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Classificazione delClassificazione delDiabete MellitoDiabete Mellito
Classificazione delClassificazione delDiabete MellitoDiabete Mellito
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AristoteleAristotele
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ARISTOTELEARISTOTELE::
Le categorie sono essenziali per Le categorie sono essenziali per prendere decisioni pratiche e prendere decisioni pratiche e
costituiscono la costituiscono la base del pensiero modernobase del pensiero moderno
ARISTOTELEARISTOTELE::
Le categorie sono essenziali per Le categorie sono essenziali per prendere decisioni pratiche e prendere decisioni pratiche e
costituiscono la costituiscono la base del pensiero modernobase del pensiero moderno
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Disordine del metabolismo Disordine del metabolismo glicidico caratterizzato da glicidico caratterizzato da
un’assoluta e/o relativa assenza un’assoluta e/o relativa assenza di insulina e insulino-resistenza di insulina e insulino-resistenza
a cui segue iperglicemiaa cui segue iperglicemia
Definizione Diabete MellitoDefinizione Diabete Mellito
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Sono state fino ad oggi proposte 3 Sono state fino ad oggi proposte 3 consecutive classificazioni del diabete consecutive classificazioni del diabete
mellito e delle entità nosografiche mellito e delle entità nosografiche correlate:correlate:
• National Diabetes Data Group (NDDG, 1979)National Diabetes Data Group (NDDG, 1979)
• World Health Organization (WHO, 1985)World Health Organization (WHO, 1985)
• American Diabetes Association (ADA, 1997)American Diabetes Association (ADA, 1997)
Classificazione del diabete mellitoClassificazione del diabete mellito
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NDDG (1979)NDDG (1979)
Il primo tentativo per razionalizzare Il primo tentativo per razionalizzare e definire dei precisi criteri per la e definire dei precisi criteri per la
diagnosi del diabete mellito è stato diagnosi del diabete mellito è stato formulato dal NDDGformulato dal NDDG
National Diabetes Data Group: classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 28: 1039-1057, 1979.
National Diabetes Data Group: classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 28: 1039-1057, 1979.
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• NGT: glicemia basale <110 mg/dlNGT: glicemia basale <110 mg/dl• DM: DM: glicemia basale >140 mg/dl, glicemia basale >140 mg/dl,
oppure glicemia >200 mg/dl a 120’ oppure glicemia >200 mg/dl a 120’ dell’OGTT ed almeno 1 valore >200 dell’OGTT ed almeno 1 valore >200 mg/dl a 30’, 60’ o 90’mg/dl a 30’, 60’ o 90’
• IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120’ dell’OGTTmg/dl a 120’ dell’OGTT
NDDG (1979)NDDG (1979)
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Nel 1985, la WHO per semplificare Nel 1985, la WHO per semplificare l’applicazione dei criteri diagnostici l’applicazione dei criteri diagnostici propose una nuova classificazionepropose una nuova classificazione
WHO (1985)WHO (1985)
World Health Organization. Diabetes Mellitus: report of a WHO Study Group. Geneva, World Health Organization, 1985 (Tech. Rep. Ser. no. 727).
World Health Organization. Diabetes Mellitus: report of a WHO Study Group. Geneva, World Health Organization, 1985 (Tech. Rep. Ser. no. 727).
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• NGT: glicemia basale <110 mg/dlNGT: glicemia basale <110 mg/dl
• DM: glicemia basale >140 mg/dl, DM: glicemia basale >140 mg/dl, oppure glicemia >200 mg/dl a 120’ oppure glicemia >200 mg/dl a 120’ dell’OGTT dell’OGTT
• IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120’ dell’OGTTmg/dl a 120’ dell’OGTT
WHO (1985)WHO (1985)
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Figure 54-1 Prevalence of retinopathy by deciles of the distribution of fasting plasma glucose (FPG), 2-hour postglucose challenge plasma glucose (2hPG), and hemoglobin A1c (HbA1c) level in a population of Pima Indians (left panel), a population of Egyptians (center panel), and a representative sample of the U.S. population aged 40 to 74 years (right panel). (Reprinted with permission from Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes
Care 20(7):1183-1197, 1997.)
