la fibrosis, que no es sorprendente dada los relativamente cortos perodos de seguimiento en la mayora de los estudios. TZD mediada por efectos parecen ser abrogado sobre la discontinuacin del tratamiento; a los 3 meses, alanina aminotransferasa (ALT) y modelo homeosttico evaluacin volver a los valores basales. En siete de los nueve pacientes que suspendi la medicacin, NASH recurrente fue visto en una biopsia posttherapy 48 semanas. Desafortunadamente, los efectos secundarios (aumento de peso, riesgo de prdida, fractura de hueso, aumento del riesgo de infarto del miocardio con rosiglitazona, aumento del riesgo de cncer de vejiga con pioglitazona) y la posible necesidad para la terapia a largo plazo han limitado aceptacin generalizada, con la rosiglitazona retirado del mercado en la mayora de los pases. Pioglitazona sigue estando disponible y las guas actuales sugieren consideracin en pacientes mayores con fibrosis avanzada biopsia-probado que son incapaces de adoptar o mantener la intervencin de estilo de vida, con factores de riesgo metablicos continuos; PRECAUCIN es necesaria en los pacientes con diabetes o con insuficiencia cardaca.

Vitamina ETimothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015Vitamina EAparte de atacar aspectos del sndrome metablico que puede tener efectos beneficiosos del hgado, hgado-especfica terapias tambin han sido investigadas en NASH. El papel del estrs oxidativo en la patognesis de la enfermedad, en particular, ha puesto en marcha varios estudios de antioxidantes, principalmente vitamina E. vitamina E se compone de ocho tocoferoles; -tocoferol es el ms activo. Su presencia en la bicapa de fosfolpidos de las membranas celulares permite la prevencin de la oxidacin no enzimticas de los constituyentes de la clula por los radicales libres. La vitamina E tambin puede inhibir la actividad de citosinas y regula factor nuclear (NF) - B - mediada por las vas inflamatorias en el hgado. Los estudios preclnicos in vitro y in vivo han demostrado que en dos modelos de la fibrosis, la vitamina E puede mejorar la lesin heptica bloqueando vas apoptticas tanto toxicidad mitocondrial. La pioglitazona versus vitamina E versus Placebo para el tratamiento de pacientes Nondiabetic con sin alcohol esteatohepatitis (PIVENS) juicio, se ha descrito anteriormente, es que el ms grande y el ms reciente estudian comparando pioglitazona y vitamina E a 800 IU/da con placebo en nondiabetic, noncirrhotic pacientes; inform que la vitamina E mejora todas las lesiones histolgicas en HGCNA excepto la fibrosis, y pacientes tomar vitamina E tenan una mayor que dos puntos mejor puntuacin NAS significativamente ms a menudo comparada con placebo. Un estudio piloto sugiere que pioglitazona y vitamina E son superiores a la pioglitazona solo pero el estudio no fue alimentado adecuadamente. Los resultados positivos y alentadores observados en adultos EHGNA no pueden extrapolar a peditrica HGCNA. El ensayo ms grande de la vitamina E en peditrica EHGNA, el tratamiento del HGNA en nios (tnico) trial, asignados al azar a nios y adolescentes para recibir vitamina E (800 UI/da) vs metformina (1 g/da) o placebo durante 2 aos. Vitamina E mejora significativamente en globo hepatocitos pero no lobulada inflamacin, esteatosis ni fibrosis. El objetivo primario de la reduccin en los niveles de ALT, ms a menudo que el placebo, no se cumpli. Los resultados de estos estudios con vitamina E, necesitaremos ser equilibrado contra el cuerpo de datos emergente que la vitamina E pueden aumentar la mortalidad por todas las causas: un 39 muertes adicionales por 10 000 personas para aquellos con altas dosis (400 IU/da) vitamina E en una forma dependiente de la dosis a partir de 150 UI/da, mucho menos que la dosis probado en NASH. Adems, la terapia de la vitamina E puede estar asociada con un aumento en el cncer de prstata en los hombres por encima de 50 aos, segn un amplio estudio de 35 000 pacientes, y un 20% mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrgico. A la luz de estos riesgos, la actual Asociacin Americana para las guas de estudio de las enfermedades del hgado recomiendan que puede considerarse el uso de la vitamina E en adultos no diabticos con NASH, pero los pacientes no diabticos o con nios.

OTROS FARMACOS EN ESTUDIOS, SIN BENEFICIO CLARO Timothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015Terapias con ningn beneficio claro

Las farmacoterapias reconocidas varias han sido investigadas en NASH; en la actualidad, no se recomiendan para su tratamiento.

MetforminaTimothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015MetforminaAunque la metformina en un principio pareca prometedor en modelos animales de NASH, ninguna mejora histolgica en esteatohepatitis ha demostrado en los ECA en adultos y peditricos NASH. Bajas dosis de metformina no podra mitigar el aumento de peso asociado a rosiglitazona en un ECA reciente, aunque su efecto parece ser a travs de la prdida de peso en el pequeo nmero de pacientes tratados. Como no tiene ningn efecto en la histologa, la metformina no es recomendable como un tratamiento dirigido para HGCNA.

EstatinasTimothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015EstatinasLas estatinas se reconocen bien en el tratamiento de la dislipidemia, pero su uso como un tratamiento especfico para la EHGNA no est bien evidenciado. Datos del estudio griego atorvastatina y evaluacin de la enfermedad cardaca coronaria lo hizo, sin embargo, demuestran una disminucin de ALT niveles con atorvastatina y el St Francis corazn estudio mostr una reduccin de esteatosis radiolgico con 20 mg de atorvastatina combinado con las vitaminas C y E. Hay, sin embargo, no hay datos histolgicos actualmente disponibles para apoyar el uso de atorvastatina para HGCNA. Aunque existen datos histolgicos de simvastatina, en un ensayo de 10 pacientes con EHNA biopsia-probada, no haba ninguna mejora estadsticamente significativa en las enzimas del suero del hgado, esteatosis heptica, actividad necroinflamatoria o etapa de fibrosis dentro o entre el tratamiento y el placebo. Sin embargo, su uso para reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con HGCNA es clara y no hay ninguna evidencia para sugerir que los pacientes con HGCNA corren mayor riesgo de lesin heptica relacionada con estatinas.

cido ursodesoxiclicoTimothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015cido ursodesoxiclicocido ursodesoxiclico (AUDC), evitando la apoptosis y disminuyendo las vas inflamatorias, es un ejemplo de un potencial agente citoprotector investigado en NASH. El estudio ms grande hasta la fecha que comparaban UDCA y placebo mostr una inesperada mejora en el brazo placebo, haciendo difcil interpretar el efecto de la droga. Una revisin Cochrane de cuatro ensayos aleatorios con UDCA no mostr ninguna mejora significativa en pruebas de funcin heptica y carecan de datos histolgicos. Hasta que haya pruebas de un beneficio claro histolgico, no puede recomendarse actualmente UDCA por NASH.

cidos grasos poliinsaturadosTimothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015cidos grasos poliinsaturadosA pesar de los datos preliminares de pequeos estudios que sugieren que la suplementacin con cidos grasos poliinsaturados -3 reduce el contenido de grasa del hgado, un gran ensayo prueba dos dosis de cido etil-eicosapentanoico no mostr ninguna eficacia histolgica.

OTROS FARMACOS EN ESTUDIO CON BENEFICIO CLARO Timothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015Terapias con beneficio claro

Algunos agentes probados en NASH tienen datos preclnicos robustos, pero an estn por investigarse en ECAs grandes.

Bloqueadores del receptor de la angiotensinaTimothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015Bloqueadores del receptor de la angiotensinaAntagonistas de los receptores estn bien establecidas en el tratamiento de la hipertensin, un segundo componente clave del sndrome metablico. Trabajo experimental ha demostrado claramente que angiotensina II promueve la supervivencia de miofibroblastos hepticos por la activacin de la fosforilacin mediada por la cinasa de la IB de la subunidad de NF-B RelA. Un pequeo estudio piloto de siete pacientes con EHNA tratados con losartn durante 48 semanas mostrados mejoras en necroinflammation y la fibrosis. Grandes estudios que examinan la utilidad de este agente estn en curso.

Pentoxifilina Timothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015PentoxifilinaPentoxifilina (PTX) es un agonista tumor necrosis factor- y reduce la produccin de radicales libres de oxgeno. Los modelos animales tambin han sugerido un efecto antifibrtico junto a reducir significativamente la esteatohepatitis. El ECA ms grande y ms reciente, publicado en 2011 incluye 55 pacientes con EHNA recibiendo PTX o placebo; pacientes en PTX mostraron una mejora media de 1,6 puntos en la puntuacin NAS vs 0,1 punto en placebo. Aunque no significativa, hubo una ligera mejora en la fibrosis. Antes PTX puede recomendarse como tratamiento primario, los datos ms grandes y ms atractivas estn garantizados.

