epidemiologia clínica sonia regina lambert passos fundamentos de epidemiologia clínica programa de...
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Epidemiologia Clínica Epidemiologia Clínica
Sonia Regina Lambert PassosSonia Regina Lambert Passos
Fundamentos de Epidemiologia Clínica
Programa de pós-graduação em Pesquisa Clínica
de Doenças Infecciosas
IPEC / Fiocruz
www.ipec.fiocruz.br/materialdidatico
Epidemiologia geral (Rothman K & Greenland. Modern Epidemiology Lippincott-Raven, 1998.) (Medronho RA et al, Epidemiologia Ed Atheneu, São
Paulo, 2002)
– Epidemiologia Clínica Fletcher, RH; Fletcher, SW & Wagner EH Epidemiologia Clínica: bases científicas da conduta médica. 2ª. Edição revisada. Artes Médicas, Porto Alegre, 1991.
– Medicina Baseada em Evidência. Sackett, DL et al., Medicina Baseada em Evidências, ArtMed, , 2ª. Edição , 2003.
O que se aplica ao indivíduo a partir do que se sabe sobre a doença (fonte para a medicina baseada em evidência). JeniceK, M. & Cléroux, R. Epidemiologie Principes / tecqniques applications, 1982. Canadá
Referencias
Guidelines - checklistsGuidelines - checklists
Meta-analysis of Observacional Studies in Epidemiology. Consensus Statement Stroup,DF et
al., JAMA, 2000 283, 2008-11
QUORUM statement cheklist Improving the quality of reports of meta-analyses of
randomised controlled trials: the Quorum. The Laecet
Strobe statement- observacionais Stard Bossuyt, PM et al, BMJ 2003; 326; 41-44. Towards complete and accurate reporting of studies of diagnostic
accuracy: the STARD initiative
Consort – ensaio clínico Moher, D; Schulz, KF;Altman, G Consort statement; revised
recommendations for improving the quality of reports ofparallel-group randomised trials. The Lancet 357, 1191-1194, 2001.
EtimologiaEtimologia
Epidemiologia: Estudo da freqüência e distribuição
(tempo, lugar e pessoa) dos estados ou eventos
relacionados à saúde (agravos) nas coletividades
humanas e dos fatores a elas associados - ambientais
(físicos, químicos, biológicos, culturais, sócio-
econômicos), do agente e do hospedeiro susceptível.
HistóricoHistórico Hipócrates
John Graunt (século XVII)
William Farr - 1839 (estatística vital)
John Snow - Cólera 1853-4.
Bradford Hill and Richard Doll - fumo e câncer - 1950 .
Framinhgham Heart Study (cardiovascular)
Fator de risco para a transmissão indireta: a contaminação, por esgotos, dos rios e dos poços de água usada para beber ou no preparo de alimentos. Nessa forma de transmissão não se verifica diferença na ocorrência da doença por classe social e condições habitacionais.
Esses resultados tornaram consistente a hipótese formulada por Snow e permitiram que os esforços desenvolvidos para o controle da epidemia fossem direcionados para a mudança do local de captação da água de abastecimento
Filosofia da Ciência - inferência causal (Rothman & Greenland, 1998)
inferência indutiva (indutivismo) problema de Hume, falácia da inferência
inferência por refutação (Popper) conjectura e refutação.
inferência por consenso (Khun)rejeita-se a teoria ou toda a estrutura científica
inferência Bayesianaprobabilidade a priori (premissas) e a posteriori (conclusão)
IndutivismoIndutivismo
Generalização ou indução da observação de leis gerais da natureza (Francis Bacon, 1620).
Cânones de Stuart Mill (1862) - critérios de inferência
Falácia de Hume séc. XVIII - não há força lógica no argumento indutivo
Bertrand Russel (1945) - falácia do consequente (mera coincidência)
Epidemiologia Clínica Epidemiologia Clínica
Criação de melhores métodos de observação, de identificação dos pacientes e classificação das doenças.
Do paradigma determinístico ao probabilístico
Propiciado pelo desenvolvimento tecnológico e de informática
Utilidade clínica práticaUtilidade clínica prática Conhecimento do valor dos métodos diagnósticos
empregados (critérios de normalidade).
