fernando lozano unidad de enfermedades infecciosas y microbiología clínica hospital universitario...

Fernando LozanoUnidad de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica

Hospital Universitario de ValmeSevilla

Plan de la exposición

Importancia de las alteraciones renales.

Factores de riesgo de enfermedad renal en los pacientes VIH+.

Espectro etiológico y cambios temporales.

Glomerulopatías: características y diferencias.

Impacto del tratamiento antirretroviral sobre la enfermedad renal.

Nefrotoxicidad de los ARV:

• Tenofovir.

• Otros ARV.

ERCT

• Incidencia, factores de riesgo.

• Ajuste de dosis de los ARV.

• Tratamiento renal sustitutivo.

Importancia de las alteraciones renales en VIH+

Abarcan un grupo muy amplio de anomalías, tanto relacionadas como no relacionadas con la infección por VIH.

Constituyen causas frecuentes de FRA y ERC.

Incrementan considerablemente la mortalidad, incluida la directamente debida a enfermedad cardiovascular.

Son cada vez más frecuentes (HTA, diabetes mellitus, envejecimiento…).

Tienen importantes implicaciones en lo que a toxicidad y dosificación de los fármacos se refiere.

Su prevención y diagnóstico precoz son esenciales.

Fracaso renal agudo (FRA) en pacientes VIH+Fracaso renal agudo (FRA) en pacientes VIH+

Definición: Aumento de CrP >1,5 mg/dL o >1,3 veces valor basal ≤ 3 meses.

Hospitalizados Ambulatorios

En VIH+ mayor incidencia: - OR: 4,62 en la era pre-TARGA - OR: 2,82 en la era post-TARGA

Factores “clásicos”: - HTA, diabetes, ERC previa - Insuficiencia hepatocelular

Prevalencia: 5-7% - Deshidratación, sepsis, cirrosis, MAT - Infecciones oportunistas y SIRI - Nefrotoxicidad (1/3 de los casos): ● ARV ● Fármacos para II.OO. ● Antibióticos, estatinas, etc.

Wyatt CM, et al. AIDS 2006;20:561–565. Franceschini N, et al. Kidney Int 2005;67(4):1526-31 .

Overton P ,et al. HIV Med 2009; 10:343-350. Mocroft , et al. AIDS 2007; 21: 1119-1127. Ganesan A, et al. HIV Med 2013; 14:65-76. Morlat P, et al. PLoS One 2013; 8:e66223.Masiá M, et al. AIDS 2013; 27:181-189.

Prevalencia de ERC en pacientes VIH+

Otras cohortes: IDCRP (EEUU): 3,4% Euro-SIDA: 3,5% Aquitania: 4,8% CoRIS: TI: 3,39 (2,51 – 4,57)

Riesgo de FRA o ERC en pacientes VIH+ vs. no-VIH(Meta-análisis)

Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.

Asociación de disfunción renal y enfermedad cardio-vascular en pacientes con infección por el VIH

Campbell LJ, et al. HIV Clin Trials 2012; 13:343-349

Cohorte multirracial de 3 hospitales del Sur de Londres.

7.828 pacientes seguidos durante el periodo 2004–2010.

Prevalencia de ECV: 0,4% e incidencia: 1,2 casos x 1.000

pacientes-año de seguimiento

FGe <75 mL/min RRa de ECV: 4,30 (IC 95%: 1,33–14,5)

● Por FRA: - OR: 5,83 (P = 0,04)1

● Por ERC: - HR: 2,50 (P <0,0001)2

- HR: 2,07 (P = 0,005)3

Riesgo de mortalidad por FRA y ERC en pacientes VIH+ respecto a los individuos sin infección por el VIH

1. Wyatt CM, et al. AIDS 2006;20:561–565. 2. Gardner LI, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 32: 203-9.

3. Szczech LA, et al. CID 2004;39:1199-206.

Mocroft A, et al. AIDS 2014; 28:727-737.

Riesgo de mortalidad, EO y ENO en pacientes VIH+ con ERCCohorte EuroSIDA/EuroCoord

FGe <60 mL/min incrementa un 22% el riesgo de muerte, un 15% el de EO y un 13% el de ENO

Factores de riesgo de ERC en pacientes VIH+Cohorte de Aquitania-CO3 (2004-2012)

Morlat P, et al. PLoS One 2013; 8:e66223.

