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前 言人類壽命延長的研究達成，基於瞭解哪一個

細胞在規劃負責老化(aging)程序，如何管控失調導致減弱(decline)，以至直接衰老(senescence)。許多老化相關的退化性(degenerative)疾病可以發現有特殊的、近端的病因，例如蛋白質之聚合

(protein aggregation)，負責健康老化管控過程主幹失調、例如經過細胞自噬(autophagy)與蛋白質內穩定狀態(proteostasis)。這些細胞的演變不只解決年紀老化過程，明白例如出名的年齡相關神

經退化性疾病，老人癡呆(Alzheimer Disease)與巴金森病(Parkinson Disease)之情境，得到十分有價值的人類老化生物學之理解，並且直接地改

善由於老化有這些疾病高風險族群，可以提高其

生活品質的協助。本篇回顧過去研究、參考重要

文獻整理、這個十分複雜的問題，給予簡略編

輯，就教前輩，提供同好共享。

健康維護與老化之生物調整

細胞健康的維持在管理細胞生物學許多的生

物過程，基因管控特定的生物過程途徑協調，而

得以維持細胞健康。細胞衰老意味著產生年紀相

關的表型，移除衰老細胞可以避免或延緩組織失

能，延長健康而長期保護。由於每一個健康細胞

有許多分子和細胞生物學中廣泛的作用，細胞分

裂過程有龐大的步驟空間，細胞健康的管控互相

有相關的連結，例如、維持蛋白質品質穩定狀態

可以保護細胞健康，延長生命；而品質不良的蛋

白質導致有缺陷的細胞器 (organelles)、缺陷的細胞器導致增加活性氧物種 (reactive oxygen species,

ROS)，ROS經過妥協的訊號傳遞途徑而非直接傷害其敏感的目標，ROS增加導致蛋白質品質更差。這些連結就是老化細胞層次的調整要素，結

果烙印出整體生物老化之管控機制。

自由基過剩導致潛在性的發生人類許多慢

性病，如心血管疾病、糖尿病、退化性疾病如骨

關節炎、與癌症等；過氧化氫或其他抗氧化劑

也被發現影響老化相關過程。氧自由基 (oxygen free radicals)導致的衰老被發現由有關粒線體(mitochondria)引發。粒線體原本就是維持細胞動態平衡穩定重要的細胞器，從酵母至哺乳動物

都是，微減少功能可能有促成長壽的效果，失能

則導致危及生命的病變、或是加速老化的過程。

細胞自噬本來是扮演基礎細胞管家的一個過程，

粒線體與自噬互相作用，在不同病態生理狀態

下，細胞能量代謝得以常態維持。每個染色體終

端蓋著一個重複序列的端粒 (telomeres)，維護端粒長度、正確功能也與染色體穩定性、DNA修復、衰老、凋亡 (apoptosis)、細胞失能和致癌相關。已知端粒可以保護染色體損傷時終端會變

短，因為每一個複製週期的滯後序列鏈與自由基

形成氧化壓力、DNA損傷產生終端複製問題，端粒的長度與壽命、癌症逆相關已經確立。

壽命延續之管控

壽 命 延 續 的 管 控 取 決 於 轉 錄 調 控

(transcriptional regulation)，在許多基因活化的協調管理。分子生物學上，轉錄調控方式即細胞管

理DNA轉變成RNA，而後可以策劃、編排基因活性。一個基因可以由多種方式調控，可以改變

轉錄的RNA複製品，而暫時控制所轉錄的基因。

文、圖∕蔡宏志

老化與衰弱研究：從實驗室到臨床實際

光田綜合醫院婦產科部

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如此控制使這個細胞或生物得以對細胞內、細胞

外不同的訊號反映，結果呈現出一個反應。例

如，產生的mRNA以密碼譯出不同的酵素、來適應食物來源的改變，製造細胞週期活性特異的基

因產物，製造真核生物優生學負責細胞分化的基

因產物等等。影響壽命的許多細胞過程最常經過

保守訊息傳遞途徑，管控於轉錄調控。過去已知

出名的，包括胰島素 insulin /胰島素樣的生長因子1 (insulin-like growth factor 1、IGF-1)訊息傳導IIS、以及雷帕霉素標靶的 (target of rapamycin)傳遞途徑TOR，這些本來就是對環境壓力與營養可及性刺激反映，而呈現調控基因的表現。深度保