Downloaded from: Endocrinology (on 24 October 2005 02:50 PM)
© 2005 Elsevier
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Nel 1997, una commissione incaricata dall’Nel 1997, una commissione incaricata dall’American American Diabetes AssociationDiabetes Association ha condotto uno studio ( ha condotto uno studio (NHANES NHANES IIIIII) di valutazione dell’incidenza di turbe del ) di valutazione dell’incidenza di turbe del metabolismo glicidico in oltre 9000 soggetti obesi. metabolismo glicidico in oltre 9000 soggetti obesi.
Sono state evidenziate alterazioni retiniche riconducibili a Sono state evidenziate alterazioni retiniche riconducibili a danno iperglicemico con glicemie a digiuno danno iperglicemico con glicemie a digiuno 126 126 mg/dlmg/dl
Per tale motivo è stato abbassato il valore di glicemia Per tale motivo è stato abbassato il valore di glicemia basale diagnostico per diabete mellitobasale diagnostico per diabete mellito
ADA (1997)ADA (1997)
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• NGT: glicemia basale <110 mg/dlNGT: glicemia basale <110 mg/dl
• DM: glicemia basale DM: glicemia basale 126 mg/dl, oppure 126 mg/dl, oppure glicemia >200 mg/dl a 120’ dell’OGTT glicemia >200 mg/dl a 120’ dell’OGTT
• IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120’ dell’OGTT120’ dell’OGTT
• IFG: glicemia basale compresa tra 110 e 126 IFG: glicemia basale compresa tra 110 e 126 mg/dl e glicemia a 120’ dell’OGTT <140 mg/dlmg/dl e glicemia a 120’ dell’OGTT <140 mg/dl
ADA (1997)ADA (1997)
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• Abbassamento della soglia glicemica a digiuno Abbassamento della soglia glicemica a digiuno per la diagnosi (126 invece che 140 mg/dl)per la diagnosi (126 invece che 140 mg/dl)
• Introduzione della nuova categoria Introduzione della nuova categoria dell’Impaired Fasting Glucose, peraltro già dell’Impaired Fasting Glucose, peraltro già proposta come nuova entità nosografica nel proposta come nuova entità nosografica nel Paris Prospective Study (Paris Prospective Study (DiabetesDiabetes, 1991), 1991)
• Mantenuta la soglia di 200 mg/dl a Mantenuta la soglia di 200 mg/dl a 120’dell’OGTT120’dell’OGTT
• Suggerita l’ipotesi dell’uso della sola glicemia Suggerita l’ipotesi dell’uso della sola glicemia basale per la diagnosi di diabete mellito.basale per la diagnosi di diabete mellito.
ADA (1997)ADA (1997)
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HbA1c+FPGHbA1c+FPG
E’ stato proposto recentemente (Early Diabetes Intervention Program: EDIP Study) di introdurre la misura di HbA1c non come test alternativo a FPG, ma di associarlo per migliorare la scarsa sensibilità diagnostica del solo FPG in soggetti con DM tipo 2
asintoamatici. Infatti, è stato evidenziato che soltanto il 19% dei soggetti esaminati presentava FPG>valore critico diagnostico (7.0 mmol/l); circa il 50% con IFG
risultavano affetti da DM tipo 2 con OGTT. Associando FPG+HbA1c (>6.1% o la media +2 SD) si otteneva una migliore sensibilità rispetto alla soglia di
FPG: 61% versus 45%
EDIP Study. Diabetes Care 24 (3): 465-471, 2001.