N= 4350 pacientes (21.983 p-año de seguimiento). ERC: 4,8% (0,95 personas-año de seguimiento).

Factores de riesgo de ERC en pacientes VIH+Infectious Disease Clinical Research Program HIV/STI Working Group (EE UU)

Ganesan A, et al. HIV Med 2013; 14:65-76.

N= 3.360 pacientes (23.091p-año de seguimiento). ERC: 3,4% (0,5 personas-año de seguimiento).

Cifra CD4+ al inicio del TAR:

HR: 2,1 con 350-499 vs >500

HR: 3,6 con 200-349 vs >500

HR: 4,3 con <200 vs >500


Cifra de linfocitos CD4+ y sida

Riesgo relativo de ERC en función de la cifra de linfocitos CD4+, según diversos estudios

Riesgo relativo de ERC en pacientes con sida clínico vs. pacientes sin sida.

Factores de riesgo para FRA o ERC en pacientes VIH+Meta-análisis

Factores de riesgo para FRA o ERC en pacientes VIH+Meta-análisis australiano


Riesgo relativo de ERC en diversos grupos de edad, según diferentes estudios

Riesgo relativo de ERC por cada aumento de 10 años de edad

Mayor edad

Factores de riesgo para proteinuria glomerular y tubular en pacientes VIH+ con FGe ≥60 mL/min


1.210 VIH+ consecutivos con FGe ≥60 mL/min en Montpellier

18,2% con proteinuria

Proteinuria glomerular:(49,3%)

Edad (OR: 1,34/; IC95%: 1,08–1,66)Diabetes (OR: 3,37; IC95%: 1,53–7,44)

HTA (OR: 2,52; IC95%: 1,36–4,46)

Proteinuria tubular:(50,7%)

Edad (OR: 1,43; IC95%: 1,14–1,79)VHC (OR: 1,62; IC95%: 1,00–1,62)

CD4<200/μL (OR: 2,48; IC95%:1,31–4,70)Sida (OR: 1,83; IC95%: 1,18–2,82)TDF (OR: 3,52; IC95%: 1,86–6,65)

Mocroft A, et al. PLoS One 2012; 7:e40245.

VHB como factor de riesgo de ERC en pacientes VIH+: The INSIGHT/SMART and ESPRIT Study Groups

OR: 2,26 (IC 95%: 1,15 – 4,44)

Lucas GM, et al. J Infect Dis 2013; 208:1240-1249.

La infección por VHC es factor de riesgo de ERC en VIH+ (Cohorte NA-ACCORD)

La infección y la viremia por VHC son factores de riesgo de ERC en los pacientes coinfectados por el VIH

INSIGTH/SMART & ESPRIT1 EuroSIDA/EuroCoord2

1. Mocroft A, et al. PLoS One 2012; 7:e40245. 2. Peters L, et al. AIDS 2012; 26:1917-1926.

OR: 1,72 (IC 95%: 1,07 – 2,76)

Factores demográficos:● Edad más avanzada ● Raza negra● Peso corporal bajo

Factores relacionados con la infección por VIH:● Replicación viral elevada● Cifra de linfocitos CD4+ <200/μL o diagnóstico de sida por eventos C

Comorbilidades:● HTA y diabetes, ● Hepatitis crónicas B o C.

Uso de fármacos potencialmente nefrotóxicos:• ARV: IDV, TDF, TDF+IP/r (LPV/r, ATV/r, etc.)• Otros: AINE, aminoglucósidos, TMP-SMX, anfotericina, foscarnet, aciclovir

Izzedine H, et al. J Infect Dis 2006; Mocroft A, et al. AIDS 2007; Wyatt C, et al. AIDS 2007; Nelson MR, et al. AIDS 2007; Goicoechea M , et al. J Infect Dis 2008; Ryom L, et al. J Infect Dis 2013; Morlat P, et al. PLoS One 2013.

