dİyabet tedavİsİnde yenİ seÇenekler...sunum akışı •diyabet tedavisinde yeni bir dönem:...
TRANSCRIPT
![Page 1: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/1.jpg)
DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER ARTIYOR MU?
SODYUM GLUKOZ CO-TRANSPORTER-2 (SGLT-2) İNHİBİTÖRLERİ
Prof. Dr. Şenay ARIKAN DURMAZ Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi
Endokrinoloji Bilim Dalı
![Page 2: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/2.jpg)
Sunum Akışı
• Diyabet tedavisinde yeni bir dönem:
SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri
• Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü
• SGLT-2 inhibitörlerinin etkinlikleri
• Avantajlar /Dezavantajlar
![Page 3: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/3.jpg)
• Eski Mısır’da diyabetin bir böbrek hastalığı olduğu sanılıyordu.
• Glukozüri ve osmotik diüretik etkiler o günlerde de dikkat çeken bir mekanizma
• Yıllarca glukozüri kötü glisemik kontrolu gösteren bir belirteç olarak kullanıldı.
• “terapötik glukozüri” EBERS papirusu MÖ-1550
![Page 4: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/4.jpg)
Novel antidiabetic drugs Böbreğin glukoz homoestasisine katkısı ve diyabet patogenezindeki rolü yeni anlaşıldı:
SGLT2i proksimal tübüllerde glukoz reabsorbsiyonunu azaltarak glukozüri yapan kan glukoz seviyelerini yarışmalı ve reversible
olarak düşüren oral ilaçlardır.
Jabbour SA Postgrad Med 2014
![Page 5: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/5.jpg)
İlk SGLT2 inhibitörleri-1835 yılı Selektivite sorunları
• Elma ağacı kökü kabuğundan elde Phlorizin ilk keşfedilen ilaçtır.
– SGLT1 ve SGLT2’nin kompetitif inhibitörü
– Oral yoldan glukozidazlar ile Phloretin’ e metabolize olur.
– Biyoyararlanımı düşüktür.
– Osmotik diyare olabilir.
• Sergliflozine
• T-1095
![Page 6: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/6.jpg)
O-glucoside&C-glucoside yapısal olarak benzer olsalar da selektiviteleri farklıdır:
Empagliflozin>tofogliflozin>dapagliflozin>ipragliflozin>canagliflozin
FDA onayı
Uygun doz SGLT2 selektivitesi
Endikasyonları USA
Endikasyonları EU
Canagliflozin Mart 2013
100 mg 300 mg
>250 kat Glisemik kontrolu düzeltmek için diyet ve egzersize ek olarak
Metforminin kontrendike olduğu yada tolere edilemediği durumlarda diyet ve egzersize ek
Dapagliflozin Ocak 2014
5 mg 10 mg
>1200 kat
Empagliflozin Ağustos 2014
10 mg 25 mg
>2500 kat
İpragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin –sotagliflozin (LX4211)
(Japan’s Pharmaceutical and Medical Devices Agency)
![Page 7: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/7.jpg)
Hergün 180 gr glukoz serbest olarak glomeruler filtrata geçer ve
proksimal tubuliden SGLT2’ler ile tümüyle reabsorbe edilir.
Sodium-GLucose coTransporter 2
Int J Clin Pract.2015. 69: 1071-87
![Page 8: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/8.jpg)
Mathew W.Postgraduate Medicine, 2016,128(3):290-298
![Page 9: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/9.jpg)
Renal glukoz atılımını artırırlar!
Scheen A.J.Pharmacodynamics, efficacy and safety of SGLT2 inbitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus Drugs, 2015, 75:33-59
Hiperglisemi düzeyi Plazma glukozu
azaldığında renal glukoz atılımı durur!
Glomeruler filtrasyon hızı
eGFR azaldığında etkinlikleri azalır.
