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高齢者乳癌に対する初期治療

天理よろづ相談所病院乳腺外科

山城大泰

第16回日本乳癌学会近畿地方会

COI

• 開示すべきCOIはありません。

高齢者乳癌治療の問題

� 背景として

– 身体の脆弱性、合併症の存在、PSやADLの低下

– 社会的・経済的な基盤

– 期待しうる余命

� 治療選択の際には

– エビデンスが乏しい

– 臨床試験によって定義が異なる

脆弱性（フレイル）

脆弱性（フレイル）の評価基準

注：寝たきりや認知症を防止するために医学的介入が必要かどうかの尺度なので、

がん治療に直結しているわけではない。

高齢者乳癌の予後

Disease-free survival

Overall survival

Early-Stage Breast Cancer in the Octogenarian: Tumor Characteristics, Treatment Choices, and Clinical Outcomes.Ann Surg Oncol. 2016 Oct;23(10):3371-8

ガイドライン通りには行われていない傾向にあるが、DFS同等で、OSは劣る。

高齢者乳癌治療とガイドライン

Stage Ⅰ

Stage Ⅱ

J Clin Oncol. 2010; 28(12): 2038–2045.

Chemotherapy among women with estrogen receptor–negative, lymph node–positive,stage I/II

高齢者の治療はガイドライン通りには

行われていない傾向にある。

高齢者乳癌治療とガイドライン

J Clin Oncol. 2010; 28(12): 2038–2045.

高齢になるにしたがって乳癌死、他病死ともハザード比は高くなる。

高齢者乳癌の特徴

% %

50-54 9555 7009 73 52 26 50

55-59 12251 8227 67 79 30 38

60-64 14306 8359 58 120 40 33

65-69 15732 7884 50 205 49 24

70-74 15902 6623 42 276 59 21

75-79 15116 5138 34 290 36 12

80-84 12130 3733 31 206 28 14

>85 12273 3540 29 160 25 16

Breast

cancer, No.

All

causes,

Age group(y)

All patients

All causes,

No.

Breast

cancer, No.

Patients with tumor<1cm

San Antonio breast cancer database and SEER

高齢者では他病死の割合が高くなる→乳癌死の割合は低くなる。

→治療によるAbsolute risk reduction（便益）は小さくなる。

J Natl Cancer Inst. 2000;92(7):550-6.

Breast cancer mortality in relation to all causes of mortality

高齢者のガイドライン

Establishing recommendations for management of older individuals with breast cancer is challenging because of very limited level 1 evidence in this heterogeneous population.

Q1 初期治療方針は？

78歳、女性

病歴：検診MMGで右U領域に1cm大の

微細分葉状腫瘤を指摘され紹介。

156cm/56kg 飲酒/喫煙歴(-)家族/既往歴：特記事項なし

現症：右C領域（10時） NTD：3cm T：1.5cm N-CNB：sci, G2, ER 8+, PgR 6+, HER2 1+, Ki-67 10%

臨床診断：右C領域乳癌T1N0M0

BQ12．高齢者の乳癌に対しても

手術療法は勧められるか？

• ステートメントステートメントステートメントステートメント

手術に耐え得る健康状態であれば，高齢者手術に耐え得る健康状態であれば，高齢者手術に耐え得る健康状態であれば，高齢者手術に耐え得る健康状態であれば，高齢者

の乳癌に対しても手術療法を行うことが標準の乳癌に対しても手術療法を行うことが標準の乳癌に対しても手術療法を行うことが標準の乳癌に対しても手術療法を行うことが標準

治療である。治療である。治療である。治療である。

• 乳癌の手術侵襲は比較的小さく，高齢者でも手術に耐えられる状態であれば非

高齢者と同様の手術療法を行うことが標準治療である。

• 薬物療法のみの治療は，重篤な合併症を有する患者や手術を拒否された場合

に行われるべきものと考えられる。

Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1)

Meta-analysis(HR 0.86, 95% CI 0.73 to 1.00, P value 0.06).

(HR 0.28, 95% CI 0.23 to 0.35, P value <

0.00001)

OS

Local Control

手術＋内分泌療法（TAM)の方がLocal controlに優れる

European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA)

• Patients 70 years or older should be offered the same surgery as younger patients

• Standard of care is BCS plus WBRT, or mastectomy with or without postoperative radiotherapy

• Mastectomy is indicated for large or multifocal tumours not amenable to conservative excision, patients who are not fit for WBRT, and patients who prefer mastectomy to BCS plus WBRT; ALND is indicated for clinically positive or highly suspected nodes

• In clinically node negative disease, axillary staging by SLNB with completion ALND for tumour-positive SLNB remains the standard of care. Omission of SLNB and completion ALND might be reasonable in some older patients

Management of elderly patients with breast cancer: updated recommendations of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG) andEuropean Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA) Lancet Oncology, The, 2012-04-01, Volume 13, Issue 4, Pages e148-e160

腋窩マネージメント Z0011

Effect of Axillary Dissection vs No Axillary Dissection on 10-Year Overall Survival Among Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis The ACOSOG Z0011 (Alliance) Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318(10):918-926.