Factores de riesgo para ERC en pacientes VIH+Resumen

Factores de riesgo para ERC en pacientes VIH+Resumen

Realizada con datos de Swiss HIV Cohort Study. www.shcs.ch/html

Envejecimiento de la población VIH+

Prevalencia de comorbilidades no-sida en función de la edad en pacientes VIH+ con TAR

Datos de la Cohorte ICONA

NEFROPATÍA

Activacióninmune

VIH

Inmunodeficiencia

TBI VHB VHC

CMV, etc.

Fármacos

HTAdiabetes

etc.

TBI: Translocación bacteriana intestinal Modificada de Hsu C, et al. AIDS Res Ther 2013; 10:29.

Etiología de las alteraciones renales en pacientes VIH+

• Glomerular: HIVAN (HIV associated nephropaty). HIVICK (HIV immune complex kidney disease).

– Glomerulonefritis membranoproliferativa (VHC, crioglobulinemia).– Nefropatía IgA (VIH)– Glomerulonefritis segmentaria y focal no-colapsante (VIH)– Glomerulonefritis membranosa (VHB, VHC, VIH, sífilis)– Glomerulonefritis “lupus-like”– Glomerulonefritis agudas post-infecciosas

Nefropatía de cambios mínimos Glomerulopatía diabética Nefropatía amiloidótica Glomerulonefritis fibrilar

Espectro de la afectación renal en los pacientes VIH+ (1)

Glomerulopatías en VIH+: Evolución temporal

Aumenta GFSNC o clásica (HIVICK)

Disminuye HIVAN

Disminuyen otras

Lescure FX, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:2349-2355.

Glomerulopatías en VIH+: Características

1. Fine DM. AIDS Pat Care & STDs 2007; 21:813-24. 2. Estrella M, et al. Clin Infect Dis 2006; 43:377-380. 3. Atta MG, et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2809-2813. 4. Bigé N, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:1114-1121. 5. Foy MC, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:1524-1532.

Proteinuria, muy a menudo de rango nefrótico (>3 g/L). Hematuria. Reducción del filtrado glomerular. Importantes diferencias de evolución y tratamiento entre ellas:

•Casi exclusiva en negros•CV siempre detectable (> alta) •Cifra baja CD4+ (<200/μL) o sida•Muy rápida evolución•Mayor incidencia ERCT (30%)•Respuesta favorable al TAR•Ttº: TAR, IECA y ARA

•Todas las razas (más la negra)•Sin relación directa con CV•Sin relación directa con CD4+•Evolución menos agresiva•Menor incidencia ERCT (8%)•No hay relación entre el TAR y la incidencia de ERCT

HIVAN: HIVICK:

HIVAN: Pronóstico y respuesta terapéutica

1. Booth JW, et al. CROI 2014; #793. 2. Bigé N, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:114-1121.

HIVAN: Mortalidad total (2)

HIVAN: Mortalidad según CV (2) HIVAN: Mortalidad según uso de ARA (2)

Mortalidad comparada (1)

CV -

CV +

ARA

No ARA

Glomerulopatías en pacientes VIH+: diagnóstico

Las manifestaciones clínicas y de laboratorio son inespecíficas.

El conocimiento de la etiología tiene importantes implicaciones

pronósticas, terapéuticas y de prevención de la ERCT.

El diagnóstico de certeza solo es posible mediante biopsia renal.

Remitir al nefrólogo lo antes posible cuando haya una sospecha

clínica fundada (proteinuria importante y caída del FG).

1. Fine DM. AIDS Pat Care & STDs 2007; 21:813-24. 2. Estrella M, et al. Clin Infect Dis 2006; 43:377-380. 3. Atta MG, et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2809-2813. 4. Bigé N, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:1114-1121. 5. Foy MC, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:1524-1532.