守自然的 IIS傳遞途徑、TOR傳遞途徑、營養限制，而可以優生得延長壽 (1)。例如被激活的主要

轉錄因子蛋白質DAF-16 (dauer formation、耐久型形成 )，是FOXO (Forkhead box O)家族蛋白在線蟲 (如秀麗隱桿線蟲Caenorhabditis elegans)中的同源基因產物，而人類DAF-16基因 (位在第1號染色體上 )，及其上游基因 IGF-1受體同源基因IGF1 (位在第12號染色體上 )，在線蟲的daf-2，突變之後，得以延長線蟲壽命，可至兩倍；突

變種幼蟲也無法進入耐久型dauer階段（圖1）。已知由操作動物經驗，降低生長荷爾蒙 (GH)與IGF-1可以延長其壽命；在人類則較不清楚，老年人GH與 IGF-1分泌減少，故被稱為身體停長(somatopause)，不過GH與 IGF-1對男性或許可能增加瘦肌塊質量、減少衰弱，對女性或許減少年

齡相關死亡、延長壽命 (2)。

蛋白質轉譯 (translation)成為長壽重要的管控方式。營養可及性減少，轉譯向下調整可以延

長許多生物壽命，包括酵母、果蠅、線蟲，經由

TOR訊息傳遞營養限制，以及 IIS/FOXO訊息傳遞。突變種可以延長各別複雜性生物的壽命，從

酵母至哺乳動物都是。過去研究發現核醣體蛋白

(ribosomal proteins)減少會延長秀麗隱桿線蟲壽命，例如喪失真核轉譯因子 eukaryotic initiation factor 4F (eIF-4F)/ife-2、ribosomal-protein S6 kinase (S6K)/rsks-1。喪失TOR訊息傳遞、eIF-4E/ife-2或S6K/rsks-1多數會增加對熱壓力阻抗(1)。老化線蟲細胞管控失調，突變線蟲長存的

IIS傳遞途徑變慢。哺乳動物SIRT1(Silent mating

type Information Regulation 1)基因產物蛋白質酵素Sirtuin-1，為酵母同源基因sir-2、相關於壓力下，如卡路里限制負責調節壽命延長；它會保護

嚴重的神經退化性疾病；此酵素也弱化蛋白質

53，與氧化壓力及凋亡相關 (3)。

蛋白質53 (p53)是個已知著名的腫瘤抑制蛋白質，在人類由位於染色體17p13.1上TP53 (tumor protein 53、p53)基因轉譯。經過大規模研究發現結果，在人類癌症中，最常見的基因突變

(估計>50%)就在此轉譯基因。p53作用在細胞週期媒介的G1(細胞生長期 )關卡停住，很快促成受損DNA的反應，期待修復。活化DNA而修復蛋白，永久喪失增殖能力就是衰老；或是無法

修復，細胞分裂終止，p53也就促使細胞經凋亡而死。P53同型異構體或亞型、p53同源體、p63與p73都被證實與衰老與老化相關，p53、p63與p73還負責人類的幹細胞維持所必要。衰老細胞堆積成為老化，因為已經導致減少細胞更新與修

復。突變種p53在老鼠與人類的多種研究均支持此結論，p53增加癌症的保護，縮短端粒也導致衰老而壽命的減短。

許多老化決定的要素在酵母與人類都一樣，

例如代謝能力、基因不穩定。以肌動蛋白細胞

骨架(actin cytoskeleton)為例，它對細胞死亡與促進長壽的研究；以釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)給予增加或減少肌動蛋白(actin)動力學研究其突變種，例如給予粒線體膜去極化及增

