Efficacité vaccinale : comment la calculer ?

Ophélie FERRANT

Caen, le 7 juillet 2005

Journées de formation DES Santé Publique

Objectifs de la vaccination

Protection directe : protection de l’individu vacciné (tétanos), action directe sur la personne

Protection indirecte : protection d’un sujet à qui la personne vaccinée pourrait transmettre la maladie (rubéole chez les jeunes filles), action sur le réservoir

Éradication : protection de la population mondiale, extinction du réservoir

Objectifs de la vaccination (2)

Protection directe

Protection indirecte

Éradication

Oreillons

homme

X

Oreillons

femme

X

Rubéole

homme

X

Rubéole

femme

X

Calcul de l’efficacité vaccinale

% de réduction d’incidence chez les vaccinés vs non vaccinés

Mesure idéale : cohorte randomisée, 2 bras (vaccin/placebo), taux d’incidence des 2 groupes

EV dépend de l’incidence chez les vaccinés et chez les non vaccinés Protection totale : Iv = 0, EV = 100% Pas de protection : Inv = Iv, EV = 0%

100)(

Inv

IvInvEV

Que signifie cette formule ?

Mesure de la diminution de l’incidence ou du taux d’attaque chez les sujets vaccinés

Signification si EV=80% : EV peut être interprétée de différentes façons Les interprétations varient en fonction de

l’hypothèse de départ à savoir si EV varie avec le temps ou non

Que signifie cette formule ? (2)Théories sur la signification de EV EV ne change pas avec le temps (théorique) :

80% des vaccinés ont une protection contre l’infection et 20% n’en ont pas durée de l’étude n’entre pas ou peu en ligne de compte

EV diminue avec le temps et le taux d’Ac : Tous les sujets vaccinés voient leur susceptibilité à l’ infection diminuée de 80% → une exposition assez importante pour entraîner une infection augmentera avec le temps

En fait, l’EV varie avec le temps, donc la vérité se trouve entre ces 2 théories

Exemple d’étudesEtude de cohorte, exposés / non exposés

Cohorte d’ enfants, visite dans 1 centre du « medical care programme » du nord de la Californie entre 1988 et 1990, vaccin contre Haemophilus influenzae sérogroupe b (HIb)

Inclusions : 1 visite avant l’âge de 6 mois Exclusions : immunodéficients Vaccination : 3 doses pendant la première

année de vie Groupe de contrôle : pas de randomisation,

placebo donné aux enfants nés la première semaine de chaque mois

Exemple d’étudesEtude de cohorte, exposés / non exposés (2) Suivi des vaccinés : début 1 semaine après

3ème dose Suivi groupe placebo : début lorsque l’enfant

témoin avait 1 semaine de plus que l’âge moyen auquel les enfants vaccinés avaient reçu leur 3ème dose

Dépistage HIb : rapports semainiers des infirmières des centres, listes mensuelles des labo microbio des cultures à HIb, notes des hôpitaux de la région concernant les possibles HIb maladie, demandes de remboursement d’hospit en dehors de la région

Exemple d’étudesEtude de cohorte, exposés / non exposés (3) 20 800 vaccinés, comparés à 18 862 enfants du

groupe placebo, suivis de l’âge de 255 j. à 18 m. Résultats : 12 HIb sévères dans le groupe

placebo vs aucune dans le groupe vacciné Ccl : avec un intervalle confiance de 95% par

régression de Poisson, l’auteur trouve une borne inférieure de l’EV de 68%

Critiques : pas de randomisation Justifications : long et difficile de randomiser une

étude de cette taille, demande grandissante des parents pour vaccination HIb

Exemple d’étudesÉtude cas – témoin

Vaccination anti méningocoque au Brésil (Sao Paulo)

137 cas de méningites à Neisseria meningitidis sérogroupe B bactériologiquement prouvés, chez des enfants de 3 à 83 mois, entre 1990 et 91

Pour chaque cas, 4 témoins sélectionnés en fonction de leur âge dans le voisinage

Exemple d’étudesÉtude cas – témoin (2)