Espectro de afectación renal en pacientes VIH+(2)

• Vascular: Microangiopatía trombótica

– Síndrome hemolítico urémico

– Púrpura trombótica trombocitopénica

Vasculitis

– Vasculitis asociada a Ac antineutrófilos citoplasmáticos

– Enfermedad anti-membrana basal glomerular (Goodspature)

– Otras

Hipertensión arterial maligna

Nefroesclerosis

Espectro de afectación renal en pacientes VIH+(3)

• Túbulo-intersticial: Nefritis intersticial:

– Antirretrovirales (IDV, ATV, ABC)– Otros fármacos (cidofovir, aciclovir, foscarnet, interferón, TMP-SMX,

betalactámicos, rifampicina, quinolonas, AINE, etc.)– Infecciones oportunistas (CMV, TB, criptococo, VEB, etc.)– Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI)– DILS (Diffuse Infiltrative Lymphocytosis Syndrome) y mieloma– Enfermedades autoinmunes

Necrosis tubular aguda:– Fármacos: aminoglucósidos, vancomicina, anfotericina B, etc.– Contrastes yodados– Otras causas: mioglobinuria, hemólisis, colestasis, etc.

Espectro de afectación renal en pacientes VIH+(3 Cont.)

• Túbulo-intersticial: DTP / Síndrome de Fanconi:

– Tenofovir

– Otros fármacos: cidofovir, aciclovir, foscarnet, sulfadiacina, TMP Diabetes insípida nefrogénica:

– Tenofovir

– Otros fármacos: foscarnet Depósito de cristales: IDV, ATV, DRV, aciclovir, sulfadiacina, etc.

Nefropatías tubulointersticiales en pacientes VIH+

Zaidan M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013: 8:930-938

En su conjunto:

DT Proximal: 87,5%

S. Fanconi: 37,5%

D. Insípida: 12,5%

Nefropatías tubulointersticiales en pacientes VIH+

Tubulopatías (49%)

Zaidan M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013: 8:930-938

Cambios en el espectro de afectación renal en VIH+(Frankfurt HIV Cohort)

1989 - 2001

Más frecuentes las causas relacionadas con el VIH: - HIVICK - HIVAN - Etc.

Más frecuentes otras causas: - Toxicidad por TDF - HTA - Diabetes - Amiloidosis

69 pacientes, mayoritariamente de raza caucásica, con biopsia renal

Jung OLJ, et al. Dtsch Med Wochenschr 2013: 138:1887-1991

2002- 2012

Impacto del TAR sobre el FRA

Roe J, et al. CID 2008; 47:242-249.

Riesgo de FRA o ERC en pacientes con TAR vs. sin TARMeta-análisis


Impacto del TAR sobre la ERC

Beneficios

↓ Incidencia de HIVAN

↓ Incidencia otras nefropatías

↓ Mortalidad por FRA y ERC

No beneficios

↑ Incidencia de ERC:

↑ Edad y supervivencia ↑ HTA ↑ Diabetes mellitus ↑ Nefrotoxicidad

Toxicidad renal de los antirretrovirales

• Glomerular: Reducción del FG FRA ERC

• Tubular: Disfunción subclínica Proteinuria tubular Hipofosfatemia Síndrome de Fanconi Diabetes insípida nefrogénica Osteomalacia hipofosfatémica

Toxicidad renal por TDF: Espectro clínico

http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:Gray1130.svg

Izzedine H, et al. Nat Rev Nephrol 2009; 5:563-573.

hOAT: human organic anion transporter. MRP: multi-drug resistance protein

Disfunción tubular proximal por TDF: Patogenia

Del Palacio M et al. AIDS Rev 2012;14:179-87 (cortesía del Dr. J.L. Casado, Hospital Ramón y Cajal, Madrid).

(0.3-2 %)

(6-15 %)

(4-31 %)

(4-50 %)

(10-52 %)

(9-71 %)

Prevalencia de disfunción tubular proximal por tenofovir

Labarga P, et al. AIDS 2009; 23:689-696

Alteración de >2 parámetros de función tubular:

Glucosuria normoglucémica

Reabsorción de fosfato Aminoaciduria elevada

Prevalencia de disfunción tubular proximal por TDF

Estudio ASSERT: Cambios en los biomarcadores renales en la semana 96: Análisis multivariante

RBP/Creatinine ratio

(n=103, 120)Tubular

dysfunction

Albumin/Creatinine ratio

(n= 103, 120)General kidney

damage

B2M/Creatinine ratio

(n= 87, 105)Tubular

dysfunction

NAG/Creatinine ratio

(n= 103, 120)Tubular damage

+10%

-46%

-13% -13%

+55%

-2% -3% -6%

-65

-45

-25

-5

15

35

55

ABC/3TCTDF/FTC

P<.0001

P<.0001 P= 0.3025 P= 0.3323

Moyle GJ et al. 12th IWADR 2010; Antivir Ther 2013; 18:905-913.