加活性氧物種，降低actin動力會使細胞死亡。增加actin動力以特異的actin等位基因、或捆綁actin

圖1 秀麗隱桿線蟲Caenorhabditis elegans 的長壽

途徑訊息傳遞簡單模型，取材摘錄自Strauss E. Science 2001; 292:41-43。

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給予刪除、遺失其相關轉譯基因(酵母調鈣蛋白calponin/Scp1p)可以延長酵母壽命大於65%，延長壽命原來似乎為這些細胞產生較少的野生型

ROS。Scp1p與哺乳類平滑肌蛋白(smooth muscle)基因SM22/transgelin(轉膠素具有actin gelation凝膠化作用)有同源性，衰老篩選時分離出，可見保守機制存在於相關actin纖維絲之穩定性(4)。

老 化 的 表 型 可 以 是 基 因、表 觀 基 因

(epigenetic)、環境因素複雜交互作用的結果呈現；表觀基因化學修飾、更動或干預，同樣影響所有

細胞與組織之存活。過去研究最多的是DNA甲基化(methylation)，就在CpG雙核苷酸(dinucleotides)的甲基群，通常接近基因前方上游所謂促進者

(gene promoters)來影響基因表現；已知即使基因DNA正常，DNA甲基化可能使基因沉默化，進而使其失去功能。在哺乳動物中，CpG密度越高，壽命就是越高；集中的CpG島(islands)不容易被甲基化，優生而減緩老化。DNA甲基化程度多少，可能正確估計細胞與組織的年紀，所以被稱為生物

鐘/基因外時鐘(epigenetic clock)。因此，DNA甲基化動力學變化是在基因體、環境、基因外表觀基

因體(epigenomes)互相來影響老化速率(5)。

釀酒酵母之複製性老化

健康隨著時間減弱，此外，細胞也隨著分

裂多少而經驗老化，所謂複製性老化 (replicative aging)。 出 名 的 即 釀 酒 酵 母 (Saccharomyces cerevisiae)，在現代分子和細胞生物學中，此酵母用作相當於原核的模式生物大腸桿菌。據估計

其基因約有31%與人類同源。此細胞為球形或卵形，直徑約5–10µm。S. cerevisiae酵母的細胞有兩種生活形態，單倍體和二倍體。單倍體的生活

史較為簡單，經過有絲分裂行無性繁殖；在環境

壓力較大時，通常就死亡。二倍體細胞是酵母的

優勢形態，也經過簡單的有絲分裂繁殖；但在外

界環境條件不佳時，能夠進入減數分裂，形成配

子 (6)，生成一系列單倍體的孢子 (spore)，有性繁殖成4個單倍體。孢子一般有休眠作用，能在惡劣的環境下保持自有的傳播能力，並在有利條件

下才再直接發育成新個體。單倍體可以交配，重

新形成二倍體。情況良好時，約每100分鐘可以

複製雙倍。繁殖的方法由出芽生殖 (budding)一個新細胞，而且可以進行到26次分裂，直到屈服於老化的有害影響。在這個生物整體健康妥協

下，包括卡路里限制、DNA損傷與修復，失控錯誤的機會減少，暗示著在老化與衰老中扮演重

要角色；之外，會有腫瘤形成的傾向。

模式生物秀麗隱桿線蟲

過去40年研究秀麗隱桿線蟲 (Caenorhabditis elegans)，使它成為第一個完成全基因組測序的多細胞真核生物。蛋白質編碼基因中，約35%基因在人類基因組中有同源基因。此線蟲是一種非

寄生性，身體透明，長度約1 mm，主要分布在溫帶地區的土壤中；它具有雄性和雌雄同體兩種

性別，雌雄同體占大多數。C. elegans基本解剖構造包括有口、咽、腸、性腺，以及膠原蛋白表皮

層；此外，這兩種性別的線蟲分別具有不同的生

殖器官。而雌雄同體線蟲與雄性線蟲各別有959與1031個體細胞，每一個細胞的位置以及細胞淵源、和其功能均已確立。

此線蟲有>100個長壽相關基因，在22℃的最適當情況下，平均壽命約18天 (2至3週 )，生活史週期可分為胚胎期、幼蟲期和成蟲期3期。線蟲卵在孵化後，其中發育時間至幼蟲在3天左右為胚胎期，之後幼蟲期會經歷4個幼蟲階段L1 - L4。假使胚胎孵化後，沒有食物的供應，這些剛孵化的幼蟲會停止繼續發育並停留在這個階