Se o caso pertence a um grupo de risco elevado (prognóstico)
Escolha dos tratamentos em função da eficácia e resultados dos ensaios clínicos.
Avaliação da doença e do tratamento. Em função de sua importância relativa e comparativa, incluindo efeitos adversos.
Balanço dos aspectos epidemiológicos frente aos de custo e organizacionais (estrutura e processo).
QuestõesQuestões
Qual o melhor tratamento a curto e longo prazos?• Estudos pré-clínicos favoráveis.
• Escolha de indicadores de sucesso terapêutico;
• determinação da fração atribuível ou etiológica de risco;
• grupo controle; momento zero (aparecimento dos sintomas ou o momento do diagnóstico)
Através de qual medida é possível prever a evolução futura da doença.
• Duração de período assintomático;
• curva de sobrevida;
• taxa de recorrência ou recidivas; metástases;
• complicações;
• limitações da alta como parâmetro;
• variabilidade do tempo de acompanhamento (pessoas-ano de estudo);
• esperança de vida.
Critérios causais de Bradford Hill (1965)Critérios causais de Bradford Hill (1965)cânones de Stuart Mill (1862)cânones de Stuart Mill (1862)
Força Consistência Especificidade Temporalidade Gradiente Biológico Plausibilidade biológica Coerência com história natural da doença Evidência experimental Analogia
Problema epidemiológico Problema epidemiológico Rothman KJ & Greeland Modern Epidemiology, 1998
Definição das hipóteses
Delineamento de estudo
Plano para coleta das unidades de observação.
– Escalas e variáveis.
Validade do estudo (acaso, viéses e fatores de confusão).
Validade e confiabilidade dos instrumentos
Análise descritiva
Medidas de associação
Interpretação, conclusões e recomendações.
Controle da doença clínica, das seqüelas e mortalidade a ela associadas;
Controle da infecção, quer ela se manifeste clinicamente ou como infecção assintomática;
Controle da presença do agente causal no ambiente e na fonte de infecção.
Três níveis biológicos de controle (Evans, 1985):
Características Epidemiologia Clínica
Epidemiologia Geral
Modo de pensar Da doença para o caso particular
Da exposição para a doença
Denominadores Hospitalar ou pacientes
Comunidade (não doentes)
Numeradores Eventos são freqüentes
Eventos raros
Variáveis Independentes Decisões médicas, meio ambiente clínico.
Ecossistema, sociedade, comportamento de indivíduos ou grupos.
Variáveis dependentes Curso clínico da doença(desfechos)Decisões médicas
História natural da doença
Heterogeneidade dos eventos em estudo
Rede de conseqüências
Rede de causas
História da doença e curso Pródromos, estágio clínico, convalescência e outros resultados
Período de exposição, incubação, aparecimento de casos
Foco primário e nível de interesse
Prognóstico Prevenção primária de fatores de risco
Forma de controle Ético e profissional Legislativo
Evolução de alguns indicadores sociais, demográficos e de saúde no Brasil, nas décadas de 1980 e 1990
Fonte: Fundação Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística - IBGE; PNDS - 1996; C. A. Monteiro et al., 1997.
INDICADORES1980 DÉCADA DE 1990
População urbana (%) 67,5% 78,4% (1996)
Taxa de fecundidade 4,3 2,3 (1996)
Crescimento populacional anual (%) 2,5 (1970/1980) 1,4 (1991/1996)
Pop. de < de 5 anos (em milhões) 16,4 15,6
Pop. analfabeta = > 10 anos 25,3% 16,2% (1995)
% de domicílios com água 53,3% 84,3% (1996)
Mort. inf. proporc. p/ diarréias (%) 24,5 9,7 (1992)
Desnutrição em < de 5 anos (%) 18,4 (1975) 5,9 (1996)
Mort. proporc. p/ doenças infec. 9,3 4,7 (1992)
PIB per capita (em R$) 3.510 (1985-1989) 3.460(1992-1996)
% de idosos (60 anos e +) na pop. 6,1% (1985-1989) 7,4% (1992-1996)
Razão de dependência (ver Anexo 1) 0,73 0,58
Renda familiar per capita (em R$) 276 (1985-1989) 195 (1992-1996)
Variáveis Variáveis - quantificação ou categorização de características de interesse do estudo; símbolo que pode assumir um conjunto (domínio) de valores. - Categóricas (Nominal; ordinal)
- Quantitativas (contínuas ou discretas).
