ENFERMEDADES AUTOINMUNES

ENFERMEDADES AUTOINMUNESDEFINICIN: los procesos autoinmunes que se trata de tejidos nuestros como extraos , nuestros sistema inmune empieza a reconocer nuestras p como extraas y monta una rpta. Inmunolgica q nos causa daoEn la enf autoinmune se despierta la inmunidad humoral como la celular, e fabrican anticuerpos contra nuestros tejidos y se sensibilizan clulas T contra nuestros tejidos. Es necesarios q la enf. Autoinmune dae nuestros tejidos xk se pueden formar anticuerpos contra nuestras p, contras nuestras molculas pero no va a ver cuadro clnicos ( o sea la persona esta bien) y no es enf. Autoinmune, de hecho las personas mayores conforme la edad van aumentando l concentracin de autoanticuerpos pero no hay cuadro clnico y no se considera un proceso autoinmuneReaccin autoinmune: presencia de clulas T o anticuerpos que reconocen a antgenos propios

Debe causar dao directo a tejidos

No debe existir otra causa que explique el trastornoNO ES AUTOINMUNIDADLa produccin de autoanticuerpos con posterioridad al dao del tejido (ejem. Necrosis del tejido x alguna razon y sse producen autoanticuerpos de manera temporal q terminan x desaparecer y tampoco es enf autoinmune [ tiene q ser un fenmeno primario], sino fenmeno secundario

Presencia de autoanticuerpos sin enfermedad coexistente (edades avanzadas)TIPOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNESSistmicas: se afectan mltiples rganos o tejidos (Ejemplo: Lupus Eritematoso Sistmico, q es el ejemplo tpico y e sistmico xk muxos tejido son afectados como piel sinovia, las serosas, etc toda una gamma de tejidos nuestros son afectados)

Localizadas: solo se daa el tejido de un rgano determinado (Ejemplo: tiroiditis de Hashimoto, aca se afecta solo la tiroides )

Excepcin: Enfermedad de Goodpasture (se daa al mismo tiempo el pulmn y el rin, aqu hay anticuerpos contra la memb basal del rin pero hay una reaccin cruzada con p de la memb basal del pulmn y se afectan los dos tejidos)TOLERANCIA INMUNOLOGICAPara comprender lo q es una enf autoinmune se debe perder la toleranciaFalta de reaccin de nuestro sistema inmunitario para antgenos propios, para nuestra propias p

Central: en el timo se establece la tolerancia en linfocitos T y en la mdula sea en linfocitos B mientras funcione el timo, pero en la adolescencia sabemos que el timo se atrofia y tons la tolerancia central de LT pasa a estar a cargo de la medula sea

Perifrica inducida en tejidos linfoides perifricos o en la sangre)TOLERANCIA INMUNOLOGICA CENTRALEn el caso de los rganos de tolerancia central Las MHC presentan la mayor cantidad de antgenos propios posibles a los linfocitos. Entonces los L que son autoreacctivos son eliminados por apoptosis, es deseable que la mayor cantidad posible de nuestros antgenos sea presentado a los L en los rganos de tolerancia central

Se ha descrito una molcula denominada AIRE (autoinmune regulator) que aumenta la expresin de antgenos propios en el timo para que exista una tolerancia a la mayor cantidad posible a nuestros antgenos

TOLERANCIA INMUNOLOGICA CENTRALSi hay Mutaciones de AIRE tenemos una mayor predisposicin gentica a enf autoinmunes

Si un linfocito B o T reconoce a algn antgeno propio (mientras est en un rgano de tolerancia central) es eliminado por apoptosis MECANISMO NO PERFECTO, mas bien es posible q muxo L T o B que reconozcan nuestras tejidos salgan a la sangre, o sea escapan a este mecanismo de tolerancia central MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLOGICA PERIFERICAINDUCCION DE ANERGIA CLONAL (efectos en linfocitos T y B) Un linfocito puede tomar contacto con un ag nuestro, lo reconoce sin embargo no se activa y se convierte en enrgico y no habra un proceso autoinmune Falta de activacin del linfocito al tomar contacto con el antgeno que reconoceUna causa de la falta de activacin:Ausencia de coestimulacin y el linfocito solo recibe la primera seal( que es dada x la presentacin del antgeno, el L toma contacto con el antgeno determinante antignico pero le falta una seal a cargo de las molculas B7-1 y B7-2 del LCD28 ) de estimulacin sin la interaccin de B7-1 y B7-2 de la clula presentadora de antgenos con CD28 del linfocito T, y el L se vuelve anrgico aunque reconozca el autoantgeno