E. Prospectivo con 252 pacientes: TAR con TDF: 31% TAR sin TDF: 22% No TAR-no naive: 14% No TAR- naive: 10%

No asociación significativa con:uso de TAR, uso de TDF, CrP, ni urea P.

J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 38:301-304.

Hipofosfatemia en pacientes con TDF

Grado 2 (2,4 – 2,0 mg/dL) TAR con TDF: 12,7%

TAR sin TDF: 6,7%

Grado 3 (1,9 – 1,0 mg/dL) TAR con TDF: 2,4% TAR sin TDF 0%

Grado 4 (<1,0 mg/dL)TAR con TDF: 0% TAR sin TDF 0%

Buchacz K, et al. HIV Med 2006; 7:451-456.


TI: 16,7 vs. 8,0 x 100 p-año (P=0,11)

TmPO4/GFR ↓ y PO4 ↓

TmPO4/GFR ↓ y PO4 =

TmPO4/GFR = y PO4 =

Essig M, et al. JAIDS 2007; 46:256-258.


23%

Hipofosfatemia en pacientes con TAR sin TDF

• N = 126 pacientes VIH+ sin TDF:

• Hipofosfatemia de cualquier grado: 26%• Hipofosfatemia de grados II-IV: 11%

• En pacientes con TAR: 35%• En pacientes naive: 10%

• Relación con edad, pero no con duración del TAR, TDF ni FG.

P = 0,001

Alta especificidad pero sensibilidad muy escasa

en el diagnóstico de la disfunción tubular proximal

por TDF.

Hipofosfatemia en pacientes tratados con TDF

Toxicidad renal por TDF

● Ensayos clínicos: Reducción leve del FG

● Estudios de cohortes: Reducción moderada del FG (5-10%) Frecuente DTP subclínica (marcadores finos de laboratorio) Escasa frecuencia de DTP clínica (hipofosfatemia, etc.) Asociación con ERC

● Series de casos clínicos (raros): S. Fanconi con/sin osteomalacia o diabetes insípida nefrogénica Fracaso renal agudo grave ERCT

Gallant JE, et al. AIDS 2008; 22:2155-2163

Impacto de TDF sobre FG en ensayos clínicos aleatorizados: Estudios GS-903 y GS-904

ABC/3TC FDCTDF/FTC FDC

Chan

ge in

eG

FR fr

om

base

line,

mL/

min

/1.7

3 m

2

P=0.060

0

8

4

2

-2

-4

-84 12 24 36 48 60 72 84 96

-6

0

6

Impacto de TDF sobre FG en ensayos clínicos aleatorizados: Estudio ASSERT

+1.48

- 1.15

Moyle GJ, et al. Antivir Ther 2013; 18:905-913.Moyle GJ et al. 12th IWADR 2010.

2,2 %

Nelson M, et al. AIDS 2007; 21:1273-1281

Impacto de TDF sobre FG en estudios de cohortes: Programa de acceso expandido de TDF

Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America 2011.

Disminución del FG por TDF (Meta-análisis)

Cooper RD, et al. Clin Infect Dis 2010; 51:496-505.

Alrededor de dos centenas de casos publicados de FRA y

síndrome de Fanconi (un tercio de ellos acompañados de diabetes

insípida ou osteomalacia hipofosfatémica), que confirman que

TDF puede provocar nefrotoxicidad clínicamente importante en al

menos una pequeña proporción de pacientes tratados con el.

Gupta SK. AIDS Patient Care & STD 2008; 22:99-103 Lozano F, et al. AIDS 2008; 22 (Num Esp 1):S22-S32

Nefrotoxicidad por TDF: Casos clínicos

● 12 casos publicados hasta 2009 (2 de ellos en España)

● Cohorte de 5.687 pacientes en Londres (2 centros)

22 (1,6%) de los que tomaban TDF presentaron nefrotoxicidad

17 casos de S. Fanconi (0,58%)

7 casos de osteomalacia hipofosfatémica (0,51%)

S. Fanconi con osteomalacia hipofosfatémica por TDF:Frecuencia

Woodward CL, et al. HIV Med 2009;10:482-487.