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• Diabete di tipo 1Diabete di tipo 1
-Forma autoimmune-Forma autoimmune
-Forma idiopatica-Forma idiopatica
• Diabete di tipo 2Diabete di tipo 2– ObesoObeso
– Non obesoNon obeso
• Altri specifici tipi di diabeteAltri specifici tipi di diabete • Diabete gestazionale (GDM)Diabete gestazionale (GDM)
ClassificazioneClassificazione
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ClassificazioneClassificazioneAltri specifici tipi di diabeteAltri specifici tipi di diabete• Difetti genetici di funzione della Difetti genetici di funzione della -cellula -cellula • Difetti genetici di azione insulinica Difetti genetici di azione insulinica • Patologie del pancreas esocrinoPatologie del pancreas esocrino• EndocrinopatieEndocrinopatie• Farmaci e agenti chimiciFarmaci e agenti chimici• Diabete legato a malnutrizioneDiabete legato a malnutrizione• InfezioniInfezioni• Forme autoimmunitarie meno comuniForme autoimmunitarie meno comuni• Altre sindromi genetiche associate al diabeteAltre sindromi genetiche associate al diabete
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• Intolleranza ai Carboidrati (IGT)Intolleranza ai Carboidrati (IGT)• Impared fasting glucose (IFG)Impared fasting glucose (IFG)• Classi di rischio statisticoClassi di rischio statistico
– Pregressa alterata tolleranza ai carboidrati Pregressa alterata tolleranza ai carboidrati (Prev-AGT)(Prev-AGT)
– Potenziale alterata tolleranza ai carboidrati Potenziale alterata tolleranza ai carboidrati (Pot-AGT)(Pot-AGT)
ClassificazioneClassificazione
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DEFINIZIONEDEFINIZIONE
Disordine metabolico causato da una progressiva e selettiva distruzione, su base autoimmune, delle cellule
del pancreas endocrino in soggetti geneticamente predisposti
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Incidenza del diabete di tipo 1 in giovani Incidenza del diabete di tipo 1 in giovani di età <15 anni in varie popolazionidi età <15 anni in varie popolazioni
0 10 20 30
Giappone
Kuwait
Francia
Germania
Stati Uniti
Scozia
Canada
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Incidenza del diabete di tipo 1 in rapporto Incidenza del diabete di tipo 1 in rapporto all’età alla diagnosiall’età alla diagnosi
0
5
10
15
20
25
30
35
Età alla diagnosi0 14 20 32
![Page 21: Classificazione del Diabete Mellito. Aristotele ARISTOTELE: Le categorie sono essenziali per prendere decisioni pratiche e costituiscono la base del](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081515/5542eb4d497959361e8bbc8b/html5/thumbnails/21.jpg)
BETA CELLULABETA CELLULA
![Page 22: Classificazione del Diabete Mellito. Aristotele ARISTOTELE: Le categorie sono essenziali per prendere decisioni pratiche e costituiscono la base del](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081515/5542eb4d497959361e8bbc8b/html5/thumbnails/22.jpg)
SUSCETTIBILITA’ GENETICA
AGGREGAZIONE FAMILIAREAGGREGAZIONE FAMILIAREFamiliare con DM tipo 1 rischio (%)Gemello omozigote 35
Padre 6
Madre 2
Popolazione generale 0,4
CONCORDANZA GEMELLI MONOCORIALI = 35%
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SUSCETTIBILITA’ GENETICA
SISTEMA HLA (Crom 6)
![Page 24: Classificazione del Diabete Mellito. Aristotele ARISTOTELE: Le categorie sono essenziali per prendere decisioni pratiche e costituiscono la base del](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081515/5542eb4d497959361e8bbc8b/html5/thumbnails/24.jpg)
SUSCETTIBILITA’ GENETICA
SISTEMA HLA -DR
HLA-DR3: RISCHIO AUMENTATO
HLA-DR4: RISCHIO AUMENTATO
HLA-DR2: RISCHIO DIMINUITO
![Page 25: Classificazione del Diabete Mellito. Aristotele ARISTOTELE: Le categorie sono essenziali per prendere decisioni pratiche e costituiscono la base del](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081515/5542eb4d497959361e8bbc8b/html5/thumbnails/25.jpg)
FATTORI DIETETICI
DM TIPO 1 E BSA
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FATTORI DIETETICI
MIMETISMO MOLECOLARE
ICA69 peptide ABBos dell’albumina sierica bovina
Riscontro nel siero di pazienti con DM tipo 1 di anticorpi anti-BSA (Danerman, 1991)
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FATTORI AMBIENTALIVIRUS
• Pathogenesis of viral-induced diabetes (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 85-88, 1998)
COXACKIEVIRUS B
• Viruses and other perinatal exposures as initiating events for beta-cell distruction (Ann Med, Oct, 29:5, 413-417, 1997)
VIRUS ROSOLIA
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FATTORI AMBIENTALIVIRUS
• Enterovirus infections and insulin dependent diabetes mellitus evidence (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 78-84, 1998)
ENTEROVIRUS (?)