Variáveis aleatórias - em condições normais de experimentação elas variam, não
é possível à priori conhecer o valor, identificá-las (distribuição de probabilidade).
Dados nominais - só permitem uma classificação. Seus
valores são contados e não medidos.
Dados ordinais - além de permitir uma classificação,
podemos estabelecer uma ordenação entre as classes.
Dados intervalares - normalmente possuem uma unidade de
medida com uma escala bem estabelecida e permitem
operações aritméticas utilizando-se diretamente os seus
valores.
Tipos de DadosTipos de DadosTipos de DadosTipos de Dados
Situação Tipo de dado Teste recomendado Nominal BINOMIAL
Ordinal TESTE DA SEQÜÊNCIA
Uma amostra
Intervalar TESTE t de Student
Nominal
Ordinal MANN - WHITNEY
Duas amostras independentes
Intervalar TESTE t de Student PARA COMPARAÇÃO DE MÉDIAS
Nominal Mc NEMAR, TESTE DO SINAL
Ordinal WILCOXON
Duas amostras relacionadas
Intervalar TESTE t de Student PARA AMOSTRAS PAREADAS
Nominal
Ordinal KRUSKAL WALLIS
Mais de duas amostras independentes
Intervalar Análise de Variância
Nominal
Ordinal COCHRAN
Mais de duas amostras relacionadas
Intervalar
Adequação do ajuste de uma distribuição teórica
Qualquer Qui-Quadrado, Kolmogorov / Smirnov
Tabelas de Contingência Qualquer Qui-Quadrado
Análise Paramétrica e Não-Paramétrica Análise Paramétrica e Não-Paramétrica
Tipos de Estudos: Tipos de Estudos:
Indivíduos/agregados Retrospectivos / prospectivos/bi-direcionais; Seccionais/longitudinais; Descritivos/analíticos Observacionais:
– seccional, – caso-controle, – coorte.
Ecológicos Intervenção: ensaios clínicos Metanálises Mistos
Motivo do estudo, qual questão clínica os autores procuraram responder?
Qual tipo de estudo foi feito?
– Primário, secundário
– Observacional ou de intervencão
O delineamento foi apropriado `a questão de pesquisa?
– Terapia (ensaio clínico duplo cego controlado)
– Diagnóstico (seccional)
– Screening (seccional grandes amostras assintomáticos)
– Prognóstico (observacional longitudinal - coorte)
– Etiologia ou fatores associados (Coorte ou caso-controle)
Usos da Epidemiologia Usos da Epidemiologia Gordis, Leon Epidemiologia 2ª. Edição, 2004Gordis, Leon Epidemiologia 2ª. Edição, 2004
Perfil da situação de saúde – espectro clínico, tendências geográficas e sazonais.
Etiologia (fatores de risco)
Diagnóstico e prognóstico.
Planejamento e avaliação de serviços (acesso, qualidade) e eficácia (ensaios clínicos) e efetividade de tecnologias.
Análise crítica de trabalhos científicos.
Modelos epidemiológicos, simulação da dinâmica de transmissão.
Cristina Aparicio; Marisa Dantas Bitencourt
Spacial modeling of cutaneous leishmaniasis risk zones Rev. Saúde Pública vol.38 no.4 São Paulo Aug. 2004.
Atualização da distribuição de Aedes albopictus no Brasil (1997-2002). Roseli La Corte dos Santos Revista de Saúde Pública
Incidência de câncer de pulmão entre fumantes e não-fumantes
* Por 1.000 habitantes.Fonte: Adaptado de Doll & Hill.
