Prévention vaccinale des infections à pneumocoque

Emmanuel GrimprelUniversité Pierre & Marie Curie Paris 6, France

CHU Armand-Trousseau, Paris, France

Cours International Francophone de Vaccinologie - 22 avril 2013

Liens d’intérêt

• Essai multicentrique phase III • Vaccin pneumocoque conjugué 13 (WYETH)

15/4/06 - 30/4/09 • Coordonnateur + Investigateur • Honoraires : association service ARIPPT

Poids mondial des infections pneumococciques

• Mortalité pédiatrique annuelle : – 25% due aux pneumonies, méningites & sepsis– 800.000 enfants meurent de pneumonie chaque

année dans le monde– 90% dans les pays en voie de développement

• Streptococcus pneumoniae = premier pathogène

WHO 2008 ; O’Brien Lancet 2009; 374: 893-902

Distribution by cause of 2·5 million child deaths preventable through immunisation

WHO. Estimates of disease burden and cost-eff ectiveness. 2002: www.who.int/immunization_monitoring/burden/estimates_burden/en/index.html

Sp: pathogène majeur chez l’enfant

• Enfant – Méningites : 100.000 cas /an– Pneumonies : 5.000.000– Bactériémies : 10.000.000– Otites MA : 100.000.000

• Groupes à risque

Risque d’IIP chez l’adulte et le sujet âgé en France

• x 3 / adultes de 50 à 59 ans, • x 5 entre 70 à 79 ans • x 10 après 80 ans, • 70 % des IIP surviennent chez des adultes

après 50 ans. • méningites représentent 10 % des IIP après 50

ans,

Incidence des IIP selon l’âgeCases/year/100.000

0

5

10

15

20

25

30

0 to2

3 to9

10to19

20to29

30to39

40to49

50to59

60to69

70to79

N of cases

Age (year)

Burman Rev Infect Dis 1985;7:133

Facteurs de risque d’IIP

• Asplénie fonctionnelle ou splénectomie, drépanocytose

• Infection à VIH, et déficits immunitaires congénitaux ou secondaires

• Âge > 65 ans : données d’efficacité du PS23 insuffisantes ou non convaincantes

• Pathologies respiratoires sévères dont l’asthme• Tabagisme• Pathologie cardiaque chronique• Alcoolisme avec hépatopathie chronique• Néphropathies, diabète, anomalies anatomiques

Facteurs de virulence de Sp

• Capsule (polyoside)• Pneumolysine (pore-forming toxin)• LPXTG-anchored surface proteins • Pneumococcal pili• Lipoproteins• Choline-binding proteins• …/…

Mitchell & Mitchell Clin Microbiol Infect 2010; 16: 411-8.

Capsule polyosidique

• Interaction avec les cellules phagocytaires• Inhibition de l’opsonisation• Résistance à la lyse bactérienne médiée par le

complément• Immunogène / anticorps protecteurs• Bon candidat pour un vaccin• Plus de 90 sérotypes…

11

Diversité sérotypique et maladies invasives

enfant < 15 ans en France (année 1996)

Centre National de référence des Pneumocoques : rapport d’activité Année 1996 . P Geslin

Sérotypes/sérogroupes

20 %

Fréquence

18 %

16 %

14 %

12 %

10 %

8 %

6 %

4 %

2 %

0 %6 14 23 19 18 9 1 24 4 15 7 33 20 22

18,4 %

17,7 %

12,9 %

10,9 %

8,8 %

7,5 %

6,1 %

4,1 %3,4 %

2,7 %2,0 % 2,0 %

0,7 % 0,7 %

Particularités pédiatriques des infections pneumococciques

Enfants Av. 30 mois Adultes « sains »

Sérotype [6,9,14,19,23] > 60 %

[6,9,14,19,23] < 25%

Portage Fréquent Rare

Incidence des Infections Elevée Faible

Antibiothérapie Fréquente (>3/an) Plus faible (<1/an)

Résistance aux Antibiothérapie > 50 % < 30 %

13

43% *

13,8 %

16,7%

6,3 %

5,7% 9,4%0%

0,9%

4,4%

3,2%

40%**

Carte d'Europe des résistances du pneumocoque.3,1%

Respiratory pathogens ; assessing resistance patterns in Europe and the potential role of grepafloxacin as treatment patients with infections caused by these organisms. D. Felmingham J Antmicrob. Chemother 2000 45, Topic T2, 1-8; * Geslin P et al. Streptococcus pneumoniae: sérotypes, souches invasives et résistantes aux antibiotiques : situation actuelle en France. La Presse Médicale 1998 ; 27 suppl 4; ** Fenoll A, 1997