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FATTORI AMBIENTALIVIRUS
Mimetismo molecolareANTIGENE PANCREATICO ANTIGENE ESTRANEO
insulina proteina p73 di retrovirus endogeno di topo
GAD proteina PC2 di Coxsackievirus
38K citomegalovirus
52K virus rosolia
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Dati a favore di patogenesi autoimmune:
• Aspetto istopatologico delle lesioni
• Presenza di autoanticorpi contro la cellula beta
• Frequente associazione con malattie autoimmuni
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Storia naturale
Fattori ambientali
Insulite asintomatica
DM 1
Suscettibilitàgenetica
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Chetoacidosi diabetica
iperg
licem
ia
acidosi
chetosi
DKA
Altre IperglicemieDiabete mellitoCome iperosmolare non chetoticoIGTIperglicemia da stress
Altri stati chetoticiIpoglicemia con chetosiChetosi alcoolicaChetosi del digiuno
Altre acidosi metabolicheAcidosi latticaAcodisi ipercloremicaIntossicazione salicilicaAcidosi uremicaAcidosi da farmaci
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Chetoacidosi diabetica
•una acidosi metabolica acuta, possibilmente mortale che complica il diabete tipo 1 e talora il diabete tipo 2 con stress intercorrente (infezione o intervento chirurgico)•Caratterizzata da un aumentata
concentrazione plasmatica di glucagone e da due conseguenze metaboliche:1) gluconeogenesi massimale con ridotta utilizzazione periferica di glucosio2) attivazione della chetogenesi
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gluconeogenesi
•il glucagone riduce la concentrazione di F2,6- bifosfato (attivatore della glicolisi e inibitore della gluconeogenesi)
Iperglicemia diuresi osmotica disidratazione
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chetogenesi
determinata dallo squilibrato rapporto insulina/ glucagone:
1) aumentata lipolisi con aumentata produzione di NEFA, dovuta alla perdita della azione inibitoria dell’ insulina sulla lipasi ormon-sensibile2) attivazione del sistema di trasporto nei mitocondri dei NEFA (altrimenti ri-esterificati a TG) da parte del glucagone
Acetone, Acetoacetato, OH
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Digiuno prolungato
GLUCOSIO>55 MG/DLCHETONI INSULINA GLUCAGONE
NEFA
Lattato
Ala Gln
CORPICHETONICI
GLUCOSIO
Insulino-indipendente
Insulino-
dipendenteChetogenesi
gluconeogenesi
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CHETOACIDOSI DIABETICA
GLUCOSIO>250 MG/DLCHETONI INSULINA GLUCAGONE CORTISOLO GH CATECOLAMINE
NEFA
Lattato
Ala GLN
CORPICHETONICI
GLUCOSIO
Insulino-indipendente
GlicosuriaChetonuria
Insulino-
dipendenteChetogenesi
gluconeogenesi
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Presentazione clinica
• Anoressia, nausea/vomito, polidipsia, poliuria seguiti da stupore e/o coma;