Scherzer R, et al. AIDS 2012; 26:867-875.

TDF incrementa : • 11% riesgo de ↓ FG• 33% riesgo de ERC • 34% riesgo proteinuria

TDF incrementa : • 11% riesgo de ↓ FG• 33% riesgo de ERC • 34% riesgo proteinuria

Uso de TDF y riesgo de nefrotoxicidad

Dauchy FA, et al. Kidney Int 2011; 80:302-309.

Uso de TDF y riesgo de disfunción tubular proximal(Cohorte de Aquitania-CO3)

Mocroft A, et al. AIDS 2010; 24:1667–78

Riesgo anual tras ajustar por los factores clásicos de ERC

Nefrotoxicidad por ARV y riesgo de ERCCohorte EuroSIDA

Castellano C, et al. 17th IAS Conference, 2008. WEAB0104

Estudio de casos y controles: 2 cohortes (EEUU y Reino Unido)

Factores de riesgo para la nefrotoxicidad por TDF

Campbell LJ, et al. HIV Med 2009: 10:329-336.

Factores de riesgo para el desarrollo de ERC en los pacientes VIH+ tratados con TDF

IP/r

ITINN

No-TDF

Goicoechea M. J Infect Dis 2008; 197:102-108.

Toxicidad renal por TDF: Uso conjunto de IP/r

Tenofovir y filtrado glomerular:Estudio ACTG5202:

-4

-2

0

2

4

6

8

10

ATV/r

ABC/3TC

ATV/r

EFV EFV

TDF/FTC

N= 377 330 338 287 394 352 360 327

Wk 48, p=0.17Wk 96, p=0.33

Wk 48, p=0.001Wk 96, p<0.001

Chan

ge in

Cal

cula

ted

Crea

tinin

e Cl

eara

nce,

(mL/

min

)

Week 48

Week 96

cGFR median (IQR)

PRTFE (phos) > 20%FE (phos) > 10%and hypophosphatemicNormal function

TDF+ PI- (n = 320)

103 (88-124)

58% 20%

17%5%

TDF+ PI+ (n = 426)

97 (80-118)

50%

20%

18%

12%

Fux C, et al. CROI 2009. Abstract 743. Graphics reproduced with permission.Fux C, et al. CROI 2009. Abstract 743. Graphics reproduced with permission.

107 (88-127)

78%

9%

11%

TDF- PI- (n = 221)

2%

● Cross-sectional analysis of Swiss HIV Cohort Study (N = 1202)● PRT = pathological status of ≥ 3 of the following 4 measures: fractional excretion (FE) of

phosphate or uric acid, protein/creatinine ratio in urine, euglycemic glucosuria● Incidence of PRT highest in patients receiving TDF plus a PI (vs no TDF, no PI): OR: 7.1

(95% CI: 2.5-19.8; P < .001)

Toxicidad renal por TDF: Uso conjunto de IP/rSwiss HIV Cohort Study

Rodríguez-Novoa S, et al. AIDS 2010; 24:1064-1066.

182 (105–220) ng/mL

106 (75–148) ng/mL

Nefrotoxicidad y concentraciones plasmáticas de TDF

Mujeres Varones

Bajo peso corporal en mujeres, altas concentraciones plasmáticas de TDF y nefrotoxicidad.

Con nefrotoxicidad: 145 ± 103 ng/mL, sin nefrotoxicidad: 101 ± 67 ng/mL (P = 0,016)

160 ± 93

71± 52

Gervasoni C, et al. PLoS One 2013:e80242.