NUEVOS ENFOQUES Timothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015Nuevos enfoques

Nuevas terapias con fuerte evidencia experimental estn actualmente siendo probado en humano NASH y pueden proporcionar esperanza de una farmacoterapia especfica; stas se resumen en la tabla 2

Inhibicin de caspasas (GS-9450)Modelos preclnicos han demostrado que la apoptosis del hepatocito es un sello de NASH, la medida de que se correlaciona con la severidad de la enfermedad.

Timothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015Inhibicin de caspasas (GS-9450)

Modelos preclnicos han demostrado que la apoptosis del hepatocito es un sello de NASH, la medida de que se correlaciona con la severidad de la enfermedad. En un ensayo placebo-controlado de fase-2 reciente, 124 pacientes con EHNA histolgico caracterizado eran placebo aleatorios a una vez al da o GS-9450, un inhibidor de la caspasa selectiva, en diferentes dosis durante 4 semanas. En el grupo de dosis ms alto (40 mg), ambos niveles ALT y citoqueratina-18 fragmento mejoraron pero slo ALT alcanzado significacin; GS-9450 fue seguro y bien tolerado.

Agonistas PPAR (GFT-505)Ha mostrado una reduccin en los genes de la esteatosis, inflamacin y proinflamatorias.

Tambin ha demostrado propiedades antifibrtico, independientes de las anormalidades metablicas.

Mejora la funcin heptica, pruebas de sensibilidad a insulina y dislipidemia en pacientes obesos, resistentes a la insulina.

Timothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015Agonistas PPAR (GFT-505)

GFT-505 es un agonista PPAR y PPAR dual que en modelos animales de NASH inducida por dieta ha mostrado una reduccin en los genes de la esteatosis, inflamacin y proinflamatorias; Curiosamente, GFT-505 tambin ha demostrado propiedades antifibrtico, independientes de las anormalidades metablicas. Los estudios en humanos han demostrado que GFT-505 mejora la funcin heptica, pruebas de sensibilidad insulina y dislipemia en pacientes obesos, resistentes a la insulina. Una fase que 2B ECA est ahora en curso basado en estos resultados alentadores.

Agonistas de los receptores X Farnesoid (cido obeticolico)Timothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015Agonistas de los receptores X Farnesoid (cido obeticholic)Los cidos biliares actan como molculas de sealizacin metablicas, ayudando a la absorcin de los lpidos dietticos y estn involucrados en la homeostasis de colesterol; se reabsorben en la circulacin enteroheptica y triglicridos heptica directa y metabolismo de la glucosa. Activan del receptor nuclear hormona receptor farnesoid X (FXR) y el acoplado a protenas G celular superficial del receptor transmembrana G receptor acoplado a protenas, que inhiben la lipognesis heptica de novo, gluconeognesis heptica y glucogenolisis y mejorar la sensibilidad a la insulina. En estudios con animales, activacin FXR tiene acciones antiinflamatorias, en parte mediante la inhibicin de NF-B. Existen pruebas in vivo de un efecto protector de los agonistas FXR contra la inflamacin heptica y fibrosis en el modelo de la deficiencia de metionina colina de NASH. As, el cido obeticholic, un agonista FXR, fue estudiado en un ensayo piloto pequeo de 23 pacientes diabticos con HGCNA. Los pacientes recibieron 6 semanas de la droga del estudio en 25 mg o 50 mg al da o placebo. Los pacientes sobre la droga del estudio perdido peso con una cada asociada en -glutamil transferasa de suero y una mejora en la Fibrosis de hgado no invasiva mejorada del panel observada ms a menudo que en el grupo placebo. Un ensayo de 72 semanas de 273 pacientes con EHNA aleatorios al cido obeticholic o placebo ha divulgado recientemente pruebas de reducciones significativas en los extremos histolgico definidos incluyendo el grado de esteatosis, grado de degeneracin de la inflamacin/aerostacin y Estadio de la fibrosis. Estos cambios fueron acompaados por la prdida de peso leve y mejoraron los parmetros de Bioqumica clnica, tambin compatibles con lesin heptica reducida. Sin embargo, un aumento en el colesterol total y un cambio desfavorable en relacin/bajo-densidad lipoprotena de alta densidad lipoprotena tambin fueron observados con el tratamiento con cido obeticholic. A pesar de esto, el agente sigue siendo uno de los primeros en que robusta, se han identificado cambios beneficiosos en la histologa del hgado. Otros agentes prometedores con propiedades antiinflamatorias, antifibrtico o sensibilizan a la insulina actualmente en desarrollo o sometidos a pruebas de ECA en NASH incluyen antagonistas de los receptores 2/5 chemokine de duales C C, agonistas de pptido-1 similar al glucagn, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 y los anticuerpos anti-lisil oxidasa-como 2 (simtuzumab).