INDUCCION DE ANERGIA CLONALInteraccin de B7-1 y B7-2 con un receptor inhibidor (CTLA-4) que cuando toma contacto con estas molculas coestimuladoras mas bien se produce inhibicin de la activacin Este gen puede obtener mutaciones tmb y se ha visto que en Los ratones de experimentacin con inactivacin de este gen sufren proliferacin linfoide masiva y enfermedades autoinmunes

SUPRESION DE AUTOINMUNIDAD POR CELULAS T REGULADORAS ( como parte de la tolerancia periferica)Estas son LCD8 reguladores o supresoresSubgrupo de linfocitos T que suprimen las respuestas autoinmunes en general suprimen rptas d otros L q reconozcan nuestros tejidos

Pueden Secretar citoquinas antiinflamatorias (IL-10 y TGF-beta) como uno de los mecanismos

INDUCCION DE APOPTOSIS POR ESTIMULACION REPETIDAEn este caso L q recnocen nuestros propios antigenos van a la apoptosis y tiene que ver con la molecula fas y ligando de fasLa estimulacin repetida de una clula T o B autorreactiva por autoantgenos la puede llevar a la apoptosis: va receptor fas ligando de fas/ q esta en la memb celular de diferentes clulas q puede llevar a ala apoptosis

Los linfocitos T activados expresan la molcula Fas L, experimentalmente los defectos genticos en esta molcula o en Fas dan lugar a proliferacin linfoide marcada y enfermedades autoinmunes

IGNORANCIA CLONALEste mecanismo no se conoce bien , simplemente no hay activacin aunque haya contacto con el antgenos Algunos de los linfocitos autorreactivos que se encuentran con antgenos propios no se activan ni se vuelven tolerantes

Falta de respuesta de mecanismos no conocidosSECUESTRO ANTIGENICOSignifica q nuestro sist inmunolgico no hay tomado nunca contacto con una clula de antgenos nuestros por lo tanto puede reconocer como extraos aunque sean nuestros xk no tomo contacto con nuestro org de toleranciaFalta de exposicin de antgenos perifricos al sistema inmunolgico

Ejemplos: testculos, ojo( muy particular las p del cristalino que estn secuestradas)cerebro

El sistema inmunolgico nunca ha estado en contacto con ellos, reconoce sus componentes como extraos y monta una respuesta inmunolgica (Ejem: liberacin de antgenos despus de un traumatismo de testculos, ojos, o tmb x algn proceso inflamatorio con necrosis y pueden pasar a la sangre antgenos de estos rganos que nunca han estado en contacto con nuestro sist. Inmunolgico x lo q son reconocidos como extraos y se monta una respuesta inmunolgica)

MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA TOLERANCIA CENTRALY PERIFERICA

Los L autorreactivos desaparecen x apoptosis , no pueden existir xk reconocen nuestros tejidos.Qu es lo q pasa con los L q no reconocen nuestros tejidos: estos maduran en el timo o en la med sea y salen a la sangre sin problemas para participar en las rptas inmunolgicas que fueran necesarias.Qu pasa con los L que escapan a lo que es la tolerancia central: salen a la sangre pero de todas maneras pueden encontrarse con la tolerancia perifrica ( hemos hablado de lo LT supresores o reguladores, la mayora son LCD8 q forman bloqueo de la rpta inmunolgica frente a nuestros antgenos.Tenemos tmb la apoptosis inducida por estimulacin repetida: fas ligando de fas que es otro mecanismo de tolerancia perifrica . O anergia clonal cuando falta la coestimulacin13MECANISMOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNESNosotros tenemos siempre una predisposicin gentica a enf autoinmunes, nacemos con tendencia o no a hacerlas , depende de varios genes, pocos de estos genes son conocidos, entre ellos tenemos: Importancia de genes codificadores de MHC (algunos alelos)y otros no bien conocidos (determinados alelos predisponen a autoinmunidad)