SGLT2i
![Page 10: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/10.jpg)
• Beta hücresi kitlesi ve fonksiyonlarını etkilemez, • Etki: İnsulinden ve insulin direncinden bağımsız -Diyabetin tüm spektrumlarında etkilidirler. •Tip 1 DM kullanım onayı yoktur. • EGP artırdıklarından hipoglisemi riski • Diyabet progresyonu olsa bile etkinlik kaybı görülmez. • Diğer OAD ve insulinle kombinasyon yapılabilir.
• Glukotoksisitenin azalması beta hücre fonksiyonlarını düzeltir. Int J Clin Pract.2015. 69: 1071-87
SGLT2i etki mekanizması farklıdır! Hedef: BÖBREK
![Page 11: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/11.jpg)
Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European
Association for the Study of Diabetes-2016
Metforminden sonraki ilaç ne olmalı?
![Page 12: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/12.jpg)
![Page 13: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/13.jpg)
TEMD-2015 DİYABET KLAVUZU
Oral, sabah tek yada iki doz, yemekle yada aç
![Page 14: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/14.jpg)
Sunum Akışı
• Diyabet tedavisinde yeni bir dönem:
SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri
• Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü
• SGLT-2 inhibitörlerinin etkinlikleri
• Avantajlar /Dezavantajlar
![Page 15: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/15.jpg)
Diyabette hipergisemiye maladaptif yanıt: 1.Renal glukoz reabsorbsiyon kapasitesi
%20 artar ! 2.Diyabetiklerde glukoz eşiği yükselir!
• Plazma glukoz konsatrasyonu 180 mg/dL’ye çıkınca;
– TmG kapasitesini aşar,
Sonuç: Glukozüri
• Diyabette glukoz eşik değeri: 200-240 mg/dl
• TmG ortalama 350 mg/dk/1.73m2
• Diabetiklerde 425 mg/dk/1.73m2
Davitson JA et al. Postgraduate Medicine, 2014, 126(6 ): 33-48
![Page 16: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/16.jpg)
Chang HJ et al. Diabetes Metab J. 2014 Aug;38(4):261-273 Farhad M. Hasan Diabetes reaearch and clinical practice, 2014 :297-322
Diyabette hem fitre olan hem de reabsorbe olan glukoz miktarı artar!
• Diyabetiklerde renal epitel hücrelerde SGLT-2 ve GLUT-2 ekspr. ve aktivitesi için renal glukoz reabsorb. •48 saat-HNF1alfa upreg • Filtre olan glukoz maks. glukoz transport kapasitesini geçince glukozüri olur. •DM:Hiperglisemiye rağmen glukoz uptake’i devam eder.
*Dr.Fronza et al.2011
![Page 17: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/17.jpg)
SGLT2 lerin inhibisyonu renal glukoz reabsorbsiyonunu %30-50
kadar azaltır.
(Tam inhibisyon değil).
Renal eşik canagliflozin ile 70-90 mg/dl ye kadar Eşik yine de hipoglisemi sınırlarının üzerindedir.
SGLT2i: Glukoz reabsorbsiyonununu %30-50 azaltırlar. Doza bağlı glukozüri olur.