Ciruga baritrica Procedimientos mas utilizados son: banda gstrica y bypass gstrico en Roux-en Y.Varios estudios no controlados han informado que la ciruga baritrica ha demostrado que produce prdida de peso significativa y puede ser beneficiosa para el tratamiento de la EHGNA, pero la ausencia de ECA impidi esta conclusin en una revisin Cochrane.Claramente, la intervencin quirrgica no es una panacea para todos los pacientes con EHNA, y ms robustos datos de ECA son necesarios antes de que se pueden hacer recomendaciones.

Timothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Wolters Kluwer Health, Inc. 2015Ciruga baritrica

Intervenciones de prdida de peso quirrgica han sido investigadas en el tratamiento de la EHGNA; los procedimientos ms comunes probados son banda gstrica laparoscpica ajustable y el bypass gstrico Roux-en-Y. Varios estudios no controlados han informado que la ciruga baritrica ha demostrado que produce prdida de peso significativa y puede ser beneficiosa para el tratamiento de la EHGNA, pero la ausencia de ECA impidi esta conclusin en una revisin Cochrane. Sin embargo, un estudio reciente inform que en la biopsia postbaritrica de 160 pacientes, esteatosis resuelta en 75% y la esteatohepatitis resuelto en un 90%. Fibrosis de cualquier grado resuelto en el 53% de los pacientes, con incluso puentes de fibrosis resuelta en el 29% de los pacientes. Los efectos de la ciruga baritrica en esteatosis y globos aerostticos aparecen durables en un estudio de biopsia secuencial de 5 aos, pero empeor significativamente, la fibrosis, aunque ms del 95% de los pacientes tena una fibrosis puntuacin F1 o menos en 5 aos. Claramente, la intervencin quirrgica no es una panacea para todos los pacientes con EHNA, y ms robustos datos de ECA son necesarios antes de que se pueden hacer recomendaciones.

ESTRATEGIA DE SEGUIMIENTO Seguimiento Recomendado Evaluar la perdida de peso, el ejercicio, la dieta y los cambios en el estilo de vida Tras 6 meses Recuento de plaquetas y lneas de clulas sanguneas 2 x aoPruebas bioqumicas de hgado 2 x aoTiempo de protrombina 2 x aoConsulta a hepatlogo A los 6 meses y luego anualmente, dependiendo de la respuesta Estudios de valoracin de riesgo cardiovascular Cada 1 o 2 aos dependiendo de factores de riesgo Biopsia heptica Cada 3 a 5 aos, dependiendo de la respuesta Estudios imagenlgicos Cuando este indicado Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014Consideraciones pronsticas y complicacionesProgresin de la enfermedad de HGNA a EHNA a cirrosis/falla heptica y CHC.La HGNA no exacerba la hepatotoxicidad, y no hay una mayor propensin a que aparezcan efectos colaterales de los agentes farmacolgicos, incluyendo los inhibidores de la HMG-CoA reductasa,La coexistencia de HGNA y obesidad y los factores metablicos conexos puede exacerbar otras enfermedades hepticas.Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014Consideraciones pronsticas y complicacionesLa coexistencia de HGNA con hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) empeora el pronstico y disminuye la respuesta al tratamiento.

La Hepatitis C, genotipo 3, se asocia comnmente con esteatosis heptica; puede confundir el diagnstico de hepatitis C, de EHNA y de ambos juntos.

La biopsia heptica puede indicar la severidad de la enfermedad, pero se ha confirmado que solo la fibrosis (y no la inflamacin o la necrosis), predice el pronstico de la enfermedad.

Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014Consideraciones pronsticas y complicacionesPuede haber progresin histolgica hasta hepatopata terminal: EHNA + puente de fibrosis o cirrosis.

La EHNA terminal a menudo es una causa poco reconocida de cirrosis criptognica; la fibrosis progresiva puede verse oscurecida por la esteatosis estable o en mejora y las caractersticas serolgicas, especialmente en pacientes con EHNA de ms edad.Organizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014Consideraciones pronsticas y complicacionesLa cirrosis vinculada a EHNA (criptognica) aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC).

Causas de mortalidad en los pacientes cirrticos con EHNA: Insuficiencia heptica Sepsis Hemorragia varicosa CHC Enfermedad cardiovascularOrganizacin Mundial de Gastroenterologa, 2014