RECETTORI ad ATTIVITA’ TIROSINCHINASICA

Recettori per le citochine

Imatinib, erlotinib, gefitinib (bloccanti delle chinasi)

Interleuchine, Fattori di crescita, Interferoni, Insulina, ecc.

Bloccanti dei recettori

Anticorpi monoclonali*

* Somministrabili per via e.v., in genere ottenuti con tecnica DNA ricombinante).

Contro fattori di crescita, contro Ag cellulari, contro interleuchine, integrine, ecc.

(bevacizumab, infliximab, natalizumab, rituximab, ustekinumab, trastuzumab, etanercept, ecc.)

IMMUNOSOPPRESSORI

Ciclosporina-ciclofillina A Tacrolimus-FKPB

inibizione dell’attività fosfatasica della calcineurina

inibizione attivazione del fattore di trascrizione

inibizione migrazione nel nucleo

inibizione della produzione IL2

Farmaci che interferiscono con le citochine

formano complessi

IMMUNOSOPPRESSORI

Sirolimus / Everolimus – FKPB

lega e inibisce attivazione

mTOR

inibizione varie chinasi

inibizione della proliferazione linfociti T in risposta a IL2

Farmaci che interferiscono con le citochine

formano complessi

Immunosoppressori

Micofenolato (tramite metabolita attivo acido micofenolico)

inosina monofosfato deidrogenasi

-

sintesi de novo purine

proliferazione linfociti T e B

Farmaci che interferiscono con le citochine

-

-

Immunosoppressori

Azatioprina (antipurinico) diminuzione della proliferazione dei linfociti T e

B

Farmaci che interferiscono con le citochine

Immunosoppressori

Glicocorticoidi (azione antinfiammatoria, inibizione produzione citochine,

ecc.)

Farmaci che interferiscono con le citochine

Immunosoppressori

Azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina)

sintesi de novo delle purine

proliferazione linfociti T e B

Antimetaboliti

-

-

Leflunomide (profarmaco della malonitrilamide)

* sintesi de novo delle pirimidine-

-

proliferazione linfociti T e B

* Interferisce pure con i recettori per citochine e fattori di crescita

Recettori intracellulari, agonisti ed antagonistiTipo Sito Agonista Antagonista

Estrogenici

Androgenici

Progestinici

Ormoni tiroidei

Vitamina D

Acido retinoico

Mineralcorticoidi

Glicocorticoidi

nucleo

nucleo

citoplasma

nucleo

nucleo

nucleo

citoplasma

citoplasma

estradiolo

testosterone

progesterone

tiroxina

aldosterone

cortisolo

tamoxifene

ciproterone

mefepristone

spironolattone

PPAR nucleo tiazolidinedioni

Recettori intracellulari

Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR)*

Tipo Sito Agonista

nucleo(grassobianco)

tiazolidinedioni 2

(rosiglitazonepioglitazonetesaglitazar)

Ligando endogeno

acidi grassi

nucleo(fegato,

muscolo, grasso bruno)

acidi grassi

Funzione

fibrati 1,tesaglitazar

metabolismo lipidico e

lipoproteico

differenziazione cellulare,

adipogenesi, funzione dell’insulina

*tre isoforme () a diversa distribuzione cellulare; 1 >lipoproteinlipasi, < trigliceridi, > HDL;

2 < FFA circolanti, < citochine infiammatorie, < insulino-resistenza,> adiponectina

continua

Pompe e trasportatori

Diffusione facilitatasecondo gradiente di concentrazione mediante proteinetrasportatrici

Trasporto attivocontro gradiente con consumo di energia

UNIPORTO SINPORTO ANTIPORTO

Diffusione semplicesecondo gradiente di concentrazione ed elettrochimico

Na+/K+ATPasi

Ubiquitaria (a livello renale ed intestinale; distribuzione asimmetrica: membrana basale dell’epitelio)