注 highly selected: pT1 (70%), ER-positive (80%), and SLN micrometastases (40%).

腋窩郭清は必要か ①

• 65-80 y.o. • cN0, • TAM• RTｘ：included the lower part of level I

※OS, 遠隔再発、乳癌死亡は同等

Axillary dissection versus no axillary dissection in older patients with

T1N0 breast cancer：15—year results of a randomized controlled trial.

Ann Surg. 2012；256（6）：920—4.

腋窩郭清は必要か ②-1

Randomized trial comparing axillary clearance versus no axillary clearance in older patients with breast

cancer：first results of International Breast Cancer Study Group Trial 10―93. J Clin Oncol. 2006

DFS OS

1993-2002, women ≥ 60 years TAM 5Y

腋窩郭清は必要か ②-2

Cumulative incidence of breast and nonbreast cancer events by treatment. Ax, axillary clearance; DWR, death without recurrence.

Randomized trial comparing axillary clearance versus no axillary clearance in older patients with breast

cancer：first results of International Breast Cancer Study Group Trial 10―93. J Clin Oncol. 2006

放射線治療は必要か

Lumpectomy Plus Tamoxifen With or Without Irradiation in Women Age 70 Years or Older With Early Breast Cancer: Long-Term Follow-Up of CALGB 9343 J Clin Oncol. 2013 Jul 1;31(19):2382-7

N=636 women (age ≥ 70 years)

clinical stage I

ER ＋

割付因子

age ( 75 v 75 years)

axillary dissection (yes v no).

腋窩マネージメント

腋窩リンパ節の病期診断の実施により生存率が高まる

ことを示す確定的なデータが存在しないため、

特に予後良好と思われる腫瘍の患者、

術後薬物療法及び/または放射線治療の選択が

影響を受けそうにないと思われる患者、

高齢者、あるいは深刻な併存疾患がある患者では、

腋窩リンパ節病期診断の実施は任意と考えてよい。

NCCNガイドライン


• Omission of SLNB and completion ALND might be reasonable in some elderly patients, since ALND did not affect breast-cancer mortality and subsequent symptomatic axillary disease is rare.

• Since most elderly patients have endocrinesensitive disease and will be given hormone therapy, axillary staging is unlikely to affect adjuvant therapy.


内分泌療法

推奨

ホルモン受容体陽性の高齢者乳癌に対する

術後内分泌療法として，アロマターゼ阻害薬

もしくはタモキシフェンの投与を強く推奨する。

〔推奨の強さ：1，エビデンスの強さ：弱，合意率：82％（9／11）〕

高齢者であってもホルモン受容体陽性乳癌に対しては，内分泌療法により再発抑

制効果を認めるため，再発リスクに応じて内分泌療法を施行すべきである。

しかし，アロマターゼ阻害薬とタモキシフェンで，その有効性に大きな差があるとは

いえない。


• There is no age-dependent efficacy of tamoxifen or aromatase inhibitors

• Efficacy is slightly greater with aromatase inhibitors; however, elderly patients are more vulnerable to toxicity and safety is important in choice of agent

• Initial treatment should be tamoxifen or an aromatase inhibitor. Patients given tamoxifen should be considered for a switch to an aromatase inhibitor after 2–3 years. Extension of adjuvant treatment with an aromatase inhibitor after 5 years of tamoxifen could be considered for healthy elderly patients

• Omission of endocrine therapy is an option for patients with a very low-risk tumor (pT1aN0) or life-threatening comorbidities


Meta-analysis: TAM

Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group（EBCTCG）. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen：

patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2011；378（9793）：771―84.

Meta-analysis:TAM

Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group（EBCTCG）

. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen：patient―level meta―analysis of randomised trials. Lancet. 2011；378（9793）：771―84.

>70y.o.症例は少数

In oestrogen receptor (ER)-positive disease (n=10645), allocation to about 5 years of tamoxifen substantially reduced recurrence rates throughout the first 10 years (RR 0.53)Breast cancer mortality was reduced by about a third throughout the first 15 years (RR 0.71)

ＡＩ剤の臨床試験のデザイン

Initial (upfront)：ANA (ATAC trial)LET (BIG1-98)EXE (TEAM trial)

Switching：

EXE (IES031)ANA (ARNO95/ABCSG8/ITA)LET (BIG1-98)

Extension：

LET (MA-17)ANA (ABCSG 6a)EXE (IES031)

ＴＡＭ

ＴＡＭ

Ｐｌａｃｅｂｏ

ＡＩ

ＴＡＭ

ＴＡＭ

ＡＩ

ＴＡＭ

ＡＩ

5 years 5 years

5 years

TAM:tamoxifen, AI:aromatase inhibitor, ANA:anastrozole, LET:letrozole, EXE:exemestane

Meta-analysis: AI v.s. TAM

Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen.J Clin Oncol. 2010；28（3）：509―18.