IE = Incidência nos expostos
IE = (133 casos de câncer de pulmão) / (102.600 expostos ao risco) = 1,30
INE = Incidência nos não-expostos
INE = (3 casos de câncer de pulmão) / (42.800 não-expostos ao risco) = 0,07
População Câncer de pulmão
Sim Não Total Incidência*
Fumantes 133 102.467 102.600 133/102.600
Não-fumantes 3 42.797 42.800 3/42.800
Total 136 145.264 145.400 136/145.400
Risco relativo (RR) =IE 1,3 = 18,6 INE 0,07
Incidência de câncer de pulmão na população e entre grupos de fumantes e não-fumantes dessa mesma população
*Por 1.000 habitantesFonte: Adaptado de Doll & Hill
Risco atribuível = IE - INE = 1,3 - 0,07= 1,23 por 1.000 habitantes
Ou seja, o risco atribuível exclusivamente ao tabagismo foi de 1,23/1.000 habitantes. Essa seria a diminuição da incidência de câncer de pulmão na população caso o hábito de fumar fosse banido da população, ou seja, o impacto do programa de controle do tabagismo.
PopulaçãoIncidência de câncer de
pulmão *
Fumantes 1,3
Não-fumantes
0,07
Total 0,94
Domínio da epidemiologia clínica (pesquisa clínica)Domínio da epidemiologia clínica (pesquisa clínica)
• Validação dos métodos diagnósticos.
• Gerar novas hipóteses. “Vigilância epidemiológica cotidiana”.
• Ensaios terapêuticos de curto e longo prazo
• Estudos de associação entre doenças e prognósticos
(complicações/óbitos).
• Apoiar estudos comunitários de morbidade e de mortalidade.
• Avaliação e organização de serviços e programas
• Metanálises
Temas - objetos de estudo:Temas - objetos de estudo:
• Normalidade / anormalidade : acurácia diagnóstica
• Co-morbidades (freqüência)
• Fatores associados ou de risco
• Melhor tratamento (resultados a longo prazo)
• Evolução (prognóstico)
• Efeitos adversos e iatrogenias
• Qualidade dos cuidados (inclusive preventivos)
• Triagem das informações de literatura científica
Questões fundamentais da prática clinicaQuestões fundamentais da prática clinica
O paciente apresenta algo realmente anormal?
O diagnóstico está correto?
O problema de saúde diagnosticado é o único ou o mais importante?
O doente é o único sujeito de interesse ou há uma cadeia de propagação, contatos e casos semelhantes.
Tabela 1. Valores de sensibilidade, especificidade, Valores preditivos positivo (VPP) e negativo (VPN) com respectivos IC de 95%, utilizando-se antígenos de L. major- Like e L. braziliensis na reação de ELISA.
L. major- Like L. braziliensis p-valor
DO (IC 95%) DO (IC 95%)
Sensibilidade 78,7 % (69,1-86,5) 95,7% (89,5-98,8) 0,0005
Especificidade 82,8% (76,0- 88,3) 100% (97,7-100) 0,0000
VPP 73,3% (63,5-81,6) 100% (95,9-100,0) 0,0005
VPN 86,6 (80,2-91,7) 97,5 (93,8-99,3%) 0,0003
APT Barroso_Freitas, 2006 Diagnóstico Laboratorial da Leishmaniose Tegumentar causada por Leishmania (Viania) braziliensis através da Reação Imunoenzimática- ELISA e da Imunofluorescência Indireta- IFI
ELISA braziliensis - duas concentrações
ELISA Major – duas concentrações
APT Barroso_Freitas, 2006 Diagnóstico Laboratorial da Leishmaniose Tegumentar causada por Leishmania (Viania) braziliensis através da Reação Imunoenzimática- ELISA e da Imunofluorescência Indireta- IFI
Curvas ROC
Questões fundamentais da prática médicaQuestões fundamentais da prática médicaCoChrane AL, 1972; Tugwell, PA; 1979.CoChrane AL, 1972; Tugwell, PA; 1979.
Ao tratar o doente ocorrem danos?
– Iatrogenias clínicas, psíquicas, sociais, químicas, físicas, nutricionais ou biológicas.
Qual a “qualidade” das terapêuticas preconizadas?
– São eficazes? As medidas de qualidade são válidas, clínicamente aceitáveis, completas, sensíveis, economicamente viáveis.
Aspectos econômicos e sociais da terapia.