26 HIV+ men changed from TDF because of eGFR <60 Median pre-TDF eGFR 72 mL/min/1.73m2, post TDF eGFR 49 mL/min/1.73m2

38% recovered to baseline, median time to pre-TDF eGFR = 15 months

Wever K, et al. 5th IAS; Cape Town, South Africa; July 19-22, 2009; Abst. TUPEB177.Weber K, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010.

eGFR recovery after TDF change

•0

•20

•40

•60

•80

•100

• eG

FR (M

DRD

)

•10 •20 •30 •40•Time after TDF change (months)

Fitted values

Time to pre-TDF eGFR

•0•0 •40•40•10•10 •30•30•20•20•0.00•0.00

•1.00•1.00

•0.25•0.25

•0.50•0.50

•0.75•0.75

• Pro

porti

on o

f pati

ents

• Pro

porti

on o

f pati

ents

•Time after TDF change (months)•Time after TDF change (months)

Reversibilidad incompleta de la reducción del FG debida a TDF tras el cese de la administración del mismo

Bonjoch AK, et al. Antivir Res 2012; 96:65-69.


742 pacientes VIH+ tratados con TDF

9% (n=67) desarrolló ERC y 42,6% (n= 312) experimentó un rápido descenso del FG

38,6% no recuperó los valores del el FG (16% FG<60 mL/min)

Factores asociados con recuperación incompleta del FG

Jose S, et al. J Infect Dis 2014; 210:263-273.


En general no se recomienda su uso en pacientes con ClCr <50 ml/min, excepto cuando no existan otras alternativas.

En todo caso, en aquellos pacientes en los que el deterioro de la función renal esté directamente relacionado con el uso de TDF o se trate de un trastorno agudo, no se recomienda usar este fármaco.

Además se recomienda la vigilancia estrecha del FG y de los marcadores de disfunción tubular al inicio del TAR y durante el seguimiento, especialmente en los pacientes con mayor riesgo de desarrollar nefrotoxicidad

Recomendaciones acerca del uso de TDF en pacientes con disfunción renal o factores de riesgo

Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014). de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).

Prevención de la nefrotoxicidad de TDFTenofovir Alafenamida (TAF)

Zolopa A, et al. CROI 2013. Abstract 99LB.

Zolopa A, et al. CROI 2013. Abstract 99LB.

TAF vs. TDF en pacientes naive: cambios en CrP

Sax PE, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2014; 67:52-58.

TAF vs. TDF: cambios en los marcadores urinarios de disfunción tubular (desde los valores basales)

Hamada Y, et al. Clin Infect Dis 2012; 55:1262–1269.

Toxicidad renal por atazanavir: nefrolitiasis

Asociación entre DTP y uso acumulado de ATV/rCohorte de Aquitania-CO3

Dauchy FA, et al. Kidney Int 2011; 80:302-309.

Asociación entre ERC y uso acumulado de ATV/rCohorte EuroSIDA

Mocroft A, et al. AIDS 2010; 24:1667–78

Schmid S, et al. Virchow Archives 2007; 450:665-670.

Nefrotoxicidad por ATV/r: nefritis intersticial aguda

3 pacientes con nefritis intersticial aguda diagnosticadas por biopsia renal.

La suspensión de ATV/r y TDF se siguió de la recuperación de la función renal.

Toxicidad renal por darunavir: cristaluria

Fármaco Cristaluria (%)

LPV/r 0

ATV300/r 64

ATV400 0

DRV800/r 27

DRV1200/r 9

De Lastours V. et al. JAC 2013; 68:1850-1856

Nefrolitiasis por atazanavir vs. darunavir

Nishijima T. et al. PLoS One 2013; 8:e77268.

DRV: 1/540 (0,86 p-año).

ATV/r: 1/517 (20,2 p-año).

aHR: 21,47 (2,87-160,2).

(P = 0,003).

Relación entre transportadores tubulares y ARV

Yombi JC, et al. AIDS 2014; 28:621-632.

