肝硬化病人之用藥調整實證文獻回顧

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肝硬化病人之用藥調整實證文獻回顧

加護病房查房日誌

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大綱• 前言• 肝硬化與藥物調整• 肝硬化對藥物動力學的影響• 肝硬化對藥效的影響

• 肝硬化病人用藥調整之建議• 結論

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你一定被問過… ..

藥師…這個藥有副作用嗎 ?

我肝不好，會傷肝嗎 ?

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或是……

像是……

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所以 .. 以目前實證來看

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Hyman J. Zimmerman, MD( 藥物肝毒性之父 )

以實證來看，有肝臟疾病的病人服用有肝毒性的藥物，並不會比正常人容易造成肝臟的傷害。

但一旦發生，往往更為可怕。

Ref: Zimmerman HJ. Hepatotoxicity: The Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals on the Liver.2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,1999;430.

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過去曾報導使用於肝病病人，可能會增加肝毒性風險的藥物抗結核病藥物 ( 如 : isoniazid, pyrazinamide, rifampicin)

HAART (Highly active antiretroviral therapy 如 : nevirapine)MethimazoleMethotrexateNefazodonePropoxypheneValproateVitamin A

Ref:1. Drugs 2012; 72:1645–692. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:935–52

3. Dig Dis Sci 2010;55: 3207–174. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:994–9

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肝硬化與藥物調整

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藥物的一生，經過四個步驟藥物施用位置

血液中的藥物

1. 吸收 (absorption)

組織中的藥物

組織中的藥物代謝產物

藥物，藥物代謝產物 ( 尿液，膽汁，糞便 )

2. 分布 (distribution)

3. 代謝 (metabolism)

4. 排泄 (excrection)

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肝臟是藥物主要的代謝器官

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肝病的病程

Ref: http://www.erhlin.cch.org.tw/view_Health.aspx?id=117

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肝硬化與藥物影響及調整

• 影響藥物動力學• 產生毒性，併發症原因

• 減少劑量，頻率或避免使用作法

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肝硬化嚴重度的評分表Child-Pugh-Turcotte classification

指標分數1 2 3

腹水無輕度中度Bilirubin (mg/dL) <2 2-3 >3Albumin (g/dL) >3.5 2.8-3.5 2.8Prothrombin timeSecond over control <4 4-6 >6INR <1.7 1.7-2.3 >2.3Encephalopathy 無 1-2 級 3-4 級

A: 5-6 分輕度B: 7-9 分中度C: 10-15 分重度

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肝硬化對藥物動力學的影響病理因子臨床結果減少肝血流 / 降低首度效應及肝門脈系統分流

增加生體可用率 / 血中濃度

低白蛋白降低蛋白質結合 ( 增加血中濃度 )

腹水 / 水腫增加分布體積 ( 親水性藥物 )

門脈胃病變改變藥物吸收失去 CYP450 代謝酵素活性減少首度代謝 / 排除減少 glutathione 儲存增加毒性減少膽道 / 腎臟排除增加血中濃度CYP, cytochrome P450 酵素

Ref:1. Clin Pharmaco kinet 1995;29:370–912. Drug Saf 2005;28: 529–45

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首渡效應

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降低首度效應

降低肝血流 / 肝門脈系

統分流增加生體可用率 / 血中濃度降低劑量

舉例 :beta 阻斷劑，鈣離子阻斷劑，抗精神病藥，鎮靜安眠藥等

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低白蛋白

高蛋白結合 (>90%)

游離態增加

效果或毒性增加

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腹水

影響分布體積

進而影響生體可用率

進而影響排除半衰期

舉例 : 抗腫瘤藥物 ( 如 : doxorubicin)增加排除半衰期

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肝硬化對藥效的影響

增加藥物效果惡化腦病變鴉片類麻醉止痛劑，抗焦慮劑，鎮靜劑惡化腎衰竭非類固醇止痛藥 (NSAIDs)

惡化腸胃出血非類固醇止痛藥 (NSAIDs)

降低藥物治療反應Beta 阻斷劑利尿劑 (furosemide 等 )

CodeineRef:1. Eur J Clin Pharmacol 2008;64:1147–612. 2. Drug Saf 2005;28: 529–45

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經頸靜脈肝內門體靜脈支架分流術Transjugular intrahepatic portosystemic shunts (TIPS)

減少藥物代謝降低 CYP3A 活性如 : midazolam, nifedipine

Ref: Hepatology 2001;34:1103–8

TIPS 和 CYP 活性的關係

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QTc 延長

肝硬化病人肝門脈系統分流

Ref: J Hepatol 2003;38: 461–7

肝硬化和 QTc 延長

機轉 ??