![Page 18: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/18.jpg)
Sunum Akışı
• Diyabet tedavisinde yeni bir dönem:
SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri
• Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü
• SGLT-2 inhibitörlerinin etkinlikleri
• Avantajlar /Dezavantajlar
![Page 19: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/19.jpg)
DAPAGLİFLOZİN
%0.58 %0,77 %0.89
CANAGLİFLOZİN
%0.77 %1.03
EMPAGLİFLOZİN
%0.74 %0.86
Met: +Dapa/pb 5mg-> -%0.7 10 mg-> -%0.84 Plasebo ->-%0.3 Met:+dapa=glipizide 10 mg->-%0.52 Glipizide >-%0.52
Met: +Cana/sita/pb 100 mg-> -%0.73 300 mg->-%0.88 sitagliptin ->-%0.73 plasebo ->-%0.6 Met:+cana=>glimepride 100 mg-> -%0.82 300 mg->-%0.93 glimepride->-%0.81
Met: +Empa/pb 10 mg-> -%0.7 25mg->-%0.77 Plasebo ->-%0.13 Met: +empa=Sita/pb 10 mg-> -%0.56 25mg->-%0.55 sitagliptin ->-%0.45 Plasebo ->%0.14
Int J Clin Pract, 2015, 69:1071-87 Ferrannini E,Diabetes Care. 2010,33:2217-2224 Schwartz S et al. Current Medical Research and Opinion, 2016, 289:doi.org/10.1185/03007995.2016.1151774
H
bA
1c
Monoterapi/ 24 hafta Monoterapi/ 26 hafta Monoterapi/ 24 hafta
Hb
A1
c
Hb
A1
c
Met: +Dapa/saxa/pb Saxa 5mg-> -%0.88 dapa10 mg-> -%1.42 Saxa+dapa ->-%1.47
Met+Su: +cana/sita 300mg->- %1.03 sita100 mg-> -%0.66
Met+Pio: +Empa/pb 10mg-> -%0.59 25 mg-> %0.72 Plasebo ->%0.11
![Page 20: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/20.jpg)
HbA1c %0,54-1,45 (12-52 hafta)
Plaseboya göre: -%0.79 Diğer antidiyabetiklere göre -0.61 azaltırlar
-%0,73 -%0,63-1.45 -%0,96
Nauck M.Drug Design, Development and Therapy, 2014;8:1335-1380 Vasilakou D et al.Ann Intern Med. 2013;159:262-274
![Page 21: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/21.jpg)
Açlık plazma glukozunu ise 20-46 mg
Nauck M.Drug Design, Development and Therapy, 2014;8:1335-1380
![Page 22: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/22.jpg)
Sunum Akışı
• Diyabet tedavisinde yeni bir dönem:
SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri
• Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü
• SGLT-2 inhibitörlerinin etkinlikleri
• Avantajlar /Dezavantajlar
![Page 23: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/23.jpg)
SGLT2i : Hipoglisemi riski düşüktür!
• Glukoz seviyelerindeki azalmanın insulinden bağımsız olması, hipoglisemide insulin salınımını azaltır.
• Endojen glukoz üretimini azaltmazlar.
• Hatta paradoksik artış olur. Glukagon yükselir.
• Plazma glukozu < 70 mg/dl
– Glukozüri durur.
• Glukoz reabsorbsiyonunu tam olarak inhibe etmezler
– SGLT1 devre dışı bırakılmadığından
Farhad M. Hasan Diabetes reaearch and clinical practice, 2014 :297-322 Chao EC , Discov Med, 2011
SGLT2i’nin intrinsik hipoglisemi riski düşüktür Minor % 0.3-8.2 Major % 0.2-0.6
![Page 24: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/24.jpg)
Monoterapide kullanıldıklarında hipoglisemi riskini artırmazlar. Sulfonilüre yada insulin kombinasyonunda hipoglisemi riski yüzünden doz azaltmak gerekir %3.4–6 vs %25–39.7
Scheen A.J.Pharmacodynamics, efficacy and safety of SGLT2 inbitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus Drugs, 2015, 75:33-59 Schwartz S et al. Current Medical Research and Opinion, 2016, 289:doi.org/10.1185/03007995.2016.115177
X5-10 kat
![Page 25: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/25.jpg)
Int J Clin Pract 2015, 69:1071-87 Katz PM, Can J Diabetes 2015. 39:s167-175
Dapagliflozin : 10 RCT
-3.57 mmHg (95% CI -4.38,-2.27) p<0.00001)
• .
Empagliflozin 4 faz III (n=2477) 24 hafta
10 mg -3.4 mmHg
25 mg -3.8 mmHg
Canagliflozin 6 faz III
(n=4158)
100 mg -3.3 mmHg
300 mg -4.5 mmHg
KALP HIZINDA ARTIŞ OLMAZ!
vs Plasebo -3.77 /1.75 mmHg vs Diğer OAD -4.45/2 mmHg
SKB/DKB:SGLT2i
![Page 26: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/26.jpg)
SGLT2i kan basıncını azaltır
• Osmotik diüretik etki
• Kilo kaybı
• Hafif natriürez
• İyi glisemik kontrol nedeniyle
azalan oksidatif stress NO
• Arteriel stifnessde azalma
• Kilo kaybı henüz sağlanmadan kan basıncı düzelmektedir.