Subgroup analyses of recurrences

>70y.o. 14%

recurrence breast cancer mortality

death without recurrence

any death

AI therapy was associated with an absolute 3.1% (SE = 0.6%) decrease in recurrence (5.0% for AI v 8.1% for

tamoxifen since divergence; 2P < .00001) and an absolute 0.7% (SE = 0.3%) decrease in breast cancer mortality

(1.7% for AI v 2.4% for tamoxifen since divergence; 2P = .02).

Mortality


Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen.J Clin Oncol. 2010；28（3）：509―18.

Meta-analysis:AI v.s. TAM

Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomized trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Lancet. 2015 Oct 3;386(10001):1341-1352.

Aromatase inhibitors reduce recurrence rates by about 30% (proportionately) compared with tamoxifen while treatments differ, but not thereafter. 5 years of an aromatase inhibitor reduces 10-year breast cancer mortality rates by about 15% compared with 5 years of tamoxifen, hence by about 40% (proportionately) compared with no endocrine treatment.


recurrence risk reductions

アロマターゼ阻害剤の比較（TAMとの比較）

筋骨格系

その他

心血管系

高ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ血症悪心 (p=0.016)-下痢 (p=0.001)

100%

0%

26%

74%

18%

78%

96%

患者

背景

骨痛 (p=0.055)

骨折 (p=0.015)

-

HR 0.76(p=0.16)

適格基準外適格基準外適格基準外適格基準外

HR 0.60(p=0.0009)

観察期間

28ヶ月

ABCSG 8/ ARNO 95

関節痛 (p<0.001)関節痛 (p<0.0001)関節痛 (p=0.01)

BIG1-98ATACIES031

なしなしなしなし

術後化学療法歴術後化学療法歴術後化学療法歴術後化学療法歴ありありありあり

陽性陽性陽性陽性

リンパ節転移リンパ節転移リンパ節転移リンパ節転移陰性陰性陰性陰性

・・・・ER(+) / PgR(-)

・・・・ER(+) / PgR(+)

ホルモン受容体ホルモン受容体ホルモン受容体ホルモン受容体陽性陽性陽性陽性

骨折 (p<0.001)

心不全 (p=0.01)

HR 0.91(p=0.35)

HR 0.82(p=0.007)

観察期間

51ヶ月

75%

25%

41%

57%

20%

63%

97%

患者

背景

－

21%

34%

61%

15%

61%

84%

患者

背景

67%

32%

44%

51%

15%

55%

81%

患者

背景

HR 0.87(p=0.01)

骨折 (p<0.0001)骨折 (p=0.08)

--

試験期間中に

発生した

主な副作用

安

全

性

安

全

性

安

全

性

安

全

性

HR 0.97(p=0.7)

HR 0.83(p=0.04)全生存全生存全生存全生存

HR 0.76(p=0.0001)

無病生存無病生存無病生存無病生存

有

効

性

有

効

性

有

効

性

有

効

性

サ

ブ

グ

ル

ー

プ

サ

ブ

グ

ル

ー

プ

サ

ブ

グ

ル

ー

プ

サ

ブ

グ

ル

ー

プ

解

析

解

析

解

析

解

析

観察期間

68ヶ月

観察期間

55.7ヶ月

：有意差あり：有意差なし


78歳、女性




現症：右C領域（10時） NTD：3cm T：1.5cm N-CNB：sci, G2, ER 8+, PgR 6+, HER2 1+, Ki-67 10%


乳房部分切除、センチネルリンパ節生検

温存乳房に対して放射線治療

術後5年間のAI剤あるいは5ないし10年のTAM投与


78歳、女性




現症：右C領域（10時） NTD：3cm T：1.5cm N-CNB：sci, G3, ER-, PgR-, HER2（0）, Ki-67 40%


化学療法

• 推推推推奨奨奨奨

高齢者乳癌に対する術後化学療法として，高齢者乳癌に対する術後化学療法として，高齢者乳癌に対する術後化学療法として，高齢者乳癌に対する術後化学療法として，

標準的化学療法を行うことが推奨される。標準的化学療法を行うことが推奨される。標準的化学療法を行うことが推奨される。標準的化学療法を行うことが推奨される。

〔〔〔〔推奨の強さ：推奨の強さ：推奨の強さ：推奨の強さ：1111～～～～2222，エビデンスの強さ：強，，エビデンスの強さ：強，，エビデンスの強さ：強，，エビデンスの強さ：強，

合意率：合意に至らず合意率：合意に至らず合意率：合意に至らず合意率：合意に至らず〕〕〕〕

エビデンスの程度，益と害のバランス，患者の希望などを勘案し，推奨は

「高齢者乳癌に対する術後化学療法として，標準的化学療法を行うことが推奨される」

としたが，「強く」または「弱く」といった推奨の強さを決めることはできなかった。

• The decision to treat with adjuvant chemotherapy should not be age-based

• Older patients with node-positive, hormone-negative disease potentially derive the largest benefit

• Four cycles of an anthracycline-containing regimen are usually preferred over CMF

• Standard AC and CMF chemotherapy are better than single-agent capecitabine

• Taxanes are associated with increased toxicity compared with younger women, but can be added to anthracyclines in high-risk healthy elderly patients, or replace anthracyclines to reduce the cardiac risk



高齢者の化学療法

Events / woman-yearsAllocated AdjustedChemotheraoy control

Chemotherapy eventsLogrank VarianceO-E ofO-E

Ratio of annual eventsChemotherapy:Control

Deaths / womanAllocated AdjustedChemotheraoy control

Chemotherapy deathsLogrank VarianceO-E ofO-E

Ratio of annual death ratesChemotherapy:Control

Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials.Lancet. 2005 May 14-20;365(9472):1687-717.