% de résistance à la Pénicilline en 1996

% de résistance aux Macrolide en 1997

Des taux records en France et en Espagne

45,9%

24,1%3,5%

31,1%6,5%

1,5%

4,6%

15,8%

2,2%

32,6%

Premier vaccin pneumococcique PPV-23

• AMM 1983 : adultes & enfants > 2 ans• Polysaccharide entier 25 g / sérotype• 23 sérotypes parmi >90 • 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F,

14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F• Couverture potentielle : 90% (70% de nos

jours en France)

PPV-23• Immunogène mais réponse variable / sérotypes• Peu immunogène et protecteur / nourrisson

(réponse T-indépendante aux polyosides)• Développement : prévention IIP & pneumonies

chez l’adulte• Protecteur chez l’adulte • IPP sévères avec bactériémie : 50-70%

– Pas d’effet sur le portage– Protection transitoire (5 anss)

• Peu protecteur / personnes âgées et sujets âgés et/ou immunodéficients

Pre-vaccination PCV-7 potential coverage in children < 5 yrs

Johnson HL. Et al. PLoS Medicine 2010

Vaccination PNC7 : schémas

• Schéma 3+1– Efficacité démontrée dans les essais vaccinaux– Primovaccination à 3 doses avant 1 an, puis rappel

• Expérience américaine : – Pénurie 2001-2004 : 3+1 -> 2+1– Efficacité 98%

• Immunogénicité du schéma allégé– Elisa ≥ 0,35 g/ml– Comparable pour 4, 9V, 14, 18C et 19F– Plus faible pour 6B et 23F

Effectiveness du PCV-7 aux USAeffet de groupe

Pilishvili JID 2010;201:32

Schéma 3+1 < 2 ans

Effectiveness du PCV-7 aux USAfaible remplacement sérotypique

Pilishvili JID 2010;201:32

< 5 years

Clinical pneumonia

CrX positive pneumonia

Effectiveness du PCV-7 aux USAimpact sur les pneumonies

8%

36%

O’Brien K & al

33,6

11,9

0

5

10

15

20

25

30

35

40Infections invasives à pneumocoque à sérotypes vaccinaux chez les adultes de plus de 65 ans

Calendrier vaccinal 2006. Avis du conseil supérieur d’hygiène publique de France, 19 mai 2006. Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire n°29-30/2006, 18 juillet 2006 : 211-226. CDC. Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal diseases. United states, 1998-2003. Morbidity and Mortality Weekly Report, CDC, 2005, vol.54 No. 36

- 31%

tous sérotypes confondus

1998-1999 2003

Réduction des IIP à sérotypes vaccinaux,chez les adultes de plus de 65 ans, aux USA

- 64% ( p<0,05 )

R. Cohen

Grijalva CID 2010

Pleuropneumopathies aux USA après PCV-7

Impact du PCV-7 en Europe

• Réduction universelle des IIP dues aux sérotypes vaccinaux (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F)

• Effet troupeau observé pour les sérotypes vaccinaux

• Impact global variable selon le remplacement sérotypique observé

Remplacement sérotypique en Europe

Pays Sérotype prédominant

Royaume-Uni 7F, 19A, 22F

Allemagne Aucun (2008)

Belgique 7F, 19A, 1

Norvège Aucun (2007)

France 19A, 7F, 1

Admissions pour empyème en Angleterre après PVC-7

Koshy E et al. Thorax 2010

Évolution des IIP en France

IPDTotal

IPDSérotypes vaccinaux

IPD Sérotypes

non vaccinaux

< 2 ans -30% -83% +86%

2-64 ans +14%-43%

+65%

> 64 ans +8% +70%

Total stable -50,6% +75%

2001-2002 vs. 2007

E. Varon et al. CNRP - Rapports d’activité 2001-07

12.7% vs 32.2%

Sérotypes et méningites en France2001-2008

27Observatoire National des Méningites Bactériennes de l’Enfant

28

Répartition sérotypique de S. pneumoniae dans les pleuropneumopathies de l’enfant. France, 2007

Sérotypes (%) / âge (années)

0-5 ans

n=15

5-15ans

n=20

1 7% 80%

19A 73% 5%

3 20% 5%

autres 0% 10%

CNRP – Rapport d’activité 2008, Epidémiologie 2007 (E. Varon, C. Janoir, L. Gutmann

Comment expliquer la situation Française ?