OAT: organic anion transporter. OCT: organic cation transporter. Pgp: P glycoprotein. MRP: multidrug resistance protein. MATE: multidrug and toxine extrusion

Inhibición de la secreción tubular de creatinina

Rilpivirina

DTG vs. EFV o RALCambios en los niveles de CrP a las 48 semanas

Sax PE, et al. Lancet 2012; 379:2439-2448


Estudio SINGLE

Estudio SPRING-2

EVG/COBI/TDF/FTC vs. EFV/TDF/FTC y ATV/r+TDF/FTC: Cambios en los niveles de CrP a las 48 semanas


DeJesus E, et al. Lancet 2012; 379:2429-2438

Estudio GS-0102 Estudio GS-0103

• Se conocen perfectamente sus factores de riesgo

• Se ha estandarizado el cribado sistemático de alteraciones renales, tanto en pacientes naive como en pre-tratados:

Se puede prevenir la aparición de nefrotoxicidad en los pacientes con mayor riesgo de presentarla

Se puede detectar precozmente su aparición y actuar a tiempo

Existe y es relativamente frecuente. No obstante:

Nefrotoxicidad por TDF y otros antirretrovirales

● Prevención:

Diagnóstico precoz de ERC oculta y de nefrotoxicidad

● Manejo y tratamiento:

Corrección de los factores favorecedores modificables

Medidas para evitar la progresión de la ERC

Estudio y monitorización renal en pacientes VIH+

● Es esencial pues su ausencia puede dar lugar a toxicidad

Ajuste de dosis en función del CrCl

≈ 8%

CID 2006; 43:933-8

Ajuste de dosis de ARV en pacientes VIH+ con ERC


Ryom L, et al. AIDS 2014; 28:187-199.

Factores de riesgo para ERC avanzada y ERC terminalCohorte D:A:D


N: 35.192 pacientes (200.119 personas-año de seguimiento

Prevalencia: 0,4%

Tasa de incidencia: 0,67 por 1.000 personas-año (IC 95%: 0,56-0,79)

No relación con uso de TDF ni de otros ARV (ni actual ni acumulado)

Ryom L, et al. AIDS 2014;; 28:187-199.



La administración de TDF fue suspendida muy frecuentemente, cada vez más a medida que disminuía el FG

Ryom L, et al. HIV Med 2013; 14:503-508.

Factores de riesgo para ERCT en pacientes VIH+Cohorte EuroSIDA/EuroCoord




Ryom L, et al. HIV Med 2013; 14:503-508.

ERCT y tratamiento renal sustitutivo en VIH+ Cohorte EuroSIDA (2008)

• Prevalencia ERCT: 0,5% (N= 122 ERCT). • Edad: 47 años, 73% varones.

• Características relacionadas con la infección por VIH:– Cifra media de linfocitos CD4+: 341 células/μL (33% sida previo).– 91% en TAR; 88% con CV indetectable.– Coinfección por VHC: 20,5%

• Causas de la ERCT:– HIVAN: 46%– Otras glomerulopatías: 28%– Otras nefropatías: 26%

Trullàs JC et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010; 55:582-589.

ERCT y tratamiento renal sustitutivo en VIH+ Cohorte EuroSIDA (2008)

Diálisis: 78,6% (96/122).– Hemodiálisis: 93%– Diálisis peritoneal: 7%.

Trasplante renal: 21,4% (26/122).

Excluidos del transplante: 66% (58/88).– 1/3 por replicación viral no controlada– 2/3 por causas no relacionadas con el VIH

Lista de espera para trasplante: 34%. Tiempo medio de espera: 1,1 (0,2 – 2,1) años.


Evolución de los pacientes VIH+ sometidos a diálisis


Menor supervivencia en pacientes VIH+ que en VIH- y con diálisis peritoneal vs. HD

Spanish HIV Infection in Dialysis Study Group (GESIDA/SEN)

Evolución de los pacientes VIH+ sometidos a diálisis


Los pacientes VIH+ tienen mayor probabilidad de morir y menor de recibir un trasplante

Spanish HIV Infection in Dialysis Study Group (GESIDA/SEN)

Criterios para el trasplante renal relacionados con la propia infección por VIH

TAR estable:– Los IP/r y TDF no son fármacos preferentes para usar en pacientes con

ERCT candidatos a trasplante renal y deben ser reemplazados antes del trasplante.

Cifra de linfocitos CD4+ >200 células/mm³

CV plasmática indetectable

Supervivencia de los pacientes y de los injertos de TR en función de la etapa Pre o Post-TARGA


fernando lozano unidad de enfermedades infecciosas y microbiología clínica hospital universitario...

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