Recurrence / woman-years Breast cancer mortality / women

Age>70 chemotherapy: 1,224/28,8764(4.3%)Age>70 anthracycline: 213/14,971(1.4%)

Adjuvant chemotherapy in older women with early-stage breast cancer.N Engl J Med. 2009 May 14;360(20):2055-65.

Standard adjuvant chemotherapy is

superior to capecitabine in patients

with early-stage breast cancer who

are 65 years of age or older.

Age CMF/AC Capecitabine

65-69 110(34) 110(36)

70-79 200(61) 183(60)

≧80 14(4) 14(5)

CALGB 49907

高齢者を対象にした試験

ER+ 64％ ER- ３5%N+ >80%

高齢者を対象にした試験

Weekly docetaxel versus CMF as adjuvant chemotherapy for older women with early breast cancer: final results of the randomized phase III ELDA trial. Ann Oncol. 2015 Apr;26(4):675-82.

CMFC:600 mg/m², M:40 mg/m², F:600 mg/m² , days 1, 8

Docetaxel35 mg/m², days 1, 8, 15, every 4 weeks, for 4 or 6 cycles according to hormone receptor status.

CMF (n = 152) Docetaxel (n = 147)

Total (n = 299)

65–69 65 (43%) 60 (41%) 125 (42%)

70–74 54 (36%) 51 (35%) 105 (35%)

75–79 33 (22%) 36 (24%) 69 (23%)

Meta-Analysis: Chemotherapy

Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005 May 14-20;365(9472):1687-717.

Recurrence Mortality

Mortality

Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials.Lancet. 2012 Feb 4;379(9814):432-44. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61625-5. Epub 2011 Dec 5


Use and outcomes of adjuvant chemotherapy in older women with breast cancer.J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2750-6.

Age >65


risk reduction

Nodal Status Breast Cancer Survival Overall Survival

HR 95% CI HR 95% CI

Negative

ER- 1.02 0.68 - 1.53 0.81 0.60 - 1.08

ER+ 1.71 0.98 - 2.96 1.19 0.82 - 1.73

Positive

ER- 0.72 0.54 - 0.96 0.65 0.52 - 0.82

ER+ 1.05 0.85 - 1.31 0.9 0.77 - 1.06

Age >65、vs no chemotherapy Cox regression model

Use and outcomes of adjuvant chemotherapy in older women with breast cancer.J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2750-6.

ER+ではどうしたらいいか？

化学療法を回避する条件

Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):111-121

Invasive disease-free survival

＜75y.o.RS 11 – 25=Intermediate risk

Freedom from Recurrence

at a distant site

化学療法の便益の予測

https://predict.nhs.uk/tool

TreatmentAdditionalBenefit

Overall Survival %

Surgery only - 52%

+ Hormone therapy 0% 52%

+ CTx(3rd)+ CTx(2nd)

3%2%

55%53％

術前内分泌療法

Outcome Prediction for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer Based on Postneoadjuvant Endocrine Therapy Tumor Characteristics. J. Natl. Cancer Inst. 2008 100:1380-1388;


78歳、女性




現症：右C領域（10時） NTD：3cm T：1.5cm N-CNB：sci, G3, ER-, PgR-, HER2（0）, Ki-67 40%



無治療 or A（E)C and/or Paclitaxel温存乳房に対して放射線治療


Shayne M et al. Cancer 110(7) 1611-1620, 2007

Pat

ient

s %

癌腫、治療レジメンは多種

アルゴリズム

G-CSF 一次予防的投与

初回治療前のFNのリスクの評価

ASCO NCCN EORTC

• 高齢者(65 歳以上)

• PS†

不良

• FN の既往歴††

• 広範囲放射線照射などの強

い前治療

• 化学放射線療法

• 腫瘍の骨髄浸潤による血球

減少

• 栄養状態不良

• 開放創や活動性感染の存在

• 進行がん

• 重篤な合併症


• PS†

不良

• 化学療法施行歴

• 放射線治療歴

• 治療前好中球減少

• 腫瘍の骨髄浸潤

• 感染や開放創

• 最近の手術歴

• 腎障害

• 肝障害(ビリルビン高値)


• 進行がん

• FN の既往歴††

†

performance Status(PS)とは全身症状の指標であり，Eastern Cooperative Oncology Group によって分類される。

0：無症状，1：軽度の症状があり，2：日中の50％以上は起居，3：日中の50％以上は就床，4：終日就床

††

レジメンの異なる先行化学療法におけるFNの既往歴

G-CSF適正使用ガイドライン 2013年版 Ver.3 一般社団法人日本癌治療学会編

FN 発症頻度 (乳がん)