Se ubican en segmentos mas o menos grandes de DNA, que contienen varios genes, donde se conoce el cromosoma el brazo y la regin pero esta es muy grande, o sea conocemos la localizacin pero no los genes especficos, conocemos pocos

MECANISMOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNESMutaciones o inactivacin del CTLA-4 (receptor inhibidor de linfocitos T que contacta con coestimuladores dando lugar a anergia linfoide)

Mutaciones de Fas o Fas L

Mutaciones de AIRESon pocos los conocidosMECANISMOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNESMutaciones o inactivacin de IL-2 o de su receptor

Lo ms frecuente es presencia de alteraciones de varios genes al mismo tiempo, para que exista una real predisposicin a autoinmunidad, esto tambin pasa en el cncer (para que se produzca cncer varios genes al mismo tiempo tienen que estar alterados o mutados)MECANISMOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNESLas infecciones y en general la inflamacin de cualquier causa pueden predisponer o pueden coadyuvar a enf autoinmunes mediante la secrecin de citoquinas inflamatorias aumentando o iniciando localmente la expresin de coestimuladores en las APC, favorece las rptas autoinmunesmimetismo molecular: Nosotros tenemos en nuestro cuerpo toda una gamma de p pero algunas secuencias o porciones de estas se encuentran en agentes infecciosos entonces nuestras p son parecidas en todo o en parte a otras p de agentes infecciosos, entonces tenemos una reaccin cruzada: el agente infeccioso nos ataca y nuestro organismo fabrica anticuerpos contra toda una gamma de eptopos (determinante antignico) del agente infeccioso, algunos de estos eptopos tmb estn en nuestro cuerpo, entonces hay una rx cruzada xk estos ac van a reconocer estos eptopos nuestros y desencadenar una rpta autoinmune con procesos inflamatorios q van a aumentar el dao. Ejem de mimetismo molecular: CASO DE LA FIEBRE REUMATICACausada por el Estreptococo beta hemoltico del grupo A que tiene secuencias genticas comunes con protenas del miocardio y vlvulas cardiacas. Esta bacterias tiene secuencias comunes con p del miocardio, vlvulas cardiacas e inclusive pericardio. Si tenemos una faringitis x EBHGA (jajja ) hay anticuerpos y es normal pero estos reconocen de manera cruzada p del corazn y tenemos procesos inflamatorios endocarditis, miocarditis o pericarditis,

Los anticuerpos anti-estreptococo causan tambin dao a estas estructurasMECANISMOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNESUna infeccin puede alterar protenas normales del huesped, haciendo que sean reconocidas como extraas por el sistema inmune aqu tenemos x ejem q se puede producir un proceso de perdida de la estructura cuaternaria o terciaria de nuestras p este desplegamiento pueden exponer eptopos que estaban escondidos, q estaban dentro de una molcula y esto hace que haya una rx autominmune xk se trata de eptopos que nuestro sist. Inmune no tomo contacto antes

Una infeccin puede causar liberacin de antgenos secuestrados (al causar muerte del tejido) que no son reconocidos por el sistema inmune como propios, como es traumatismos y procesos inflamatoriosMECANISMOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNESAutoantgenos reconocidos como propios por el sistema inmune pueden tener eptopos que no han tomado contacto con el sistema inmunolgico debido a la estructura secundaria o terciaria del autoantgeno ( durante una infeccin o inflamacin en general y se descubren eptopos que estaban escondidos dentro de molculas grandes: epitopos crpticos

El proceso inflamatorio por alguna infeccin puede exponerlos dando lugar a una respuesta inmune (DISEMINACION DEL EPITOPO)