Desfechos primários (%) nos grupos de Desfechos primários (%) nos grupos de tratamento (n = 105 em cada grupo)tratamento (n = 105 em cada grupo)
Desfechos N P p IC de 95% da diferença entre as %
Abstinente >= 3 semanas
49,5 45,7 0,31 ( - 9,9 ; 17,6)
Recaída 58,1 56,2 0,37 (-11,8 ; 15,6)
Completa tratamento
22,9 19,0 0,49 ( - 7,3 ; 15,1)
Redução >= a 50% da HAMD-17
60,7 50,8 0,15 ( - 3,5 ; 23,3)
Média de avidez (dp)
4,13 (2,8)
4,17 (2,9)
0,97 (- 0,75 ; 0,83)
Análises de sobrevida: média (desvio padrão). Análises de sobrevida: média (desvio padrão). n = 105 em cada grupo.n = 105 em cada grupo.
DESFECHOS Grupo de tratamento N P
Log rank (p)
Tempo em dias de permanência em tratamento
43,3 (3,3) 40,9 (3,4) 0,32 (0,58)
Tempo médio em dias até parar de recair
33,9 (3,8) 36,1 (3,9) 0,31 (0,58)
Tempo médio em dias até recair a primeira vez
28,9 (2,4) 25,6 (2,4) 0,72 (0,39)
Tempo de tratamento (em dias) entre a Tempo de tratamento (em dias) entre a primeira e a última consulta nos dois grupos de primeira e a última consulta nos dois grupos de tratamento.tratamento.
dias
100806040200
So
bre
vid
a c
um
ula
tiva
1.2
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
grupos de tratamento
Placebo
P-censurado
Nefazodone
N-censurado
Características dos eventos adversos (%) nos 79 pacientes que Características dos eventos adversos (%) nos 79 pacientes que se queixaram n = 48 (Nefazodone) e n = 31 (Placebo)se queixaram n = 48 (Nefazodone) e n = 31 (Placebo)
Características N P p IC de 95% da diferença entre as
proporções Evento adverso 45,8 29,5 0,01 (13,7 ; 18,9)
Intensidade leve 64,6 67,6 0,25 ( - 3,5 ; 3,5)
Causa atribuída pelo paciente à medicação atual
89,6 74,2 0,07 ( 13,3 ; 17,5)
Dose mantida após EA 87,5 83,9 0,65 (- 1,2 ; 8,43)
Conduta não expectante
52,0 33,3 0,04 (18,4 ; 21,0)
Explicações para resultados - associaçãoExplicações para resultados - associação
Relação causal Acaso (erro alfa) Confundimento (fator independentemente correlacionado tanto com a
exposição quanto com a doença)
– Restrição, estratificação Viés – produz resultados que se afastam sistematicamente dos valores reais
• – seleção e classificação– prevalência:
Confundidor - independênciaConfundidor - independência
Correlação com a doença em não expostos
Correlação com a exposição em não doentes.
E nenhuma relação com a patogênese que liga exposição e doença
““Diagnóstico” de confundimentoDiagnóstico” de confundimento
Medidas de associação entre exposição e desfecho
estimadas separadamente nos estratos da variável
de confundimento são diferentes da estimativa
global
Uso de contraceptivo oral e freqüência de infarto Uso de contraceptivo oral e freqüência de infarto do miocárdiodo miocárdio (Mann et al. Br Med J 1968;2:193-9)(Mann et al. Br Med J 1968;2:193-9)
Contraceptivo oral => Usou Não usou
Casos de infarto do miocárdio
39 114
Controles 24 154
Razão de chances: (39/114)/(24/154) = 2,2
Chances de infartadas terem usado C.O. foram 2,2 vezes maiores do que nos controles (não infartados)
Uso de contraceptivo oral e freqüência de infarto Uso de contraceptivo oral e freqüência de infarto do miocárdio por faixa etáriado miocárdio por faixa etária (Mann et al. Br Med J 1968;2:193-9)(Mann et al. Br Med J 1968;2:193-9)
Idade < 40 Idade 40-44
Contraceptivo oral => Usou Não usou
Usou Não usou
Casos de infarto do miocárdio
21 26 18 88
Controles 17 59 7 95
Razão de chances 2,8 2,8
Razão de chances (todas as idades): 2,2
Confundimento: “mistura de efeitos”Confundimento: “mistura de efeitos”Idade é um confundidor potencial da associação
entre infarto do miocárdio e contraceptivo oral
No estudo de Mann et al., uso de contraceptivos
era diferente nas faixas etárias
Idade explica parte da associação aparente de
contraceptivo oral e infarto do miocárdio
Limites à validade internaLimites à validade internaViés, vício, tendenciosidade (Viés, vício, tendenciosidade (bias)bias)
Consiste em um erro sistemático na alocação dos sujeito de
estudo que resulta numa tendencia para distorcer a medida
de associação entre exposição e desfecho.