対象疾患

(臓器がん)

レジメン

FN発症率(％)

G3＋G4

Grade 3/4

neutropenia

(％)

Grade 4

neutropenia

(％)

対象

Stage and

Prior Therapy

出

典

乳がん

TAC(DTX 75＋ADR 50＋CPA 500)

(G-CSF なし) (GEICAM9805)

25.2 術後(n-) ①

FEC(5FU 500＋EPI 100＋CPA 500

6 コース) (PACS001)

8.4 33.6 術後(n＋) ②

FEC-DTX(5FU 500＋EPI 100＋CPA

500 3 コース→DTX 100 3 コース) (PACS001)

11.2 28.1 術後(n＋) ②

FEC-DTX(5FU 500＋EPI 100＋CPA

500 4 コース→DTX 75 4 コース) (JBCRG)

20(FEC)

7 (DTX)

44(FEC)

35(DTX)

術前(日本人) ③

AC-weekly PTX(PTX 80)

(ECOG1199)

1

(PTX 投与中)

2 術後(n＋) ④

AC-DTX q3weeks(DTX 100)

(ECOG1199)

16

(DTX 投与中)

46 術後(n＋) ④

dose‒dence AC(ADR 60＋CPA 600

q2weeks)→dose‒dence PTX(PTX

175 q2weeks)(CALGB9741)

2

(全例でG‒CSF一次

予防的投与あり)

9

(全例でG‒CSF

一次予防的

投与あり)

術後(n＋) ⑤

TC(DTX 75＋CPA 600 4 コース)

(US Oncology 9735)

5 10＋51 51 術後(n＋) ⑥

TC(DTX 75＋CPA 600 4‒6 コース) 68.8 100

術前後

(日本人)

⑦

出典①N Engl J Med. 2010； 363： 2200—2210 出典⑤J Clin Oncol. 2003； 21： 1431—9

出典②J Clin Oncol. 2006； 24： 5664—71 出典⑥J Clin Oncol. 2006； 24： 5381—7

出典③Breast Cancer Res Treat. 2008； 110： 531—9 出典⑦Support Care Cancer2015;23:1137-43

出典④N Engl J Med. 2008； 358： 1663—71


アルゴリズム

G-CSF 一次予防的投与

＜初回化学療法前の評価＞

＊1 FN：febrile neutropenia，発熱性好中球減少症

2013年版 Ver3

改訂



78歳、女性



156cm/56kg 飲酒/喫煙歴(-)家族/既往歴：高血圧、高脂血症

現症：右C領域（10時） NTD：3cm T：1.5cm N-CNB：sci, G3, ER-, PgR-, HER2（3+）, Ki-67 30%


抗HER2療法

• 推推推推奨奨奨奨

HER2HER2HER2HER2陽性の高齢者乳癌に対して陽性の高齢者乳癌に対して陽性の高齢者乳癌に対して陽性の高齢者乳癌に対して

術後化学療法を行うとき，術後化学療法を行うとき，術後化学療法を行うとき，術後化学療法を行うとき，

抗抗抗抗HER2HER2HER2HER2療法を併用することを強く推奨する。療法を併用することを強く推奨する。療法を併用することを強く推奨する。療法を併用することを強く推奨する。

。。。。

〔〔〔〔推奨の強さ：推奨の強さ：推奨の強さ：推奨の強さ：1111，エビデンスの強さ：弱，，エビデンスの強さ：弱，，エビデンスの強さ：弱，，エビデンスの強さ：弱，

合意率：合意率：合意率：合意率：91919191％（％（％（％（10101010／／／／11111111））））〕〕〕〕

抗HER2療法に関する試験では，主に60歳以上と60歳未満で比較検討されている。

OS，DFSについてはサブグループ解析ではあるものの，

トラスツズマブによる上乗せ効果があるのは確からしいと考えられる。

Adjuvant Herceptin trials:>13,000 patients treated

NCCTG N9831 (USA)

HERA (ex-USA) BCIRG 006 (global)

NSABP B-31 (USA)

IHC / FISH (n=5090)

Observation

1 year

2 years

IHC / FISH (n=3505)

1 year

1 year

FISH(n=3222)

1 year

1 year

IHC / FISH (n=2030)

1 year

DocetaxelDocetaxel + carboplatin

Doxorubicin + cyclophosphamide Herceptin

Standard chemotherapy Paclitaxel

Adjuvant Herceptin: consistent DFS and OS benefits

0 1 2Favours

HerceptinFavours noHerceptin

HR (95% CI)

0 1 2Favours

HerceptinFavours noHerceptin

HR (95% CI)

3

3

2

Median follow-up(years)

3

N9831/B-31 AC��PH

BCIRG 006 AC��TH

HERA H 1 year

BCIRG 006 TCarboH

DFS benefit OS benefit

• Patients with HER2-positive breast cancer, without cardiac disease, should be offered trastuzumab in combination with chemotherapy



高齢者乳癌の分子標的治療

Number of eventsTrastuzumab vs observation

HR(95% CI)

1.0 1.50.50.0

HERA trial DFS

Herceptin Adjuvant（HERA）Trial Study Team. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005；353（16）：1659―72.