段，直到有食物提供為止；這些停止繼續發育的

幼蟲細胞會停留在細胞週期的G1期，並停止生長，而且不再進行細胞分裂。幼蟲在沒有食物

供應的情況下，約可存活6到10天。當族群擁擠或食物不足時，幼蟲進入另一所謂耐久型幼蟲

(dauer larvae)狀態，如同冬眠而滯育，此型幼蟲具有很強的抗壓性，而且難以老化，此期間長短

並不會影響階段結束後的蟲體壽命。例如在L2幼蟲階段之後，如果包括環境激素影響、食物匱

乏、高溫等環境狀況不適合繼續生長時，幼蟲可

能會進入耐久型幼蟲狀態，如果環境好轉就進

入L3幼蟲階段。在取得食物供應後的1小時內，幼蟲可脫離耐久階段，2到3個小時之後開始進食，在10個小時後會進入L4幼蟲階段。進入成

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蟲期之後，蟲體細胞不再進行細胞分裂；雌雄同

體成蟲大約可以產生4天的卵細胞，此後成蟲會另外再存活10到15天。

起初，此線蟲的老化研究應用集中於老化的

遺傳學方面，延長線蟲生活史壽命重要的單一基

因多種突變。多種突變的存在使此線蟲成為老化

研究的模式典範；以後，陸續的研究以基因突變

超作來影響此線蟲的生活史。環境的超作干預、

例如飲食卡路里限制、外來源激素等環境因素、

毒物興奮處置、進化生物學研究、族群研究、年

紀相關衰老、老化疾病模式，藥物篩選、例如使

用化合物研究以影響此線蟲延長生命等 (7)。

造血幹細胞之老化

包括人類在內，許多生物晚年整體維持及健

康都減弱，包括皮膚、毛髮、腦部、五官、視力、

聽力、牙齒、心臟血管、骨關節、性腺、個別器

官系統等，造血系統不例外，老化傾向誘發增加

血液癌症，也為併發其他重要的共病之因素。造

血幹細胞向來就擁有能力引導產生造血系統所

有的各種成熟細胞。過去20多年研究，造血幹細胞層次的改變可能是年齡相關血液學改變的根

本原因。造血幹細胞本質、如自我更新與血統傾

向當然不是一成不變，意味著含其老化狀態之同

步與穩定性。例如，可以老化造血幹細胞複製方

式，細胞條碼技術衍生出多潛能幹細胞，顯示年

輕幹細胞無法保存表觀基因體 (epigenomes)，而明白造血幹細胞老化的中心基本機制 (8)。

老人癡呆

最常見的失智癡呆 (dementia)疾病為老人癡呆阿茲海默病 (Alzheimer disease)，台語老番癲，終一身危險性女性約1/5，男性約1/10。少見的 (<1%)、比較清楚的是早發型，自體染色體顯性遺傳，有3種基因突變，產生澱粉樣前驅蛋白 (amyloid precursor protein/ APP)、早老素1 (presenilin 1/ PSEN1) 與早老素2 (presenilin 2/ PSEN2)。稍為常見一些的為晚發型，最先發現可能危險性因子為載脂蛋白Eε4 (apolipoprotein E epsilon 4/ APOE ε4)(9)，而有環境與基因外的交

互影響。目前已知老人癡呆為不可逆性、進行性

腦部疾病，緩慢破壞記憶、認知、言語、思想技

能、理解、表達與計畫能力；後期連日常生活最

簡易的工作能力都可能喪失。發病通常在60歲之後。腦部組織有一個正常蛋白質APP；部分回收APP循環利用時，由酵素切斷成片段的β澱粉樣蛋白 (beta amyloid)，正常狀態下移除。老人癡呆病人發現這些黏著的蛋白質片段互相沾粘在