PATOGENESIS DE LA AUTOINMUNIDADTenemos un resumen de factores que predisponen a la autoinmunidad, siempre tenemos que partir desde la predisposicin gentica. La mayora de genes que nos dan susceptibilidad gentica no es conocido, se conocen pocos, de todas maneras siempre tiene que haber una perdida de la tolerancia hacia nuestras p siempre se pierde de alguna manera y aparece L autorreactivos B o T si son B : fabrican autoanticuerpos.Tenemos el papel que desarrollan inflamaciones o infecciones en general para poder despertar procesos autoinmunes, tenemos x ejemplo que mejora la capacidad de presentacin de antgenos de las clulas presentadoras de antgenos, esto se produce aumentando la sntesis de coestimuladores lo cual favorece lo procesos autoinmunes.21

EL PROCESO INFECCIOSO ESTIMULA LA EXPRESION DECOESTIMULADORES EN LAS CLULAS PRESENTADORASDE ANTIGENOS mejora la capacidad de presentacin de antgenos, favorece procesos autoinmunes.

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LOS ANTIGENOS MICROBIANOS PUEDEN IMITAR ALOS AUTOANTIGENOS Y ESTIMULAR A LINFOCITOS TAUTORREACTIVOS POR MEDIO DE UNA REACCIONCRUZADAY el mimetismo molecular que tenemos con bacterias de otros agentes infecciosos23LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOEnfermedad mas frecuente en mujeres (en edad frtil la proporcin mujer/varn es 9/1, en la infancia y despus de los 65 es 2/1) Papel de hormonas femeninas

Mas grave en mujeres de raza negraLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOComo es sistmico muchos tejidos se afectan, mas frecuente en mujeres en edad frtil y la proporcin mujer varn es 9:1, en cambio en la infancia despus de los 65 aos es 2:1 nada mas esto nos hace ver q las hormonas femeninas vana actuar favoreciendo los procesos autoinmunes. Y en cuanto a predisposicin de raza: negra es mayor

Qu tipos de reacciones de hipersensibilidad causan el dao?Se considera una enfermedad por deposito de complejos inmunes (reaccin de hipersensibilidad tipo III [hemos dixo complejos inmunes]), y por anticuerpos contra componentes de las membranas de las clulas sanguneas (reaccin de hipersensibilidad tipo II[ anticuerpos contra los componentes de las memb de las clulas sanguneas] hay una fijacin de lo anticuerpos a las membranas xk los autoantgenos estn ah, fijacin del complemento y destruccin de las clulas de la sangre, todas las clulas de la sangre pueden estar destruidas: hemates, glbulos blancos, plaquetas por fijacin del complemento )

Si se depositan complejos inmunes tenemos que pueden suceder en toda una gamma de tejidos aunque hemos mencionado q tenemos ciertos tejidos en los cuales hay mayor facilidad de deposito de complejos inmunes como el rin o la sinovia. Ahora vamos a ver el dao renal sobre todo glomerulonefritis en el LES

Estos complejos inmunes y anticuerpos fijan complemento daando tejidos

25LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLos Anticuerpos se forman contra varios antgenos nucleares( en el ncleo tenemos x ejemplo DNA y hay anticuerpos contra DNA, tmb tenemos histonas y enzimas q tiene q ver con la sntesis de DNA de modelacin, desenrrollamiento y tmb hay ac contra todas estas ), antgenos citoplasmticos y antgenos de las membranas de las clulas sanguneas, contra las memb de glbulos rojos, blancos y plaquetas. La fijacin del complemento: hipocomplementemia. DE todas maneras tanto en le rx de hipersensibilidad tipo 2 o tipo 3 hay fijacin de complemento entonces siempre estos pacientes como tienen la enfermedad activa el complemento esta bajo, generalmente los anlisis q se usan para determinar el complemento srico son C3 y C4 y se pide un dosaje de estos y esta bajo y quiere decir q la enfermedad esta activa.