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Trevisani 等人收集了 19 位肝硬化和 10 位非肝硬化門脈高壓的病人

監測 1-3 月及 6-9 月做完 TIPS 後的 QTc 間隔後發現在肝硬化這組1-3 個月 : QTc 間隔增加至 484 ± 7 ms (p=0.042)6-9 個月 : 增加至 480 ± 6 ms (p=0.03)

肝硬化非肝硬化

453

465

基本值 QTc 間隔 (ms) 兩組在統計學上沒有差別

Ref: J Hepatol. 2003 Apr;38(4):461-7

正常 QTc 約 440 -460 ms

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Vupalanchi 等人收集了 8 位有做 TIPS 肝硬化， 6 位沒做 TIPS 肝硬化及 9 位健康病人經過 7 天使用 erythromycin ，發現做 TIPS 這組顯著增加 QTc 延長

有做 TIPS 沒做 TIPS 健康0

20406080

100120140160180200

QTc 延長 (ms) p=0.03

Ref: J Clin Gastroenterol 2011;45:638–42

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在肝硬化病人，若有做TIPS且同時並用會讓 QT

延長的藥物，要小心監測

Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156

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引起 QTc 間隔延長之藥物

抗心律不整用藥• Amiodarone

抗生素• 巨環類， Azole 類抗黴菌， Fluoroquinolones

抗精神病藥• Haloperidol ，三環抗憂鬱藥

Ref: http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm.

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肝硬化病人用藥調整之建議

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麻醉及鎮靜安眠藥物

• 建議 Propofol ，效果佳，恢復快

• 注意低血壓，心跳快，低換氣。內視鏡

• 建議 propofol, isoflurane• 不使用 desflurane手術


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Statins 類降血脂藥物

肝毒性• 發生率很低 :

2/100萬人年

心臟保護效果

Ref: www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/ucm293101.htm.Accessed February28,2012

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Lewis 等人執行一個大型，前瞻，隨機對照研究病人為高膽固醇血症且有代償性肝疾病 ( 非酒精性肝炎或 C 肝 ) ，一組用高劑量 pravastatin ，另一組為對照組，安全性評估 36周，肝臟酵素上升比率

Pravastatin 對照組0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%

10.00%12.00%14.00%

7.50%

12.50%

肝臟酵素上升超過兩倍的累積風險兩組無統計上顯著差異

Ref: Hepatology 2007;46:1453–63

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GREACE試驗 ( 前瞻隨機 )事後分析肝功能異常病人

0%5%

10%15%20%25%30%35%

心臟血管事件發生率 (相對風險減少 68%)

使用 statin 無使用 statin

Ref: Lancet 2010;376:1916–22

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目前文獻建議Statins 類藥物在肝硬

化病人使用安全


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心臟血管用藥

Beta 阻斷劑

ACEI

抗心律不整


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Beta 阻斷劑

減少首度代謝 ( 所有 ) 低白蛋白降血壓 /

心跳

舉例 : Labetalol ( 曾有嚴重的肝毒性案例 )除非沒有其他選擇，才建議使用


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心臟血管藥物整理

藥名代謝改變肝硬化病人建議調整Metoprolol 增加 AUC 和半衰

期依據臨床降低劑量

Carvedilol 降低清除率，半衰期延長 3倍，生體可用率 4倍

起始劑量降至常用劑量 20%

Propranolol 穩定態清除率降低依據臨床調整劑量NadololSotalol

非肝臟代謝依腎功能調整劑量


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ACEI

抑制 renin-angiotensin system

少量降低動脈血壓和門靜脈壓力

在肝硬化病人相對其他血壓藥安全


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抗心律不整

影響 CYP-mediated phase 1 pathways

延長半衰期，須調整劑量

Ref: Clin Pharmacokinet 2007;46:985–96

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心臟血管藥物整理

藥名代謝改變肝硬化病人建議調整Lidocaine 延長半衰期降低劑量Propafenone 3倍生體可用率降低劑量 2-3倍Amiodarone 延長半衰期依臨床調整劑量Diltiazem 延長 50% 半衰期可能須降低劑量Verapamil 清除率降低 2-3倍