• Mise en place trop lente de la couverture vaccinale

• Le vaccin n’était pas adapté à la France : les candidats au remplacement circulaient déjà…

• La pression de sélection des antibiotiques n’a pas diminué

Mise en place trop lente de la couverture vaccinale

• Vaccination recommandée, décembre 2002, mais… – Ciblée 2 mois – 2 ans – et

• À risque d’IPD (autre que l ’âge)• Ou exposés à des facteurs de risque liés aux conditions

de vie (collectivité, fratrie, etc…)

• Juillet 2006, extension – Universelle avant 2 ans – Rattrapage pour les 2-5 ans à risque d’ IPD.

Résultats CV PCV7 en France, 2001-2009

Commercialisation Reimbursment

Recommendation targeted / infants with

« risks »

Calendar

Schedule 2+1

Universal < 2 years

Schedule 3+1

CV PCV-7 en France, 2004-2010

Une seconde explication ?

• Mise en place trop lente de la couverture vaccinale

• Le vaccin n’était pas adapté à la France : les candidats au remplacement circulaient déjà…

• La pression de sélection des antibiotiques n’a pas diminué

Infections pneumococciques invasivessérotypes vaccinaux (PCV7) 0-16 ans

1992-2006

Infections pneumococciques invasivessérotypes non vaccinaux (PCV7) 0-16 ans

1992-2006

?

WSPID, Poster walk presentation, November 20th 2009: Does pneumococcal 7-valent conjugate vaccine continue to change nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae? R Cohen, C Levy, E Bonnet, A Lécuyer, M Boucherat, B Fritzell, E Bingen, E Varon

19A6A

15A

36

Portage pneumococcique en France avant et après PCV7

6-24 mois

Une troisième ?

• Mise en place trop lente de la couverture vaccinale

• Le vaccin n’était pas adapté à la France : les candidats au remplacement circulaient déjà…

• La pression de sélection des antibiotiques n’a pas diminué

Prescriptions d’antibiotiques et résistance du pneumocoque, 1992

10 ans plus tard… toujours en tête de liste

Goossens et al., Lancet, 2005, 365 : 579-87

Europe – 2002 – ESAC

Formulation des nouveaux vaccins pneumococciques conjugués

PCV 7 4 6B 9V 14 18C 19F 23F

PCV 10* 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F

PCV 13 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A

Évolution de la couverture sérotypique des vaccins pneumococciques en

France

2008 0-23 months 24-59 months 5-15 years > 16 years

PCV-7 10.7 9.4 16.7 20.7

PCV-10 33.7 46.7 62.8 39.2

PCV-13 67.8 77.6 75.6 65.4

PPV-23 80.5 84.1 83.3 80.8

2001 0-23 months 24-59 months 5-15 years > 16 years

PCV-7 66.1 62.9 33.3 48.4

PCV-10 71.3 73.3 67.9 56.6

PCV-13 89.1 88.6 83.3 75.4

PPV-23 93.0 89.5 90.5 88.9

E. Varon et al. CNRP - Rapport d’activité 2009

Problèmes posés pour les 2 vaccins• Niveau de protection réelle contre les

sérotypes 1,5,7F– Pas de «seuil de référence » immunologique pour ces

sérotypes

• Durée de protection– Ces sérotypes donnent des infections > 5 ans

• Quels seront les sérotypes émergents les prochaines années et quelle sera la « vitesse » du remplacement sérotypique

Seule réponse-Surveillance épidémiologique-Pas le portage +

Réponses-Surveillance épidémiologique-Portage +

R. Cohen

Problèmes posés pour le PCV10

• Activité réelle sur HiNT• Immunité de troupeau induite ?• Activité sur le 19A ?

Réponses-Surveillance épidémiologique-Portage +

R. Cohen

Données récentes après PCV13

• USA, France, Royaume-Uni, Israël• Baisse des IIP dues aux sérotypes additionnels

(STA)• Protection contre 1, 6A, 7F, 19A (recul

nécessaire pour le 3)• Réduction du portage des STA• Réduction des OMA pour les STA (19A)

Hypo-réactivité

46

Interférence immune avec les vaccins polyosidiques

• Phénomène connu avec les vaccins méningocoques• Moins bonne réponse secondaire bactéricide au MenCC en cas

de priming avec PS

• Durée du phénomène inconnue (plusieurs années, 3 ans ?, 5 ans ?)