一起，堆積在神經元的細胞間空隙，引起鄰近神

經元毒性反應而終於死亡。神經元的細胞間顯微

小管 (microtubules)的功能喪失，無法在細胞內轉送水泡、養分、細胞器。神經炎斑塊形成與神

經原纖維纏結堆積、逐漸殺死更多的腦部細胞。

得病後，餘命大約3-11年。預防性措施較有效的方案在如何維持健康，保持或增加身體活動與運

動、減少危險性致病因素、與飲食管理改善。

巴金森病

最常見的巴金森症候群 (Parkinsonism)為巴金森病，呈現靜止性震顫 (rest tremor)、僵硬 (rigidity)、動作徐緩 (bradykinesia)、姿勢不穩 (postural instability)等症狀，可合併失智症。大於40歲以上年紀盛行率0.3%。主要在錐體外系統之基底神經節，黑質體 (substantia nigra)與黑質紋狀體 (nigrostriatal)途徑至尾狀核和豆狀核的多巴胺 (dopamine)消耗，結果增加抑制視丘、而減少大腦運動皮質可接受興奮之輸入，

產生動作徐緩等症狀。典型異常如神經黑色素

(neuromelanin)的色素脫失，神經元喪失和膠質增生 (gliosis)，主要在黑質體的緊密部及腦幹橋腦的藍斑 (locus ceruleus)。病因雖然仍不很清楚，可能有一系列事件交互作用，如遺傳與環境

因素、蛋白質形成過程異常、氧化壓力、線粒體

失能、興奮性毒性、炎症、免疫調節、或其他機

制。無疑地，年老是個危險 (而無法改善的 )因子，其他潛在的因素如職業傷害、飲食因素、體

重較無定論。雖然多數病人為散發性，巴金森

症候群有家族遺傳型，尤其50歲前就病發者，有細胞核的某些基因突變如PARK1至PARK13；將來可能發現更多的突變基因。症狀治療以左

旋多巴 (levodopa)或多巴胺激動劑 (dopamine agonist)，對動作徐緩左旋多巴特別有效 (10)。其

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他非藥物處置，如醫療教育與家人支持、運動與

復健、兼顧營養等。

衰 弱衰弱 (frailty)或許可稱為老衰，但是不建

議用老衰以免與衰老 (senescence)混淆不清，是要強調弱 frail，而不強調老；它被認為可以包含有年紀相關生理的脆弱 (vulnerability)與減弱(decline)精隨之意義，臨床實際上可以應用。已有共識決定衰弱成為一個醫學症候群 (11)，有多

重原因與提供的貢獻狀態，例如壓力、疾病或醫

療情況，特徵減少能力與耐力、降低生理功能，

導致增加脆弱、不良健康結果，例如功能減弱、

易於跌倒、依賴性增加、無法自理、提早死亡等。

年老症候群特點前軀存在衰弱相關的症狀，例如

跌倒、骨折、譫妄、失禁。衰弱老人被發現也是

心血管疾病、糖尿病的危險因子，骨關節炎似乎

比較像是合併在一起的共病。65歲以上老人盛行率約為10%。雖然衰弱定義已有共識，正確診斷衰弱仍然沒有一個良好方法，而且因為有測量工

具的不同、很難真正區別失能、共病與衰弱。

臨床評估推薦使用簡單快速篩檢試驗，如

簡易衰弱衡量問卷FRAIL scale(＊註 )(12)。(＊註FRAIL scale)

病史詢問時即可簡單容易取得下列5項問題評估衰弱

Fatigue ("Are you fatigued?")你疲憊、累了嗎？

Resistance ("Can you climb one �ight of stairs?")你能爬樓梯、走上一層樓嗎？

Ambulation ("Can you walk one block?")你能走過一段街道嗎 (不是橫貫穿過 )？Illnesses (greater than �ve) 病狀大於5個Loss of weight (greater than 5 percent)體重減輕大於5%判讀：3個是以上為衰弱，1-2個是為前衰弱