生體可用率增加 2倍半衰期延遲 4倍

降低一半劑量

Amlodipine 高白蛋白結合，肝代謝，半衰期延長

起始低劑量 (2.5-5 mg)


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抗癲癇 /憂鬱等中樞性用藥

藥物影響與肝硬化病人

過去文獻約 10% 肝硬化病人使用

副作用不常發生，除非合併有害藥物

Ref: Eur J Clin Pharmacol 2012;68:179–88Eur J Clin Pharmacol 2003;59:71–6

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抗癲癇用藥整理 -1

藥名代謝改變肝硬化病人建議調整Lamotrigine 半衰期增加

Class A/B: 50%Class C: 3倍

A: 不用調整B/C 沒有腹水 : 減少25%C 有腹水 : 減少 50%

Phenytoin 低白蛋白增加游離態血中濃度慢性飲酒減少血中濃度 /急性飲酒增加血中濃度

避免和酒精併用依據血中濃度調整劑量，血中濃度需校正或測游離態

Carbamazepine

未完整研究，但主要由肝代謝

依據血中濃度調劑量Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156

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抗癲癇用藥整理 -2

藥名代謝改變肝硬化病人建議調整Valproic acid 高血氨可能影響

肝性腦病變可能導致血小板低下

不建議用於肝臟疾病或顯著肝功能不全

Levetiracetam 藥物動力學未影響，但可能會造成失眠和虛弱

建議有肝病史者，小心使用，若出現肝毒性立即停用於肝臟疾病，不須調整劑量


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抗憂鬱用藥整理藥名代謝改變肝硬化病人建議調整Fluoxetine 排除減少，半衰期延長低劑量，延長間隔Duloxetine Class B:

排除減少 85%半衰期延長三倍

目前不建議使用

Escitalopram

排除減少 37% ，半衰期和血中濃度增加兩倍

劑量不超過每天 10 mg

Venlafaxine 半衰期延長 30%排除率A/B: 減少 40-50%C: 減少 90%

劑量減少 50%


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抗憂鬱及其他中樞用藥整理 -1藥名代謝改變肝硬化病人建議調整Fluoxetine 排除減少，半衰期延長低劑量 (5-10 mg

qd) ，延長間隔，一天不超過 20 mg

Duloxetine Class B: 排除減少 85%半衰期延長三倍

目前不建議使用

Escitalopram

排除減少 37% ，半衰期和血中濃度增加兩倍

劑量不超過每天 10 mg

Venlafaxine(CYP2D6 ，首度代謝 )

半衰期延長 30%排除率A/B: 減少 40-50%C: 減少 90%

劑量減少 50%( 低劑量開始 37.5-75 mg qd ，一天不超過 225 mg )


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抗憂鬱及其他中樞用藥整理 -2

藥名代謝改變肝硬化病人建議調整Amitriptyline

增加鎮靜效果依臨床情況調整劑量

Bupropion 酒精性肝硬化 : 半衰期延長 50%藥物動力學在 A/B 沒有影響，但 C 可影響三倍

嚴重肝硬化須非常小心使用，低劑量 ( 不可超過 75 mg/day)和延長給藥間隔

Mirtazapine 排除率減少 30% 可能需要降低劑量


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抗精神病藥藥名代謝改變肝硬化病人建議調整Haloperiodol

藥物動力學不受影響無須調整劑量曾有黃疸的報告避免與酒精併用 ( 因加成作用 )小心 QTc 延長

Lithium 減少清除率毒性不包括肝毒性，無須調整劑量


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鎮靜安眠藥

藥名代謝改變肝硬化病人建議調整Diazepam 半衰期增加 2-5倍

排除率減少 505小心使用

Zolpidem 半衰期增加 2倍盡量使用最低劑量


建議用非肝臟代謝，且半衰期較短的藥物如 : lorazepam 和 oxazepam不過還是要小心過度鎮靜等副作用

補充說明

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抗腫瘤藥物和免疫調節劑

• 不須特別調劑量A/B 等級

• Vincristine, vinblastine, paclitaxel, docetaxel 等建議用低劑量，避免神經毒性等個別藥物

Ref: Ann Pharmacother 1992;26: 363–71Eur J Cancer 1998;34:33–46

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應避免或小心用於末期肝病或肝衰竭病人的抗生素Azithromycin KetoconazoleCefoperazone MetronidazoleCeftazidime Nalidixic acidCeftriaxone Nitrofuntoin ( 長期使用 )Chloramphenicol PefloxacinErythromycin PiperacillinGatifloxacin RoxithromycinGriseofulvin Telithromycin