Majewski C and Bakris GL.Blood pressure reduction:An added benefit of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes, Diabetes Care 2015, 38:429-430
![Page 27: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/27.jpg)
Kilo kaybı: 1-5 kg/52 hafta 2/3’ü yağ kitlesi - 1/3’ü sıvı kaybı
• Başlangıçta kilo kaybı diüreze bağlı ancak
– Glukozüri ile günde 200-300 kalori de kaybedilir
• DEXA, CT, MR: 24 haftalık tedavi ile viseral adipoz doku
subkutan yağ dokusundan daha fazla azalır.
FDA: Yağ yüzdesi azalır! Canagliflozin 100 mg: -%1.6-2.4 Canagliflozin 300 mg: -%1.8-3.8
Kilo kaybı
Diürez
Glukozüri 70-90 gr
Bolinder et al. 2012
![Page 28: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/28.jpg)
Katz PM, Can J Diabetes 2015. 39:s167-175
Met+ Dapagliflozin 10 mg -4.5 kg plasebo -2.1 kg 102 hafta idame etki Met+Dapa&glimepride 4 yıl Dapa -3.65 kg Glimepride +0.73 kg
Met+Empa10-25mg 24 hf 10 mg:-2.1 kg 25 mg: -2.5 kg plasebo: 0.5 kg Empagliflozin & sitagliptin/24 hf 10 mg:-1.9 kg 25 mg: -2.1 kg sitagliptin: 0.5 kg
Met+Cana/glimeprid 52hf 100 mg -3.7 kg 300 mg -4 kg glimepride +0.7 kg
Vücut ağırlığında Plasebo 1.74 kg diğer OAD göre 1.8 kg
Schwartz S et al. Current Medical Research and Opinion, 2016, 289:doi.org/10.1185/03007995.2016.115177
![Page 29: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/29.jpg)
Çalışma Üriner sistem enfeksiyonu
x1.34 plb/x1.42 OAD
Genital enfeksiyon Vulvovaginit/Balanit
X3.5 plb/x5.06 OAD
Dapagliflozin 5 mg (n:4545, 12 RCT)
%5.7 K:%5.3 E:%0.7
%5.7 K%8.5 E:%3
Dapagliflozin 10 mg %4.3 K:%8.3 E:%1.1
%4.8 K%10.8 E:%4.2
Plasebo (n:1393) %3.7 K:%5.2 E:%0.4
%0.9 K%3.4 E:%0.8
Canagliflozin (n:2313, 4 fazIII 26 hafta)
%5.9-%4.3 %7.5 K:%10.4-11.4 E:%3.7-4.2
plasebo %4 %1.9 K:%3.2 E:%0.6
Empagliflozin (n:2477, 4 fazIII) %8 %4
plasebo %9 %1
Johnsson et al. Vulvovaginitis and balanitis in patients with diabetes treated with dapagliflozin. J Diabetes Complications 2013;27:479-84 Vasilakou D et al.Ann Intern Med. 2013;159:262-274
![Page 30: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/30.jpg)
FDA mayıs 2015de 19 şiddetli ürosepsis ve pyelonefrit vakası nedeniyle uyarıyor!
• Enfeksiyonların şiddeti hafif yada orta düzeydedir, hastane
yatışını yada tedaviyi kesmeyi gerektirmez.
• Uygun tedavilere cevap verir.
• Genital enfeksiyon öyküsü olan obez kadınlarda daha sıktır.
Halimi S et al. Advers effects and safety of SGLT2i, Daibetes and metabolism 40(2014): s28-s34
FDA uyarıyor! Mayıs 2015
19 şiddetli ürosepsis ve piyelonefrit vakası oldu
![Page 31: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/31.jpg)
Dapagliflozin orta düzeyde renal yetmezliği olan diyabetiklerde kırık riskini artırır! n:188,13kırık %4.8-9.4 & plb %0
Normal/hafif KBY’li diyabetiklerde kırık riskini artırmaz.
