Avancées de la recherche vaccinale anti-VIH

Pr Yves LévyService d’Immunologie CliniqueCHU Henri Mondor/AP-HP/UPEC

INSERM U955

Etat des lieux de l’avancée de l’épidémie

• Environ 7000 nouvelles infections par jour

HISTORIQUELa recherche vaccinale: un processus lent

Vaccins Nombre d’années

Typhoid 105Pertussis 89Polio 47Rougeole 42Hepatitis B 16H. Influenza 92HIV > 27 ans

From H.Markel, NEJM, 2005

Recherche d’un vaccin anti-VIH: Historique

1987:1er essai de phase I• 1987-2006 : > 85 essais phase I/II avec > 30 candidats (>30 essais en cours)

Pas d’effets secondaires, non toxique, un certain degré d’immunogenicité. • 2003: Résultat du 1er essai phase III

• 2004-2007: Echec du 2é essai d’efficacité• 2009: premier espoir

Stratégies vaccinales traditionnelles.

Des obstacles scientifiques non résolus.…

Pourquoi?

Obstacles Scientifiques (2)

Méconnaissances des mécanismes (ou, au moins des corrélats) de protection;

Peu de concepts immunologiques nouveaux et applicables;

Connaissance insuffisantes des mécanismes précoces impliqués dans l’initiation de notre défense immunitaire;

Des obstacles spécifiques à l’infection VIH….

Uninfected primary CD4+ lymphocyte

HIV-infected primary CD4+ lymphocyte

HIV-infected primary CD4+ lymphocyte

Simultaneous HIV cell-to-cell transfer through “polysynapses”

HIV Gag actin target cell

Jurkat

Diverse modes of HIV cell-to-cell transferVirological synapse Multiple contacts

HIV Gag ActinTarget cell

HIV, protrusions, pseudopodia HIV along filopodia and nanotubes

D. Rudnicka & N. Sol-Foulon

HIV Gag actin target cell

Rôle des réponses immunitaires au cours d’une vaccination anti virale

PREVENTION DE L’INFECTION DE

LA MAJORITE DES CELLULES

Lymphocytes T CD8+Induits par vaccins

Anticorps vaccinaux

QUELQUES CELLULES SONT INFECTÉES PUIS DETRUITES PAR

LES LYMPHOCYTES T CD8+

Beaucoup d’empirisme dans la réalisation des vaccinsSeuls le dosage des anticorps est pris en compte pour apprécier efficacité

vaccination

Essai Thaï

Description de l’essaiRV144: Essai de Phase III Trial associant Priming avec ALVAC-HIV (vCP1521 -Aventis Pasteur)Boost avec VaxGen gp120 B/E (AIDSVAX® B/E)

Co-Development Partners Ministry of Public Health (MOPH), Thailand

Mahidol University (VTC & DMU) Royal Thai Army National Institute of Allergy & Infectious Diseases (NIAID) Global Solutions in Infectious Diseases (VaxGen) sanofi pasteur

SponsorsSurgeon General, US Army; IND is held by USAMMDA; USMHRP and USAMC-AFRIMS execute for Sponsor

Phase clinique 16.000 volontaires Phase IIb (Test of Concept, TOC) Trial

Fin des enrôlements Decembre 2005 Dernière injection - Juillet 2006 Premières analyses - Septembre2009

Objectifs primaires• Protection contre acquisition infection

• Etude désignée avec taux de protection attendu de 50% • Diminution niveau charge virale

• Etude désignée pour détecter une diminution de 0.4 Log10 de la charge virale en cas de non protection

Candidats-Vaccins• Prime: ALVAC-HIV 0, 1, 3, 6 mo (subtype B gag/pro;

subtype E env)• Boost: AIDSVAX B/E gp120 3, 6 mo (subtype B and E

env)

Vaccine infections: 51Placebo infections: 74p = 0.039Efficacy 31.2%Efficacy 95% CI: (1.7, 51.8)Efficacy OBF 95% CI: (1.1, 52.1)

Diversifier les vecteurs vaccinaux

NYVAC (B/C)MVA (B)

LIPO5 Peptide-anti-DCADN

Ad5

OHN

HOOCHNH

KPalmitoyl

O

HIV peptide

DC + T lymphocyte

Collaboration EuropéenneEUROVACC

Collaboration Internationale

Baylor InstituteINSERM

2007 2008 2009 2010

VAC 18 (HIV LIPO-5)Recrutement (fin) vaccination (fin)

VAC 20 (DNA/NYVAC)

Nov. 2007

COHVAC

VAC 22 (Phase 2)(MVA + LIPO-5)

VAC 23(Anti-DC Gag/Nef)

VAC 24(Anti-DC Gag/Pol/Nef)

Juin 2007Nov. 2006

Programme vaccinal de l’ANRS

2011 2012

VAC 21 (Phase 1)(DNA + LIPO-5)

Poursuivre les essais de phases I/II chez l’Homme

Faire "acte de candidature" auprès de l'ANRSEtre âgé de 21 à 54 ans Passer un examen médical et psychologique permet de déterminer qu’on est

* séronégatif(ve) pour le VIH * en bonne santé * motivé(e) pour participer à un essai qui nécessite plusieurs mois de suivi * est à faible risque de contamination par le VIH

La sélection des candidats s'effectue en tenant compte de deux critères principaux :

* Un critère comportemental..

* Un critère psychologique et social.

Le réseau des volontaires de l’ANRS

Marseille (I. Poizot-Martin)MP. Drogoul, F. Vion-Dury ,C .Farnarier 

Nantes (B. Bonnet)P. Morineau ,M. Audrain

Paris Cochin (O. Launay)C .Desaint, Y. Henin

Paris Mondor (JD. Lelièvre)C. Dumont, A Kontaratou

Paris Tenon (G. Pialoux) L.Slama, C. Fontaine

Toulouse (L. Cuzin)F. Balsarin, F. Nicot, J. Izopet

La recherche vaccinale anti-VIH est le domaine où on peut espérer des

progrès vertigineux au cours de ce 21ème siècle…

Elle repose sur des données scientifiques solides de recherche fondamentale qui est et restera le

ciment des progrès en recherches appliquées…

CONCLUSIONS

SI..

Trois autres éléments fondamentaux au succès de toute recherche…

Transparence

Coopération Collaboration

Au niveau international:

La recherche, une étape incontournable aux progès médicaux

Recherche fondamentale et Clinique

TraitementPrévention Soins