Etat vaccinal des cas et des témoins : déterminé par la carnet vaccinal, enfants sans carnet exclus

Sur les 137 cas : Impossibilité de sélectionner des témoins pour

10 cas Statut vaccinal indéfini pour 15 (10,9%)

409 témoins comparés aux 112 cas restant

Exemple d’étudesÉtude cas – témoin (3)

Résultats : 68 des cas (61%) vaccinés vs 260 des témoins (64%)

Formule appliquée à l’étude cas-témoin :

Par extension, l’OR se substitue au RR

OR calculé par tab de contingence : 0,89Efficacité vaccinale estimée : 11%

RRInv

Iv

Inv

IvInvEV

11

)(

Exemple d’étudesÉtude cas – témoin (4)

Rq 1 : pré requis pour les études d’efficacité vaccinale non-randomisées est qu’il n’y ait pas de différence d’exposition entre les deux groupes

Rq 2 : ici biais de sélection, il risque d’y avoir plus d’enfants non vaccinés chez les sujets sans carnet, et sont probablement plus souvent infectés

Exemple d’étudesEssai randomisé en grappe

Vaccin anti méningocoque en Norvège : 2 injections

Unité de randomisation : 1 335 écoles secondaires, enfants de 14 à 16 ans, chaque école TAS pour recevoir le vaccin ou le placebo, double aveugle

74% des élèves norvégiens de ce groupe d’âge d’accord pour participation

Exemple d’étudesEssai randomisé en grappe (2)

Groupes : vaccin : 88 000 élèves dans 690 écoles placebo : 83 000 élèves dans 645 écoles

Comptabilisation des cas de maladie méningococcique : par système performant de rapport des laboratoires norvégiens, exclusion si apparition de la maladie moins de 2 semaines après la 2ème injection

Exemple d’étudesEssai randomisé en grappe (3)

Résultats : taux d’incidence calculé sur le nombre d’écoles où sont apparus des cas 89 cas dans le groupe d’âge dont 39

participaient à l’étude (3 exclusions pour date d’apparition),

11 « écoles d’apparition » dans les 690 écoles « vaccinées » vs 24 dans les 645 écoles « placebo »

incidence 11/690=0,016 vs 24/645=0,037 (p=0,012)

EV=57%

Exemple d’étudesEssai randomisé en grappe (4)

L’auteur conclut que l’efficacité vaccinale est trop faible pour justifier un programme général de vaccination en Norvège, de plus l’incidence est de 200 cas/an

Protection indirecte

Porteurs sains dans la populationLa vaccination offre une protection aux

sujets vaccinés, mais aussi aux sujets non vaccinés qui auraient pu être infectés

Ceci correpond à l’effet indirect de la vaccination qui n’a pas été étudié dans études précédentes

Protection indirecte (2)

Études précédentes : 2 groupes V/NV, séparés, avec une exposition identique

Protection indirecte : V/NV se mélangent librement, l’exposition est la même pour V et NV, l’exposition diminue aussi pour les NV, la diminution de l’incidence sera comparée à la littérature

Surveillance

Une autre façon d’estimer l’efficacité d’un programme de vaccination est l’observation de la diminution de l’incidence de la maladie, ex : l’introduction du vaccin HIb en Finlande

Début d’essai en 1986-87 lié à l’introduction de 3 doses chez 50% des enfants

Données antérieures : tous les cas de méningites HIb traitées à l’hôpital d’Helsinki depuis 1970 ont été rapportés et les chiffres peuvent être extrapolés jusqu’aux années 40, et 90% des cas apparaissent entre 0 et 4 ans

Surveillance (2)

Harmonisation des incidences : nombre de « 0-4ans » au dénominateur

Période d’étude : 5 ansCritique : tendance à la diminution de

l’incidence légèrement antérieure à l’instauration du programme vaccinal

Cas de méningites HIb à Helsinki

0

20

40

60

80

100

120

140

1946-50 1951-55 1961-65 1966-70 1971-75 1976-80 1981-85 1986-90

Années

No

mb

re d

e ca

s

Série1

Début du programme vaccinal

Evaluation sérologique

Mesure du niveau d’anticorps pour rappelsIdéalement : niveau seuil d’Ac protecteursEV serait calculée par la proportion d’un

groupe de sujets vaccinés qui atteindraient le niveau seuil de protection

Le niveau d’Ac diminue avec le temps, lorsqu’il serait < au seuil (protection nulle), un rappel serait effectué