KMY değişmez
Dapa+met/ 102 hafta:
Kemik turnover markerlarında ve KMY anlamlı bir değişiklik
Kırık insidansı plaseboya göre Faz 3 (n:10 000) 100 mg: %2.5 300 mg : %2.3 Kontrol % 1.7 – 100/300 mg-104 hafta/55-80yaş
total kalçada KMY -%0.9-1.2↓ *İlk 12 haftada düşük travmalı üst
ekstremite kırıklarında artma görülmüştür. • kemik rezorbsiyonunu ve
kemik frajilitesini ! • Hipovolemi, düşme eğilimi ve
kilo kaybı yol açıyor olabilir.
FDA uyarıyor Canagliflozinın artmış
fraktur riski vardır!
Empagliflozin kırık artışı gözlenmedi (%1.1-1.6, plasebo %1.6)
.
Taylor SI,et al. Possible adverse effects of SGLT2 inhibitors on bone. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):8-10. Nauck et al.Drug disagn development and therapy, 2014, 8:1335-51
![Page 32: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/32.jpg)
Taylor SI,et al. Possible adverse effects of SGLT2 inhibitors on bone. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):8-10.
Artmış fosfat reabsorbsiyonu sekonder hiperparatiroidi yapabilir.
Kemik metabolizmasına etkileri: Uzun süreli çalışmalar bekleniyor!
![Page 33: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/33.jpg)
Dapagliflozin 10 mg
LDL – HDL kolesterol ort. %4
Dapagliflozin:
HDL % 2.1-9.3
LDL: % -0.5 ve 9.5
TG: % -0.9 ve -10.6
HDL/LDL oranı değişmez.
Trigliserid (AD)
Canagliflozin/plasebo: 4RCT 26h
LDL kolesterol
• 100 mg % 4.5
• 300 mg % 8
Empagliflozin:
LDL %4.6-12.2
HDL %0.8-8.5 artar
LDL ve HDL kolesterol artar! Hemokonsantrasyona bağlı değişiklikler olabilir
Scheen A.J.Pharmacodynamics, efficacy and safety of SGLT2 inbitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus Drugs, 2015, 75:33-59
![Page 34: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/34.jpg)
Osmotik diürez ile volum kaybı
Ekstra 100-470 ml / gün idrar volümünde pollaküri-poliüri
Dapagliflozin : 5 mg %0.6, 10 mg %0.8, plasebo %0.4 volum kaybı
Canagliflozin (100-300 mg) ile 8 RCT :postural hipotansiyon, başdönmesi, dehidratasyon 2-3 kat plasebodan fazladır
– Hipotansiyon : %1.2-1.3 & plasebo %1.1
– Volum kaybı: %2.3, %3.4 & plasebo %1.5
Hipotansiyon •Yaşlı (≥75 yaş) •Orta düzeyde KBY •Loop diüretiği •Kardiak otonom nöropati
Senkop Postural başdönmesi
Dehidratasyon hipovolemi •GFR azalması ve glukoz düşürücü etkinin azalması
Mathew J. Indian j Endocrinol Met, 2016,2081):22-23 Scheen A.J.Drugs, 2015, 75:33-59
![Page 35: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/35.jpg)
FDA: Advers Event Reporting System (FAERS) Mart 2013 - Mayıs 2015 (n=73)
EMA:Eudra Vigilance Reporting System 19.Mayıs.2015’de (n=101)
Atipik : “euglisemik ketoasidoz”
•Relatif insulin eksikliği olan dehidratasyon, malnütrisyon, postoperatif, insülin dozunun azalması , alkol alımı, karbohidrat kısıtlaması gibi metabolik olarak stres koşullarında genelde 2 hafta içinde gelişir. •Plazma glukozu: 103-150 mg/dL,PH<7.3, HCO3<18 mmol/L •AG ve laktik asit hafifçe yüksektir. •Bulantı, halsizlik , kendini iyi hissetmeme ile tanı konulur. Kusma eklenebilir. Kusmaull olabilir. •Üriner keton klirensinin azalması yüzünden tanı çoğu kez gecikmektedir.