Tetracycline

Ref: Int J Hepatol 2011;:1–5

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抗生素之影響與建議 -1藥名代謝改變建議調整Fluoroquinolones

腎臟代謝為主，肝影響較少，但小心 TIPS引起的 QTc 延長

腎衰竭要調整劑量小心注意 QTc 延長

Macrolides 主要肝臟代謝，可能出現副作用

可小心使用clarithromycin避免使用erythromycin estolate

Metronidazole 肝臟代謝，肝硬化會減少清除率，延長半衰期

增加使用間隔至q12h

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抗生素之影響與建議 -2

藥名代謝改變建議調整Beta-lactam, carbapenems

可能增加白血球減少的風險

監測白血球

Tetracyclines 肝臟代謝，半衰期延長一般來說失償性肝硬化，不建議使用其他須降劑量

Tigecycline 由膽道排除，非大量肝代謝

嚴重肝功能不全 (Class C) 100 mg st and 25 mg q12h

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抗黴菌藥之影響與建議藥名代謝改變建議調整Azoles 肝代謝，對於 CYP 有

強烈抑制效果小心使用Voriconazole: Class A/B: 減50% 劑量

Echinocandins

肝代謝 : caspofungin, micafungin非肝代謝 : Anidulafungin肝指數可能增加

Caspofungin: class B: 70 mg st and 35 mg qd建議監測肝功能

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結核用藥的建議 (Class A 和正常人治療一樣 )

• 膽道排除，可能惡化黃疸• 與 isoniazid 並用，增加肝毒性風險Rifampicin

• 肝毒性，尤其在 slow acetylators• 定期監測 2-4周Isoniazid

• 肝毒性可能增加，須密切監測， Class B 不建議用Pyrazinamide

• Class C 可選，或可用fluroquinoloneEthambutol

Ref: Respirology2007;12:401–5

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抗病毒用藥的建議

• 曾有肝毒性文獻• 建議 NNRTIs (nevirapine 高

濃度 ) 監測血中濃度抗 HIV

• 安全，腎功能不全須減量• Interferon 不建議用於肝硬

化的 C 肝病人抗 B/C

肝Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156

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肝硬化病人之疼痛控制

• Glutathione 缺乏• 一天劑量 ? 2 g? 3g? 4 g? Acetaminophen

• 建議用低劑量的 acetaminophen• Celecoxib 於 class B 要減 50% 劑量NSAIDs

• Fentanyl 是個好選擇，某些藥物需要調整鴉片類止痛藥


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鴉片類止痛藥之調整藥名肝硬化

生體可用率劑量調整

Fentanyl 不變 (A/B) 單一劑量時，通常不需Hydromorphone 資料較少減少一半的劑量和頻率Morphine 增加 100% 降低一半的劑量和頻率Meperidine 增加 80% 一般避免使用或減少劑

量，不建議長期使用Codeine 減少可能藥效降低，避免使

用Oxymorphone 增加 1.6-12.2

倍減少劑量避免蓄積

Oxycodone 增加 50-95% 減少劑量避免蓄積Tramadol 增加 2-3倍考慮其他藥物


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肝功能不全病人 -疼痛控制建議疼痛類型建議用藥與劑量內臟 /骨骼肌疼痛

Acetaminophen <2-3 g/day 或 tramadol 25 mg q8h po( 但不可和其他麻醉止痛藥併用 )

頑固性疼痛 Fentanyl 12.5 mg 貼片 q3d 或hydromorphone 1 mg qod po

神經痛 Nortriptyline 10 mg hs poDesipramine 10 mg hs poGabapentin 300 mg /day poPregabalin 150 mg bid po+ Acetaminophen <2-3 g/day

Ref: Mayo Clin Proc 2010;85:451–8

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結論• 在慢性肝病的病人，尤其是肝硬化病人，用藥的

調整仍需更多的實證。•身為藥師除了了解目前已知的實證外，應協助醫

師調整或觀察臨床上的用藥。

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