1Yr TrastuzumabBetter

ObservationBetter

16%

高齢者乳癌の分子標的治療

Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer：planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014

NSABP B-31 / NCCTG N9831

1７%

Adjuvant Herceptin provides a DFS benefit irrespective of patient age

HERA

N9831/B-31

Favours Herceptin Favours no HerceptinHR (95% CI)

0 0.5 2.51.0 1.5 2.0

35歳未満歳未満歳未満歳未満（（（（253））））

35～～～～49 （（（（1,508））））

60歳以上歳以上歳以上歳以上（（（（544））））

50～～～～59 （（（（1,096））））

40歳未満（歳未満（歳未満（歳未満（651））））

40～～～～49（（（（1,337））））

50～～～～59（（（（1,315））））

60歳以上（歳以上（歳以上（歳以上（665））））

16%

16%

*1 5年累積発現率（心関連死を含む）

Smith I, et al, Lancet. 2007; 369: 29-36.Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2011; 29: 3366-73.Slamon D, et al. N Engl J Med. 2011; 365: 1273-83.

心関連有害事象

HERA試験試験試験試験

NSABP B-31

NCCTG N9831

BCIRG 006

試験群ベースライン時LVEF（%）うっ血性心不全（%）心関連死（n）

観察群

≧550 1

ハーセプチン1年投与群 0.6 0

AC → P施設基準下限値以上

0.9*1 1AC → PH 3.8*1 0

AC → P施設基準下限値以上

0.3*2 1AC → P → H 2.8*2 1

AC → PH 3.3*2 0

AC → T施設基準下限値以上

*3

0.7 0AC → TH 2.0 0

TCH 0.4 0*3

多くがLVEF50％以上

*2 3年累積発現率（心関連死を含む）

心関連有害事象

Recovery of cardiac function in patients

with congestive heart failure.

Cardiac safety analysis of doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group N9831 adjuvant breast cancer trial. J Clin Oncol. 2008 Mar 10;26(8):1231-8.

有害事象の回避

Comparative Toxicity and Effectiveness of Trastuzumab-Based Chemotherapy Regimens in Older Women With Early-Stage Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Oct 10;35(29):3298-3305.

>65 y.o

Kaplan-Meier curves for 5-year survival outcomes of propensity score–matched patients by regimen. (A, B) Breast cancer–specific and (C, D) overall survival in (A, C) all patients and (B, D) completers. ACTH, doxorubicin, cyclophosphamide, paclitaxel, and trastuzumab; TCH, docetaxel, carboplatin, and trastuzumab.

Comparative Toxicity and Effectiveness of Trastuzumab-Based Chemotherapy Regimens in Older Women With Early-Stage Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Oct 10;35(29):3298-3305.

APT trial

* Dosing could alternatively be 2mg/kg IV weekly for 40 weeks** Radiation and hormonal therapy was initiated after completion of paclitaxel

HER2+ER+ or ER-

Node Negative≤3cm

HER2+ER+ or ER-

Node Negative≤3cm

Planned n=400

Enroll

Paclitaxel 80mg/m2 + Trasutuzumab 2mg/kg x 12

Followed by 13 every 3 week doses of Trastuzumab （6mg/kg）

*

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

P

T

T T T T T T T T T T T T T

Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab for Node-Negative, HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Jan 8; 372(2): 134–141.

Disease-Free Survival

0 60Dis

ease

-fre

e su

rviv

al （

prob

abili

ty） 1.0

0.8

0.6

0.4

0

0.2Poisson p-value: ＜0.0001

All patientsNumber at risk

406

Time12 36 4824

390 307 126382

3-year DFS 95% Conf. Interval

98.7% 97.6% to 99.8%

（months）

27


Patient characteristics

50%

50%

n （%）

Age＜5050～70≧70

13223341

（33）

（57）

（10）

Size of primary tumor

T1a ≦0.5cmT1b ＞0.5-≦1.0T1c ＞1.0-≦2.0T2 ＞2.0-≦3.0

7712416936

（19）

（31）

（42）

（9）

Histologic grade

Ⅰ well differentiatedⅡ moderately

differentiated

Ⅲ poorly differentiated

44131228

（11）

（32）

（56）

HR status （ER and/or PgR）

PositiveNegative

272134

（67）

（33）


JBCRG C-01

0.7

0.8

0.9

1

0 6 12 18 24 30 36 42

DF

S

month

<60

60-<70

≥70

p<0.0001

OS DFSHazard ratio

95%CI p-value Hazard ratio 95%CI p-value

Age ≧70 / <70 6.595 2.415 18.011 0.0002 4.148 2.567 6.703<.0001

T T2-4 / T1 5.253 0.669 41.252 0.1147 1.515 0.906 2.535 0.1136

N N1-3 / N0 3.043 0.97 9.549 0.0565 2.187 1.417 3.377 0.0004

Outcomes of trastuzumab therapy in HER2-positive early breast cancer patients.Int J Clin Oncol. 2015 Aug;20(4):709-22.