![Page 36: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/36.jpg)
![Page 37: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/37.jpg)
Nat Med. 2015 May;21(5):512-7.
![Page 38: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/38.jpg)
![Page 39: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/39.jpg)
SGLT2i renal yetmezliği olanlarda renal fonksiyonları
kötüleştirebilir.
• İlk haftada eGFR 3-8 ml/dk/1.73m2 azalır.!
• 3. haftanın sonunda bazal seviyelerine döner.
• 52-104. haftada sabit kalır. – GFR azalması ilaç kesilince reversible
Mathew W.Postgraduate Medicine, 2016,128(3):290-298
![Page 40: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/40.jpg)
Hiperglisemi
Proksimal tubulide filtre olan glukoz
SGLT2 upregulasyonu
Na/Glukoz reabsorbsiyonu
Makula densada Na
Tubuloglomeruler feedback aktivasyonu Adenozin
Afferent arterol : VD Glomeruler hidrostatik basınç
SONUÇ: Glomeruler hiperfitrasyon önlenir! SGLT2i diyabetik erken nefropatide koruyucudur.
TGF değişiklikleri ile afferent arteriolde VK yaptığından
tek nefron glomeruler filtrasyon hızını” düşürür.
Thomas MC. et al. Diabetes &Metabolism,2014, 40:S17-22
![Page 41: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/41.jpg)
eGFR’ye göre SGLT2i seçimi (ml/dk/1.73 m2 )
<45
Kontrendike *hipotansiyon
hiperkalemi
45-60 Canagliflozin 100 mg/gün Empagliflozin 10 mg/gün
>60 Dapagliflozin Canagliflozin 300mg/g Empagliflozin
SGLT2i’nin renal yetmezlikde etkinliği azalmaktadır! eGFR <45 ml/dk/1.73 m2 ise etkinlik çok azalır sıfıra yakındır eGFR>60 ml/dk/1.73 m2 ise etkinlik sağlıklı kişiler ile benzerdir.
C: HbA1c %0.33-0.44
E:HbA1c %0.42
HbA1c C:%0.63-0.80 E:%0.52-0.68
![Page 42: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/42.jpg)
Albumin atılımı azalır:
Diabetes & Vascular Disease Research 2014, Vol. 11(5) 306–323
CANVAS-R (Study Of The Effects Of Canagliflozin On Renal Endpoints in Adult Subjects with T2DM;CT 01989754)
CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation; NCT02065791)
![Page 43: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/43.jpg)
Kardiovasküler Güvenlik
Metaanalizlerde KVR artışı gösterilmedi • Dapagliflozin (*süre 12-52h)
21 çalışma (FDA)
n:9339-178 MACE
HR 0,81 (95%CI,0.59-0.9)
– CANVAS (n:4400-4 yıl)
– DECLARE-TIMI 58 (n:17000-6 yıl)
KVR faktörleri kilo kaybı,
kan basıncı hiperglisemi
ürik asit lipidler üzerine nötr
etkiler
Inzucci S.Diabetes & Vascular Disease Research 2015,12(2):90-110
![Page 44: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/44.jpg)
Preliminar sonuçlara (4330 tip2 diyabet) göre: Canagliflozin kardiovaskuler hastalığı olan yada yüksek riski olan hastada kardiovaskuler olay riskinde artış ile ilişkili bulunmamıştır HR 0.91 (95% CI, 0.68-1.21)
Ancak tedavinin ilk 30 günü içinde inme riski artmaktadır HR 1.46 (95% CI, 0.83-2.59)
Whalen K et al. The Role of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors in the Treatment of Type 2 Diabetes, 2015, 37(6): 1150-1166
![Page 45: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/45.jpg)
Empa-REG çalışması ilk kez bir diyabet ilacının kardiovaskuler hastalık riskini ve kardiovaskuler
mortaliteyi azalttığını göstermesi nedeniyle önemli bir çalışmadır. (ADA/EASD)
![Page 46: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/46.jpg)
%10.5 vs % 12.1 RR %14 %3.7 vs % 5.9 RR %38
%5.7 vs % 8.3 RR %32 %2.7 vs % 4.1 RR %35
Non fatal MI ve non fatal stroke riskinde artış görülmemiştir
![Page 47: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/47.jpg)
Mesane Ca – 5501 kişi ----9 E (%0.16) – 3184 pb-----1 E (%0.03) IRR 5.38 (95% CI, 0,84-1,22) AD
30 aydan sonra: 6045 kişi 10 (% 0,17) 3512 pb yeni vaka yok (%0.03) 6/10 başlangıçtada hematüri 3/10 ilk 6 ayda hematüri ilk 2 yıl maruziyette oluşmuş, 2-4 yılda ek vaka olmamıştır
– Sonuç: Dapagliflozin mesanede tümöre sebep olmamaktadır.