(pre-frailty)身體衰弱即表型衰弱 (phenotypic frailty)，

被認為是由於多重系統生理減弱結果呈現特殊症

狀，例如體重減輕、虛弱 (weak)與走路速度。指標衰弱 (index frailty) 即虧空累積，被認為有共

病、社交狀況與合併評估殘疾危險性的組合。越

來越多證據顯示身體衰弱或症候群衰弱的發展有

關於免疫、內分泌、壓力與活力反應系統失調。

這些失調基礎上相關於老化、遺傳與特異疾病

狀態的分子變化，導致生理的障礙及臨床的衰

弱。例如衰弱相關的內分泌變化，有減少GH與IGF-1、減少脫氫表雄酮硫酸鹽 (DHEA-S)、增加皮質醇 (cortisol)值、減少性類固醇、減少維他命25(OH) vitamin D。

身體衰弱可能以特定模式有潛力介入預防或

治療，例如運動、蛋白質 /卡路里補充、維他命D、減少複方藥物。因為70歲以上老人的體重減輕有緊迫的健康問題，例如隱藏著疾病、可能死

亡；推薦篩檢所有70歲以上老人與有慢性疾病個人有意義體重減輕 (減少>5%)者，另有人建議體重減輕定為3個月內至少2.5 kg。衰弱被認為是老年醫學的基石，如何協助看護衰弱老人，尤

其逐漸衰弱與合併多種慢性病者；其他相同促成

健康老化預防的策略，著重包括生活形態改變、

增加身體活動和社會參與等等 (13)。

肌少症

於西元2016年，已經建立肌少症(sarcopenia)在國際疾病分類10-CM版(ICD-10-CM)，疾病分類構架共識為年紀相關的骨骼肌肉減弱(肌塊與功能喪失)，2017年檢討其定義、意義、新編碼帶來的衝擊、新治療的策略發展，並且討論肌少

症試驗所獲得經驗分析、將來更多試驗研究，以

及與骨質疏鬆領域重疊、相似課題之治療與管理(14)。顯然仍舊有許多問題尚未解決，不過病態生

理上無疑地，肌少症有多因素的參與，如卡路

里/蛋白質攝取不足、肌纖維失去神經支配、細胞內有氧化壓力、胰島素阻抗增加、性荷爾蒙

減少、活動減少、精神因素與肌肉生長抑制素

(myostatin)訊息傳遞增強等。平均年齡約70歲，在老人居家社區及長期照護機構盛行率較高，約

為30%；危險因子包括老年、身體質量低與身體活動少，低血清IGF-1與睪固酮、心血管疾病、骨關節炎。相同其他共有會意外跌倒、骨折特徵

的合併疾病，如骨質疏鬆、衰弱。另外，還有一

型肌少肥胖，指年紀增加，瘦肌塊質量減少而脂

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肪增加的營養不良狀況，然而定義與診斷條件仍

無共識(15)。診斷肌少症雖然可以雙能X光線吸收儀(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)測量瘦肌塊質量重量，可同時參考評估肌塊、肌力與身

體表現。

老年人與明顯身體功能減低者推薦篩檢肌少

症。肌少症在骨科更為常見，跌倒、骨折、死亡

率較高，花費也較多 (16)。主要處置在阻力或耐力

訓練與營養補充。臨床試驗藥物，包括選擇性雄

激素受體調整劑與肌肉生長抑制素可望成為將來

治療選擇。標準化診斷與治療仍有待解決，以為

必要看護這些老人、方便改善其生活品質。

結 語老化呈現為所有組織器官在細胞再生能力減

弱，而與年紀相關。在尚未能有治癒的情況下，

需要研究瞭解我們後天環境、身體年齡、細胞年

紀、幹細胞年紀以及其間如何互相作用反應；而

可能強調預防措施、策略與管理。衰弱已被認為

是一個醫學病名收錄使用，而且老化被考慮在

2018年國際疾病分類 11版 (ICD-11)當成疾病收錄 (17)，問題是何時老化開始？老化轉移至疾病

何時發生？同樣，更年期後健康老化與生活品質

改善，也是吾人繼續努力的目標 (18)。

註：本篇沒有任何利益衝突。

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