• Polipnea di Kussmaul, con alito “fruttato”;
• Segni di disidratazione • Normale o bassa temperatura (se
febbre sospetta infezione• Dolore e resistenza addominale (dd
addome acuto)
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Diagnosi• Presenza glucosio e KB nelle urine• Criteri diagnostici:- iperglicemia (>250 mg/dl)- Chetosi (chetonemia o chetonuria)- Acidosi (pH < 7.3, HCO3< 15mEq/L)
• Segni aggiuntivi: polipnea e disidratazione
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Valori di laboratorio alla presentazione di chetoacidosi in
mM ( meta-analisi)Glicemia : 26-41Na : 132K : 4.8-6.0HCO3 : 6.0-10BUN : 9.0-15Osm : 310-331OH : 13.7
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•L’ acidosi deriva da una aumentata produzione di valenze acide: acetoacetato, BHB insieme a lattato, NEFA e PO4;•La sodiemia è bassa per l’effetto diluzionale secondario del passaggio di liquidi dallo spazio intra a quello extra-cellulare;
•Concentrazioni di Na< 110 mg/dl suggeriscono:a)Vomito e eccessivo introito idricob)Interferenza da iperTG
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Calcoli utili di chimica clinica
Gap anionico =
(V.N. 7-9)
Na+ - (Cl- + HCO3)
Na corretto: aggiungere 1.6 mEq Na per ogni 100 mg glucosio > 100 mg/dl
Osmolalità plasmatica: 2 Na +glucosio + BUN 18 2.8
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Diagnosi differenziale
• Nel DM1 la diagnosi è scontata• In soggetti con diabete sconosciuto
occorre differenziare altre cause di acidosi con gap anionico aumentato:
- Acidosi lattica- Uremia- Chetoacidosi alcoolica- Avvelenamenti
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Chetoacidosi diabetica vs.alcolica• AKA avviene in alcolisti cronici
dopo bevute smodate• Sempre a digiuno (prolungato)• 90% glicemia < 150 mg/dl• Rapidamente reversibile con
glucosio e.v.• 75% dolore addominale e
pancreatite “vera”
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• la potassiemia iniziale potrebbe essere normale o alta, ma il Potassio totale corporeo è sempre carente !!!!
•Segni di insufficienza renale sono sono secondari alla deplezione di volume
•Nel 30% dei casi è presente iper-amilasemia e iper-lipasemia.
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Considerazioni sulla terapia (1)
• Il glucosio plasmatico scende più rapidamente dei chetoni: non sospendere l’ infusione insulinica troppo presto
• I chetoni non sono molto utili per monitorare la risposta alla terapia: meglio il pH e i bicarbonati
(gluc<200 mg/dl, HCO3>18 mEq/l, pH> 7.3)
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Considerazioni sulla terapia (2)
• Tutti i Pazienti devono essere seguiti con un diagramma che riporti: segni vitali, ora e quantità di insulina e liquidi somministrati, chimica clinica etc.