APHINITY試験試験試験試験

67

ランダム化ランダム化ランダム化ランダム化

パージェタ（パージェタ（パージェタ（パージェタ（PER）＋）＋）＋）＋

ハーセプチン（ハーセプチン（ハーセプチン（ハーセプチン（HER）＋化学療法（）＋化学療法（）＋化学療法（）＋化学療法（CT））））

n=2,400

プラセボ＋プラセボ＋プラセボ＋プラセボ＋

ハーセプチン（ハーセプチン（ハーセプチン（ハーセプチン（HER）＋化学療法（）＋化学療法（）＋化学療法（）＋化学療法（CT））））

n=2,405

ITTn=2,400

ITT＊＊＊＊

n=2,404

安全性解析集団安全性解析集団安全性解析集団安全性解析集団

n=2,364

22例除外：例除外：例除外：例除外：PER、、、、CTどちらも未施行どちらも未施行どちらも未施行どちらも未施行

38例移動：例移動：例移動：例移動：PER施行せず施行せず施行せず施行せずCT施行施行施行施行

24例追加：プラセボ群より例追加：プラセボ群より例追加：プラセボ群より例追加：プラセボ群より

安全性解析集団安全性解析集団安全性解析集団安全性解析集団

n=2,405

13例除外：例除外：例除外：例除外：PER、、、、CTどちらも未施行どちらも未施行どちらも未施行どちらも未施行

24例移動：例移動：例移動：例移動：PERを施行を施行を施行を施行

38例追加：例追加：例追加：例追加：PER群より群より群より群より

＊ 1例、患者による個人情報に誤りがあったためITTから除外

von Minckwitz G et al. N Engl J Med. 2017; 377(2): 122-131.

APHINITY試験（試験（試験（試験（ITT））））

患者背景（全患者①）患者背景（全患者①）患者背景（全患者①）患者背景（全患者①）

＊1 当初、初版のプロトコール（プロトコールA）では、リンパ節転移陰性乳癌患者は、

高リスクであることを示す「組織学的異型度又は核異型度が3」「ER及びPgRが陰性」

「35歳未満」という特性のうち、1 つ以上に当てはまる場合に試験への参加に適格とした。

プロトコールB では、3,655 例がランダム化されたあとに改訂が加えられ、試験をデザイン

した際にリンパ節転移の状況について予測した配分で患者集団を登録するために、その

後はリンパ節転移陰性患者を不適格とした

＊2 ランダム化の時点で計画された化学療法レジメンを示す。

患者が実際に受けたレジメンは異なる場合もある

＊3 HRの発現状況は、各参加施設で行った検査を中央の検査機関が再度行い、確認した

結果に基づく。陰性はER陰性かつPgR陰性であることを表し、陽性は、ER陽性もしくは

PgR陽性、又は両方とも陽性であることを表す

例数（％）例数（％）例数（％）例数（％）

パージェタ群パージェタ群パージェタ群パージェタ群

（（（（n＝＝＝＝2,400））））

プラセボ群プラセボ群プラセボ群プラセボ群

（（（（n＝＝＝＝2,404））））

リンパ節転移状況リンパ節転移状況リンパ節転移状況リンパ節転移状況

なしかつ T≦1cm＊1

なしかつ T＞1cm＊1

1–3個

≧4個

90807907596

（ 3.8％）

（33.6％）

（37.8％）

（24.8％）

84818900602

（ 3.5％）

（34.0％）

（37.4％）

（25.0％）

術後化学療法レジメン術後化学療法レジメン術後化学療法レジメン術後化学療法レジメン＊2

アントラサイクリン系

薬剤を含む

アントラサイクリン系

薬剤を含まない

1,865

535

（77.7％）

（22.3％）

1,877

527

（78.1％）

（21.9％）

HR発現状況発現状況発現状況発現状況＊3

陰性（ER及びPgR陰性）

陽性（ER及び/又はPgR陽性）

8641,536

（36.0％）

（64.0％）

8581,546

（35.7％）

（64.3％）

例数例数例数例数（（（（%））））

パージェタ群パージェタ群パージェタ群パージェタ群

（（（（n＝＝＝＝2,400））））

プラセボ群プラセボ群プラセボ群プラセボ群

（（（（n＝＝＝＝2,404））））

プロトコールプロトコールプロトコールプロトコール＊1

プロトコールAプロトコールB

1,828572

（76.2％）

（23.8％）

1,827577

（76.0％）

（24.0％）

年齢年齢年齢年齢

平均値、歳［SD］

中央値、歳［範囲］

＜3535-3940-4950-6465-74≧75

51.751.0149177708

1,051285

30

［10.9］

［22-86］

（ 6.2％）

（ 7.4％）

（29.5％）

（43.8％）

（11.9％）

（ 1.3％）

51.451.0144183702

1,082267

26

［10.7］

［18-85］

（ 6.0％）

（ 7.6％）

（29.2％）

（45.0％）

（11.1％）

（ 1.1％）

68

承認時評価資料：臨床成績＜APHINITY試験＞

von Minckwitz G et al. N Engl J Med. 2017; 377(2): 122-131.本試験はRoche社/Genentech社の支援により実施された。