Evaluation sérologique (2)

Étude de cohorte de 1 041 enfants sur vaccin contre hép B en Gambie, but : au moins 1 injection la 1ère année de vie

Niveau protecteur d’anti-HBs accepté = >100 UI/L, manque de protection à moins de 10 UI/L

Sur 1 041, 763 enfants sans hép B naturelle à 1 an, 92% ont anti-HBs >100 UI/L, 6% entre 100 et 10 UI/L, 2% <10UI/L l’efficacité calculée par la sérologie serait de 92 voire 98% si on considère le seuil protecteur à 100 ou 10 UI/L d’anti-HBs

Evaluation sérologique (3)

Le % des non immunisés de façon faible que du taux d’Ac : le niveau d’Ac diminue de 75% de 1 à 2 ans, puis de 28% de 2 à 3 ans, le % de non protégés augmente de 4% à 2 ans et de 5% à 3 ans

14 des 698 vaccinés à 3 ans ont des marqueurs sérologiques d’hép B naturelle sans signe clinique alors que leurs taux post vaccination étaient >100 UI/L

Conclusion : ne pas admettre a priori qu’un niveau élevé d’Ac protège forcément de l’infection

Éviter l’épidémie

R0 : taux de dissémination, moyenne des personnes infectées par un cas index, chaque malade infecte R0 personnes en moyenne

R0 dépend de : ß : taux d’attaque k : nb de contacts qu’a le malade/unité de tps D : durée de contagiosité

DkRo

Éviter l’épidémie (2)

Exemples de ß, k, et D ß :

différent pour chaque maladie et type de contact Hépatite B : 0 pour contact manuel, 0,03 pour piqûre

de seringue, 1 pour transfusion sanguine

k : Rhume : nb de personnes de proche contact /jour MST : nombre de partenaires /mois ou /année

D : constante pour chaque maladie, peut diminuer par instauration traitement ATB

Éviter l’épidémie (3)

Calculer le niveau d’immunisation d’une population pour éviter une épidémie

p : proportion de la population immunisée p X R0 : proportion de ceux qui échappent à

l’infection Nb de cas seconds : R0 - p X R0

Pour éviter une épidémie le nb de cas seconds doit être inférieur à 1 : R0 - p X R0 < 1 Soit p > 1 – 1/R0

Éviter l’épidémie (4)

Donc plus le taux de dissémination est important, plus grand le nb de sujets immunisés devra être

Rq : sujets immunisés et non vaccinésÀ terme le but est l’éradication qui peut

être possible si le taux de dissémination reste <1 assez longtemps et si le réservoir est strictement humain

Conclusion

Il est nécessaire d’intégrer l’EV dans le contexte épidémiologique du pays concerné

Une même EV sera prise en compte différemment selon l’incidence d’une pathologie dans un pays donné

L’EV sera différente selon la population étudiée (dénutrition par exemple)

Bibliographie

Black SB et al., Efficacy in infancy of oligosaccharide conjugate Haemophilus influenzae type b vaccine in a United States population of 61 080 children. Pediatr Infect Dis J 1991;10:97-104

De Moraes JC et al. Protective efficacy of a serogroup B meningococcal vaccine in Sao Paulo, Brazil. Lancet 1992;340:1074-78

Bjune G et al. Effect of outer membrane vesicle vaccine against group B meningococcal disease in Norway. Lancet 1991;338:1093-96

Simanjuntak CH et al., Oral immunisation against typhoid fever in Indonesia with Ty21a vaccine. Lancet 1991;338:1055-59

Peltola H et al. Rapid disappearance of Hib meningitis after routine childhood immunisation with conjugate vaccines. Lancet 1992;340:592-94