EMA 2012 / FDA 2014 de onay verdi.
FDA dapagliflozini mesane ve meme kanserindeki oransızlık nedeniyle başlangıçta reddetmiştir.
Dapagliflozin Meme ve mesane kanseri olan
kişilerde kullanılmamalıdır! Pioglitazon ile kombinasyon
önerilmemektedir.
Meme Ca 2693K-12 vaka-insidans (%0,45) 1439 plasebo 3 K insidans (%0,21) Beklenen insidans %0,25 10 vaka randomizasyondan 1 yıl sonra tanı
![Page 48: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/48.jpg)
İnsülinden bağımsız etki Düşük hipoglisemi riski Oral tek doz kullanım
Kilo kaybı Kan basıncı azalması
Kardiyovasküler olumlu etkiler
Hipovolemi-dehidratasyon, ağız kuruluğu Sık ürogenital enfeksiyon
Euglisemik ketoasidoz Kırık riskinde artma
Stroke riskinde artma Kanser?
![Page 49: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/49.jpg)
Özet :
• SGLT2i’leri diyabetin bireyselleştirilmiş tedavisinde böbrek hedefli yeni bir yol açar
• HbA1c’yi %0.5-1 azaltır
• Etkileri insulin salınımından ve insulin direncinden bağımsızdır.
• Hipoglisemi yapmadan kilo kaybı sağlar, kan basıncını düşürür
• İlaçlar yeni olduğundan çalışma süreleri kısıtlıdır
• En sık görülen yan etki genitoüriner enfeksiyonlardır.
• Plazma glukozu beklenenden düşükken bile euglisemik diabetik ketoasidoz gelişebilir.
• Empagliflozin kardiovaskuler riski artırmaz ve kardiyovaskuler ölüm riskini azaltır.
![Page 51: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/51.jpg)
![Page 52: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/52.jpg)
![Page 53: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/53.jpg)
![Page 54: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/54.jpg)
![Page 55: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/55.jpg)
– SGLT2’yi kodlayan SLC5A2 geninde inaktive edici mutasyon olduğunda glukozüri olur ancak hipoglisemi görülmez. • Renal tubuler disfonksiyon yoktur.
– Homozigot mutasyonda UGE >100 gr/1.73m2/gün
– Heterozigot mutasyonda UGE<10 gr/1.73m2/gün
• Asemptomatik
• Hipovolemi-genitoüriner enfeksiyon genellikle olmaz
Familial Renal Glukozüri’yi taklit eden ilaçlardır
![Page 56: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/56.jpg)
![Page 57: DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER...Sunum Akışı •Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i’nin diyabet tedavisindeki yeri •Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022041809/5e568d717e02c57fb004685a/html5/thumbnails/57.jpg)
– Plazma glukoz konsantrasyonuna
– Filtre olan glukoz yükündeki artışa
– Glomeruler filtrasyon hızına
– Maksimum glukoz transport kapasitesine bağlıdır.
Proksimal Tubulinin Glukozu Reabsorbe Etme Yeteneği