• Privilégier les vaccins conjugués• Débuter par un vaccin conjugué• Éviter les vaccinations itératives polyosidiques non conjuguées

Hyporéponse immunologique avec les polyosides capsulaires pneumococciques ?

• Hyporéponse au PCV ou PPV chez l’enfant après une infection invasive à pneumocoque (Borrow R et al. Infect. Immun. 2008).

• Hyporéponse sérotype-spécifique au PCV chez l’enfant si portage nasopharyngé de pneumocoque au moment de la vaccination (Vakevainen M. et al. J. Pediatr. 2010, Dagan R. et al. J. Infect. Dis. 2010).

Hyporéponse avec les schémasassociant PPV et PCV

• O’Brien et al. Lancet Infect. Dis. 2007 – Enfant : 2 à 3 doses de PCV la première année et un rappel PCV versus

PPV la deuxième année () – ELISA : rappel PPV induit une réponse supérieure ou identique au

rappel PCV selon les études.– Avidité: PCV induit une meilleur avidité des anticorps que le rappel par

PPV.– OPA: données contradictoires chez l’enfant

• De Roux et al. 2005 – Adulte > 70 ans: PCV seul vs PCV+PPV– une dose de PCV induit une meilleure réponse pour les 7 sérotypes

qu’une dose de PPV suivie d’un PCV.• Poolman et al. (GSK) Expert Rev. Vaccines. 2011

– Enfant (PCV+PPV+PPV versus PCV+PPV) hyporéponse en ELISA après 2 doses de PPV.

– Adulte: hyporéponse après 2ème dose de PPV

Explications proposées• Réduction du pool de cellules B réactive

– pool de cellules B mémoire épuisé– atténuation de la réponse immunitaire– longue demi vie des polysaccharides qui mobilisent les nouvelles

cellules B produites et neutralisent les Ac• Effet dose ?

– Vaccin PPS beaucoup plus dosé en PS (25 ug versus 2 ug pour le PCV)– Souris: hyporéponse à un challenge (vaccin ou bactérie) après une

dose de 100μg de polysaccharide, non observé avec faibles doses de 0.5-1μg (Felton et al. 1942)

• Hypo-réponse spécifique du sérotype : études contradictoires– Balmer et al. 2007 : le boost par PPV23 n’induit pas d’immunité aux

sérotypes non PCV7– Russell et al. Vaccine,2010: augmentation de tous les sérotypes après

rappel par PPV

AMM des vaccins pneumococciques conjugués

• Prévenar 7 : IIP nourrisson et enfant de 2 à 5 ans (2 février 2001 )

• Extension otites (09 mars 2007) et aux pneumonies (02 avril 2007)

• Prévenar 13 : IIP nourrisson (décembre 2009)• Extension d’AMM adulte > 50 ans (octobre

2011)• IIP et OMA 6-17 ans (janvier 2013)• IIP 18-49 ans (en attente)

Schémas vaccinaux en France

• Universel nourrisson : – 2, 4 mois, rappel 11 mois

• Immunodépression– 2 à 5 ans : 2 doses VPC13 suivies d’1 dose de VP23– > 5 ans et adultes : 1 dose VPC13 suivie d’1 dose

de VP23– Schéma renforcé VPC13 si forte ID ? (greffe)

Schémas vaccinaux en France

• Sujets à risque élevé d’IIP :– Prématurés et nourrissons : 2, 3 et 4 mois, rappel

11 mois– 2 à 5 ans : 2 doses VPC13 (2 mois d’intervalle)

suivies d’1 dose de VP23 au - 2 mois après la 2ème dose de VPC13

– > 5 ans et adultes : une dose de VP23, rappels non encore recommandés

Développements futurs ?

• Utilisation des vaccins polyosidiques ?• Extension de la couverture sérotypique des

vaccins conjugués ?• Vaccins « sur mesure » pour les populations

– Pays,– Groupes (âges)

• Autres types de vaccins : protéiques – Combinaisons protéiques (Id MenB)– Protéines porteuses / vaccins conjugués

Reinert R. et al. Expert Rev. Vaccines 9(3), 229–236 (2010)