RECETTORI ad ATTIVITA’ TIROSINCHINASICA
Recettori per le citochine
Imatinib, erlotinib, gefitinib (bloccanti delle chinasi)
Interleuchine, Fattori di crescita, Interferoni, Insulina, ecc.
Bloccanti dei recettori
Anticorpi monoclonali*
* Somministrabili per via e.v., in genere ottenuti con tecnica DNA ricombinante).
Contro fattori di crescita, contro Ag cellulari, contro interleuchine, integrine, ecc.
(bevacizumab, infliximab, natalizumab, rituximab, ustekinumab, trastuzumab, etanercept, ecc.)
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina-ciclofillina A Tacrolimus-FKPB
inibizione dell’attività fosfatasica della calcineurina
inibizione attivazione del fattore di trascrizione
inibizione migrazione nel nucleo
inibizione della produzione IL2
Farmaci che interferiscono con le citochine
formano complessi
IMMUNOSOPPRESSORI
Sirolimus / Everolimus – FKPB
lega e inibisce attivazione
mTOR
inibizione varie chinasi
inibizione della proliferazione linfociti T in risposta a IL2
Farmaci che interferiscono con le citochine
formano complessi
Immunosoppressori
Micofenolato (tramite metabolita attivo acido micofenolico)
inosina monofosfato deidrogenasi
-
sintesi de novo purine
proliferazione linfociti T e B
Farmaci che interferiscono con le citochine
-
-
Immunosoppressori
Azatioprina (antipurinico) diminuzione della proliferazione dei linfociti T e
B
Farmaci che interferiscono con le citochine
Immunosoppressori
Glicocorticoidi (azione antinfiammatoria, inibizione produzione citochine,
ecc.)
Farmaci che interferiscono con le citochine
Immunosoppressori
Azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina)
sintesi de novo delle purine
proliferazione linfociti T e B
Antimetaboliti
-
-
Leflunomide (profarmaco della malonitrilamide)
* sintesi de novo delle pirimidine-
-
proliferazione linfociti T e B
* Interferisce pure con i recettori per citochine e fattori di crescita
Recettori intracellulari, agonisti ed antagonistiTipo Sito Agonista Antagonista
Estrogenici
Androgenici
Progestinici
Ormoni tiroidei
Vitamina D
Acido retinoico
Mineralcorticoidi
Glicocorticoidi
nucleo
nucleo
citoplasma
nucleo
nucleo
nucleo
citoplasma
citoplasma
estradiolo
testosterone
progesterone
tiroxina
aldosterone
cortisolo
tamoxifene
ciproterone
mefepristone
spironolattone
PPAR nucleo tiazolidinedioni
Recettori intracellulari
Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR)*
Tipo Sito Agonista
nucleo(grassobianco)
tiazolidinedioni 2
(rosiglitazonepioglitazonetesaglitazar)
Ligando endogeno
acidi grassi
nucleo(fegato,
muscolo, grasso bruno)
acidi grassi
Funzione
fibrati 1,tesaglitazar
metabolismo lipidico e
lipoproteico
differenziazione cellulare,
adipogenesi, funzione dell’insulina
*tre isoforme () a diversa distribuzione cellulare; 1 >lipoproteinlipasi, < trigliceridi, > HDL;
2 < FFA circolanti, < citochine infiammatorie, < insulino-resistenza,> adiponectina
continua
Pompe e trasportatori
Diffusione facilitatasecondo gradiente di concentrazione mediante proteinetrasportatrici
Trasporto attivocontro gradiente con consumo di energia
UNIPORTO SINPORTO ANTIPORTO
Diffusione semplicesecondo gradiente di concentrazione ed elettrochimico
Na+/K+ATPasi
Ubiquitaria (a livello renale ed intestinale; distribuzione asimmetrica: membrana basale dell’epitelio)
Funzione antiportoBersaglio dei glicosidi cardioattiviAldosterone (aumenta la trascrizione del gene che codifica per questa pompa a livello renale)
FunzioneRegola il contenuto di acqua e il trasporto dei solutiMantiene i gradienti ioniciLega 3 ioni e ATP sul versante interno. La fosforilazioneinduce rotazione verso l’esterno ed espulsione del sodio che viene scambiato con 2 ioni potassio. La defosfori-lazione riporta la pompa nella posizione iniziale con recu-pero di potassio
CA2+ATPasi
• Membrana cellulare e reticolo sarcoplasmatico
FunzioneEstrusione di 1 ione calcio per 1 mole di ATPTrasporto di 1 ione calcio per 2 moli di ATP (sarcoplasma)
Scambiatori Na+/CA2+
• E’ presente in tutti i tessuti eccitabili
FunzioneScambia (in entrambe le direzioni) 3 ioni sodio con 1 di calcio modulando così la- liberazione di neurotrasmettitori- la contrazione del miocardio- il tono e la contrattilità dei vasi
H+/K+ATPasi (pompa protonica gastrica)
Membrana apicale cellule parietali (all’interno di strutture tubulo vescicolari)
Bersaglio dell’omeprazolo (blocco previo legame con i gruppi sulfidrilici della pompa)
Funzione Responsabile della secrezione cida (lo stimolo secretorio comporta fusione degli organuli intracellulari e contatto con il potassio extracellulare)
Scambia H+ con K+ e Cl- con HCO3 - (direzione interno-
esterno, regolata dal ciclo fosforilazione-defosforilazione).
Antiporto Cl-/HCO3-
• Eritrociti
Funzione
Catalizza lo scambio di 1 ione cloro con uno bicarbonato
- circolo sistemico: entra Cl- esce HCO3-
- circolo polmonare: entra HCO3- ed esce Cl-
Fondamentale per la eliminazione di CO2 prodotta dai tessuti
che l’anidrasi carbonica * trasforma in HCO3-
* Importanti sedi in cui opera l’anidrasi carbonica : eritrociti, rene (tubulo prossimale), occhio (corpo ciliare), cervello (plessi corioidei, glia), stomaco, pancreas.
Cotrasporto Na+/K+/Cl-
Presente in molte cellule Ghiandole esocrine (controllo del volume cellulare, della secrezione di liquidi e sali) Epitelio renale (tratto spesso dell’ansa: bilancio idrosalino) Funzione Ingresso di Na+, K+ e Cl- (contro gradiente chimico ed elettrico) sfruttando quello elettrochimico per Na+, creato dall’ATPasi Na+/ K+
attiva sul versante basolaterale (rapporto stechiometrico 1 K+:1 Na+:2 Cl-).Retrodiffusione nel tubulo dell’eccesso di K+ con conseguente riassorbimento di Ca++e Mg++. Bersaglio di Diuretici dell’ansa perdita di sodio, potassio, cloro, calcio e magnesio
continua
Cotrasporto Na+/Cl-
Epitelio renale (tubulo contorto distale)
Funzione Ingresso di ioni potassio e cloro E’ attiva una ATP asi Na+/K+
Manca la retrodiffusione di K+ e conseguente riassorbimento di Ca++e Mg++ (Ca++ viene riassorbito attraverso canali specifici e tramite scambiatore Na+/Ca++)
Bersaglio diTiazidici e clortalidone
perdita di sodio e potassio
P-glicoproteina
• Espressa in zone normalmente deputate all’eliminazione di xenobiotici
Membrana biliare degli epatocitiOrletto a spazzola del tubulo renale prossimaleMucosa ileale e digiunaleMidollare del surrene
FunzioneTrasporto di farmaciResponsabile (almeno in parte) della “multi drug resistance” (MRD)
E’ inibita daamiodarone, atorvastatina, ciclosporina, chinidina, claritromicina, verapamile