TIPOS DE ANTICUERPOS ANTINUCLEARESEn el ncleo tenemos DNA y hay ac contra este y hay varios tipos tenemos uno q es el tpico del lupus que es:Anticuerpos anti-DNA, uno de estos es el anti-DNA nativo o anti-DNA de doble cadena, es tpico de LES

Anticuerpos anti-histonas: LES inducido por frmacos

Anticuerpos anti-protenas no histnicas ligadas al RNA, ejem: antgeno Smith o Sm contra el cual se fabrican anticuerpos tpicos del lupus (tambin tpicos del LES), dirigidos contra protenas de ribonucleoproteinas . Aqu tenemos anticuerpos contra los componentes del nucleolo

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOSS-A y SS-B anticuerpos antiribonucleoproteinas o sea p asociadas al RNA que estn la mayora en el nucleolo ( x ejm: tenemos los anticuerpos tpicos en el Sndrome de Sjogren) SS: sndrome de Sjogren

Anticuerpos anticentrmero: tpicos de la Esclerodermia limitada; en la enfermedad de esclerosis sistmica hay una fibrosis de toda una gamma de tejidos pero algunas formas de esclerosis sistmicas estn limitada solo a pocos tejidos y tenemos entre ellos al sndrome CREST q es una forma de esclerodermia pero se afectan pocos tejidos : tpico ac anticentrmero

Anticuerpos contra la topoisomerasa I del DNA, Esclerosis Sistmica difusa, el anticuerpo tpico se llama Scl-70 donde Scl viene de esclerosis.

Miopatas inflamatorias: anticuerpos anti RNA histidil sintetasa (anti Jo-1)

Cul es el mtodo para la detecion de anticuerpos antinucleares?:PATRONES DE INMUNOFLUORESCENCIA INDIRECTA DE ANAPATRON HOMOGENEO: el mas frecuente, indica anticuerpos contra la cromatina, histonas y ocasionalmente anti-DNA nativo (de doble cadena)Simplemente se ve en la fluorescencia q los ncleos estn verdes en forma de cuerpos redondeados y la fluorescencia es uniforme x eso es patrn homogneo

PATRON PERIFERICO O EN ANILLO: indica generalmente anticuerpos anti-DNA nativo

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (PATRON HOMOGENEO) ncleos ovalados con fluorescencia verde

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (PATRON HOMOGENEO)y estas prolongaciones son los citoplasmas que se han utilizado en las pruebas para la deteccin de anticuerpos antinucleares

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (PATRON PERIFERICOO EN ANILLO) donde la fluorescencia es mas marcada en el borde del ncleo y tenemos las otras zonas que son los citoplasmas a modo de sombras, y este es mas caracterstico del lupus xk indica anticuerpos contra el DNA nativo

PATRONES DE INMUNOFLUORESCENCIA INDIRECTA DE ANAPATRON MOTEADO: indica anticuerpos contra componentes nucleares que no son DNA (ejemplo: Antgeno Smith , tpico del LES, y anti ribonucleoproteinas, cuyos anticuerpos se observan en el sindrome de Sjgren) en general anticuerpos antirribonucleop. Significa q la fluorescencia se ve en puntos, son puntos de fluorescencia

PATRON NUCLEOLAR: tpico de la Esclerosis Sistmica, donde la fluorescencia esta en 1 o 2 puntos gruesos

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (PATRON MOTEADO) vemos los ncleos sobreredondeados y los citoplasmas los vemos anaranjados pero en el ncleos la fluorescencia esta en puntos

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (PATRON NUCLEOLAR)

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (PATRON NUCLEOLAR) donde vemos la fluorescencia del flagelo y para el anlisis se usan unos protozoarios flagelados y se ve el flagelo y el ncleo, pero ene l flagelo vemos uno puntos de fluorescencia fuertes

FACTORES GENETICOS EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOHasta el 20% de familiares de 1 tienen autoanticuerpos aunque no tengan enfermedad clnica

Gemelos monocigticos: tasa de concordancia mayor al 20% quiere decir q de todas maneras hay algunas factores ambientales y no e 100% gentica pero no se conoce bien algn proceso infeccioso o inflamatorio q va a desencadenar la enfermedad en este caso