Funzione antiportoBersaglio dei glicosidi cardioattiviAldosterone (aumenta la trascrizione del gene che codifica per questa pompa a livello renale)

FunzioneRegola il contenuto di acqua e il trasporto dei solutiMantiene i gradienti ioniciLega 3 ioni e ATP sul versante interno. La fosforilazioneinduce rotazione verso l’esterno ed espulsione del sodio che viene scambiato con 2 ioni potassio. La defosfori-lazione riporta la pompa nella posizione iniziale con recu-pero di potassio

CA2+ATPasi

• Membrana cellulare e reticolo sarcoplasmatico

FunzioneEstrusione di 1 ione calcio per 1 mole di ATPTrasporto di 1 ione calcio per 2 moli di ATP (sarcoplasma)

Scambiatori Na+/CA2+

• E’ presente in tutti i tessuti eccitabili

FunzioneScambia (in entrambe le direzioni) 3 ioni sodio con 1 di calcio modulando così la- liberazione di neurotrasmettitori- la contrazione del miocardio- il tono e la contrattilità dei vasi

H+/K+ATPasi (pompa protonica gastrica)

Membrana apicale cellule parietali (all’interno di strutture tubulo vescicolari)

Bersaglio dell’omeprazolo (blocco previo legame con i gruppi sulfidrilici della pompa)

Funzione Responsabile della secrezione cida (lo stimolo secretorio comporta fusione degli organuli intracellulari e contatto con il potassio extracellulare)

Scambia H+ con K+ e Cl- con HCO3 - (direzione interno-

esterno, regolata dal ciclo fosforilazione-defosforilazione).

Antiporto Cl-/HCO3-

• Eritrociti

Funzione

Catalizza lo scambio di 1 ione cloro con uno bicarbonato

- circolo sistemico: entra Cl- esce HCO3-

- circolo polmonare: entra HCO3- ed esce Cl-

Fondamentale per la eliminazione di CO2 prodotta dai tessuti

che l’anidrasi carbonica * trasforma in HCO3-

* Importanti sedi in cui opera l’anidrasi carbonica : eritrociti, rene (tubulo prossimale), occhio (corpo ciliare), cervello (plessi corioidei, glia), stomaco, pancreas.

Cotrasporto Na+/K+/Cl-

Presente in molte cellule Ghiandole esocrine (controllo del volume cellulare, della secrezione di liquidi e sali) Epitelio renale (tratto spesso dell’ansa: bilancio idrosalino) Funzione Ingresso di Na+, K+ e Cl- (contro gradiente chimico ed elettrico) sfruttando quello elettrochimico per Na+, creato dall’ATPasi Na+/ K+

attiva sul versante basolaterale (rapporto stechiometrico 1 K+:1 Na+:2 Cl-).Retrodiffusione nel tubulo dell’eccesso di K+ con conseguente riassorbimento di Ca++e Mg++. Bersaglio di Diuretici dell’ansa perdita di sodio, potassio, cloro, calcio e magnesio

continua

Cotrasporto Na+/Cl-

Epitelio renale (tubulo contorto distale)

Funzione Ingresso di ioni potassio e cloro E’ attiva una ATP asi Na+/K+

Manca la retrodiffusione di K+ e conseguente riassorbimento di Ca++e Mg++ (Ca++ viene riassorbito attraverso canali specifici e tramite scambiatore Na+/Ca++)

Bersaglio diTiazidici e clortalidone

perdita di sodio e potassio

P-glicoproteina

• Espressa in zone normalmente deputate all’eliminazione di xenobiotici

Membrana biliare degli epatocitiOrletto a spazzola del tubulo renale prossimaleMucosa ileale e digiunaleMidollare del surrene

FunzioneTrasporto di farmaciResponsabile (almeno in parte) della “multi drug resistance” (MRD)

E’ inibita daamiodarone, atorvastatina, ciclosporina, chinidina, claritromicina, verapamile