Esta alocação ocorre de uma maneira que privilegia subgrupos
de exposição com probabilidade diferenciada de apresentar
o desfecho (casos e controles em estudos caso-controle e
expostos não expostos em estudos de coorte)
Viés de seleção - exemplosViés de seleção - exemplos
Ex.: voluntários costumam diferir (nos fatores de exposição ou risco) daqueles
que recusa(ra)m participação.
Viés berksoniano (estudos caso-controle de pacientes
hospitalizados)
Um grupo relevante na população (pex. Casos expostos) tem uma
probabilidade maior de serem incluídos no estudo.
Perdas de follow-up diferenciais •grande frequência de antigénio linfocitário humano A2 (HLA-A2) entre crianças que vieram, no entanto, demonstrar que o HLA-A2 não era um fator de risco para o desenvolvimento da LLA, mas sim, um fator que estava sofriam de leucemia linfocítica aguda (LLA) e os investigadores concluíram que as crianças com este tipo de HLA tinham um risco acrescido de desenvolver esta doença. Estudos subsequentes associado a um melhor prognóstico em crianças com esta doença
Viés de informaçãoViés de informação Definições imperfeitas das variáveis em estudo ou falhas nos procedimentos de
coleta de dados.
Mistos : erro de detecção /screening – vigilância médica aumentada em suspeitos.
• Viés de prevalência ( estudos cross-sectional)
Erros de classificação do status de exposição
– Viés de memória (versus marcadores biológicos / genéticos - não tempo dependentes ou objetivos de exposição)
– Viés do entrevistador (coleta não mascarada)
Ou de desfecho para uma proporção significativa dos participantes do estudo
– Viés do observador (não independente do estado de exposição)
– Viés do respondente (desfechos subjetivos – TCLE
Erro de classificação NÃO diferencial Erro de classificação NÃO diferencial (adaptado de Rothman&Greenland)(adaptado de Rothman&Greenland)
Expostos NÃOexpostos
Sem erros de classificação Casos Controles 240
240200600
O.R.= 3,0
Sensibilidade = 0,8Especificidade = 1,0 Casos Controles
192192
248648
O.R.= 2,6
Sensibilidade = 0,8Especificidade = 0,8 Casos Controles
232312
208528
O.R.= 1,9
Erro de classificação NÃO diferencial Erro de classificação NÃO diferencial (adaptado de Rothman&Greenland)(adaptado de Rothman&Greenland)
Expostos NÃOexpostos
Sem erros de classificação Casos Controles 240
240200600
O.R.= 3,0
Sensibilidade = 0,8Especificidade = 1,0 Casos Controles
192192
248648
O.R.= 2,6
Sensibilidade = 0,8Especificidade = 0,8 Casos Controles
232312
208528
O.R.= 1,9
Lead-Time Bias
Criterios de Qualidade de um estudoCriterios de Qualidade de um estudoTrisha GreenhalghTrisha Greenhalgh BMJBMJ 1997;315:740-743 (20 September) 1997;315:740-743 (20 September)
A pesquisa descreve um problema clínico importante o qual é respondido através de uma questão claramente formulada?
A abordagem qualitativa é pertinente?
Como é o setting e a seleção dos indivíduos?
Qual é a perspectiva dos pesquisadores, e ela foi levada em conta?
Critérios de qualidade de estudoCritérios de qualidade de estudo Quais métodos de coleta de dados foram empregados e se
foram minuciosamente descritos?
Quais métodos para análise dos dados foram implementados e medidas de controle de qualidade?
Os resultados são fidedignos, caso afirmativo, são clinicamente relevantes?
Quais conclusões foram retiradas, elas são justificadas pelos resultados?
Os resultados do estudo são transferíveis para outros contextos clínicos (generalizacao externa)