FACTORES GENETICOS EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOConcordancia en gemelos dicigticos: 1 a 2 % q son como cualquier hermano

Las deficiencias genticas de los primeros componentes del complemento (C2, C4 y C1q) se asocian a enfermedades autoinmunes como el LES (en cambio las deficiencias de los componentes tardos: C5, C6, C7 estos si dan predisposicin a infecciones ), probablemente por falla de la va clsica que puede ser til para eliminar complejos inmunes, (produciendo opsoninas que estimulan la fagocitosis), los complejos inmunes sabemos que causan reacciones de hipersensibilidad tipo 3 y aqu la estimulacin de la va clsica puede dar lugar a que se produzcan opsoninas que van a favorecer la fagocitosis de los complejos inmunesFACTORES INMUNOLOGICOS EN LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOSe considera que existe una disminucin de la apoptosis de linfocitos B autoreacctivos y tenemos una deficiencia de la funcionabilidad de los LT supresoras o reguladores.

Se producen autoanticuerpos por parte de linfocitos B con la colaboracin de linfocitos CD4 que tambin reconocen autoantgenos, y estamos hablando de toda una gamma de autoanticuerpos de se forman el Lupus pero sabemos q los ac en general no se pueden formar sin q los LCD4 colaboren, tienen q haber una interaccin entre LCD4 y LB para que termine la reaccin de LB y estos queden preparados para la produccin de anticuerpos

PATOGENESIS DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Aqu tenemos un resumen de lo que es la patognesis, primero la susceptibilidad gentica, los factores ambientales no se conocen bien qu procesos infecciosos o inflamatorios podran desencadenar la aparicin n de la rx autoinmune en personas predispuestas genticamente, pero lo q se ve es hay Efectivamente una activacin de los dos brazos de la inmunidad celular y la inmunidad humoral y una cooperacin entre los dosLo que da lugar a q se produzcan toda una gamma de autoanticuerpos con una serie autoanticuerpos q se van a depositar en una serie de tejidos en la forma de complejoInmunes o como anticuerpos directamente : ya hemos visto de la clulas de la sangre: fijacin del complemento y dao tisular: mecanismo de hipersensibilidad tipo 2 y 340Respeto al cuadro clnico CRITERIOS DE LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO1.- Rash malar en alas de mariposa (muy tipica)Se ve en la cara, involucra el dorso-puente de la nariz y parte de la mejillas y le da el nombre q es una zona de enrrojecimientoSi se hiciera una biopsia de piel en estas partes veramos: Histolgicamente se observa degeneracin licuefactiva de la capa basal de la epidermis, hay una vacuolizacion , las clulas se vuelven vacuolares y hay una destruccin de las clulas de la capa basal y ah se depositan autoanticuerpos que fijan complementos.

En, la dermis acmulos linfocitarios perivasculares y vasculitis con necrosis fibrinoide vascular, pero la vasculitis es mas raro , lo mas frecuente es linfocitos alrededor de lo vasos y todo esto se puede ver en la biopsia de piel.

RASH MALAR EN ALAS DE MARIPOSA

COMPROMISO DE LA PIELEN LUPUS ERITEMATOSO,LICUEFACCION DE LACAPA BASAL DE LAEPIDERMIS: Entonces el la biopsia de piel vemos en la epidermis clulas muy vacuolares de la capa basal y este es el inicio de la destruccin, pueden haber L en la epidermis y en la dermis abundantes L la mayora al rededor de los vasos

INMUNOFLUORESCENCIAINDIRECTA, DEPOSITOSDE IgG (ac) EN LA UNIONDERMO-EPIDERMICA,TAMBIEN SE PUEDENDETECTARCOMPONENTES DELCOMPLEMENTO en la capa basal y se ve una fluorescencia en la capa basal de la epidermis

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COMPROMISO DE LA PIEL EN LUPUS ERITEMATOSO,LICUEFACCION DE LA CAPA BASAL DE LA EPIDERMISLas clulas de la capa basal se tornan vacuolares y se llama degeneracin licuefactiva y en la dermis vemos L en los vasos o en el intersticio