APHINITY試験：主要評価項目試験：主要評価項目試験：主要評価項目試験：主要評価項目（（（（ITT））））

IDFS：浸潤性疾患のない生存期間：浸潤性疾患のない生存期間：浸潤性疾患のない生存期間：浸潤性疾患のない生存期間

＊層別因子：化学療法レジメン、HR発現状況、リンパ節転移状況、プロトコール

No.at risk2,400 2,309 2,275 2,236 2,199 2,153 2,101 1,687 8792,404 2,335 2,312 2,274 2,215 2,168 2,108 1,674 866

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24 30 36 42 48

ランダム化時点からの期間

93.2%

94.1%

3年

90.6%

92.3%

4年（％）

（月）

層別＊

ハザード比： 0.81（95%CI：0.66-1.00、層別＊Cox比例ハザードモデル）

p=0.045（層別＊log-rank検定）

追跡期間中央値：45.4ヵ月

パージェタ群（n=2,400）：171イベント（7.1%）

プラセボ群（n=2,404）：210イベント（8.7%）

浸

潤

性

疾

患

の

な

い

生

存

率

69

von Minckwitz G et al. N Engl J Med. 2017; 377(2): 122-131.

APHINITY試験（試験（試験（試験（ITT））））

IDFS:サブグループ解析サブグループ解析サブグループ解析サブグループ解析

0.2 0.5 1.0 2.0 5.0

サブグループ

パージェタ群プラセボ群

IDFSイベント数（n）

全患者 171/2,400 210/2,404リンパ節転移数

なしかつ腫瘍径≦1cm 2/90 4/84なしかつ腫瘍径＞1cm 30/807 25/8181-3個 55/907 75/900≧4個 84/596 106/602

リンパ節転移状況

陰性 32/897 29/902陽性 139/1,503 181/1,502

術後化学療法レジメン

アントラサイクリン系薬剤 139/1,865 171/1,877アントラサイクリン系薬剤以外 32/535 39/527

HR発現状況

陽性 100/1,536 119/1,546陰性 71/864 91/858

プロトコール

プロトコールA 120/1,828 143/1,827プロトコールB 51/572 67/577

スクリーニング時の閉経状況

閉経前 93/1,152 96/1,173閉経後 78/1,242 113/1,220

年齢

＜40歳 30/326 32/32740-49歳 48/708 53/70250-64歳 69/1,051 91/1,082≧65歳 24/315 34/293

腫瘍径

＜2cm 41/977 64/9442-＜5cm 108/1,273 115/1,283≧5cm 22/147 31/174

女性 171/2,397 209/2,396

パージェタ群プラセボ群

3年IDFS率（％）

0.82（0.67-1.00） 94.1 93.2

0.48（0.09-2.60） 97.7 97.51.23（0.72-2.10） 97.5 98.50.73（0.52-1.04） 94.9 93.80.79（0.59-1.05） 87.5 84.7

1.13（0.68-1.86） 97.5 98.40.77（0.62-0.96） 92.0 90.2

0.82（0.66-1.03） 93.8 93.00.82（0.51-1.31） 94.9 94.0

0.86（0.66-1.13） 94.8 94.40.76（0.56-1.04） 92.8 91.2

0.84（0.66-1.08） 94.7 94.10.77（0.53-1.11） 91.9 90.6

0.99（0.75-1.32） 93.5 93.70.68（0.51-0.91） 94.5 92.7

0.96（0.59-1.59） 93.4 93.10.89（0.60-1.32） 94.5 94.30.78（0.57-1.07） 94.3 93.30.70（0.41-1.17） 92.9 90.6

0.62（0.42-0.92） 97.0 94.60.96（0.74-1.24） 92.5 93.00.85（0.49-1.47） 87.5 87.50.82（0.67-1.01） 94.1 93.2

IDFSハザード比（95%CI）

非層別Cox比例ハザードモデル

パージェタ群優位プラセボ群優位

70 von Minckwitz G et al. N Engl J Med. 2017; 377(2): 122-131.

Presented By Shanu Modi at 2018 ASCO Annual Meeting


78歳、女性



156cm/56kg 飲酒/喫煙歴(-)家族/既往歴：高血圧、高脂血症

現症：右C領域（10時） NTD：3cm T：1.5cm N-CNB：sci, G3, ER-, PgR-, HER2（3+）, Ki-67 30%



Trastuzumab（＋Pertuzumab）+Paclitaxel温存乳房に対して放射線治療

高齢者乳癌に対する初期治療 - jtb com...高齢者乳癌に対する初期治療...

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