• I Pazienti non sono medici e devono essere istruiti su come prevenire episodi di chetoacidosi
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Complicanze della chetoacidosi
• Dilatazione acuta gastrica e gastrite emorragica
• Edema cerebrale • Iper- ipo- potassiemia (arresto
cardiaco, aritmie)• Infezioni• ipoglicemia
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Raccomandazioni (MBE)• Iniziare la terapia insulinica secondo lo schema A• Insulina regolare deve essere somministrata e.v. B• I bicarbonati possono essere utili se pH<6.9; non necessari
per pH>7.0 C• Non è stata dimostrata nessuna utilità della
somministrazione di fosfati, che potrebbero essere utili talora (PO4< 1.0 mg/dl) in cardiopatici, anemici o con depressione respiratoria A
• Per prevenire l’ edema cerebrale graduale correzione della iperglicemia e della iperosmolalità C
• Infondere liquidi secondo lo schema A
• Infondere K secondo lo schema A
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• Infiltrazione linfomonocitaria periinsulare (perinsulite)
• Fase prolungata di insulite asintomatica con progressiva distruzione -cellulare
• Sintomatologia manifesta
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• Infiltrazione linfomonocitaria periinsulare (perinsulite)
• Fase prolungata di insulite asintomatica con progressiva distruzione -cellulare
• Sintomatologia manifesta
![Page 53: Classificazione del Diabete Mellito. Aristotele ARISTOTELE: Le categorie sono essenziali per prendere decisioni pratiche e costituiscono la base del](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081515/5542eb4d497959361e8bbc8b/html5/thumbnails/53.jpg)
IMMUNITA’ CELLULARE
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• Infiltrazione linfomonocitaria periinsulare (perinsulite)
• Fase prolungata di insulite asintomatica con progressiva distruzione -cellulare
• Sintomatologia manifesta
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DIABETE MELLITO TIPO 1
• Patogenesi autoimmune
• Insorgenza Giovanile
• Esordio acuto
• C-peptide indosabile
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LADA (Late Autoimmunity Diabetes Adult)
NIRAD (Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes)
• Patogenesi autoimmune
• Insorgenza nell’adulto
• Esordio lento
• C-peptide basso o indosabile
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CONCLUSIONI
• Patogenesi cellulo-mediata
• Anticorpi epifenomeno utili come prevenzione e predizione
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EZIOPATOGENESI DM TIPO 2:
Disordine metabolico causato da resistenza insulnica e da inadeguata
secrezione insulinica, che induce iperglicemia
EZIOPATOGENESI DM TIPO 2:
Disordine metabolico causato da resistenza insulnica e da inadeguata
secrezione insulinica, che induce iperglicemia
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Prevalenza del diabete di tipo 2 tra 45 e Prevalenza del diabete di tipo 2 tra 45 e 54 anni in varie popolazioni54 anni in varie popolazioni
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Giappone
Cina
Arabia saudita
Italia
Polonia
Svezia
Finlandia
Am.bianchi
Am.neri
Cubani
Messicani
Indiani Pima
Prevalenza(%)
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Prevalenza del diabete di tipo 2 in americani Prevalenza del diabete di tipo 2 in americani bianchi tra 20 e 70 anni (1976-1980)bianchi tra 20 e 70 anni (1976-1980)
0
5
10
15
20
25
30
20 30 40 50 60 70
Età
Incidenza cumulativa DMdiagnosicatoNon diagnosticato
Diagnosticato
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GENI
INSULINO-RESISTENZA
FATTORIAMBIENTALI
RIDOTTA SECREZIONEINSULINA
DIABETE TIPO 2
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Attribuzione del Attribuzione del rischio:rischio:
•EtàEtà•BMIBMI
•FamiliaritàFamiliarità
Attribuzione del Attribuzione del rischio:rischio:
•EtàEtà•BMIBMI
•FamiliaritàFamiliarità
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Il DMT2 è caratterizzato da carenza di insulina e da insulino resistenza
FFA=acidi grassi liberi. Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:22.122.19.
Gluco-lipotossicit
à
Produzione di glucosio
nel fegato
Sovrappeso, inattività(ereditata/acquisita)
FFA
Diabete di tipo 2
Fattori ereditati/acquisiti
Uptake di
glucosio
Carenza di insulina Insulino resistenza
Iperglicemia
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L’eccessiva produzione epatica di glucosio è la causa principale della iperglicemia a digiuno
Adattata da DeFronzo R. Diabetes 1988;37:66787.
Glicemia a digiuno (mmol/l)
Glicemia a digiuno (mg/dl)
r=0.847
p<0.001
Pro
duzi
one e
pati
ca d
i g
luco
sio
(mg/k
g.m
in)
0 100 200 300
10 155
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
Normali (n=73)
DMT2(n=77)
Range di normalità
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SECREZIONE SECREZIONE INSULINA:INSULINA:•BASALEBASALE
•POSTPRANDIALEPOSTPRANDIALE
(precoce, tardiva)(precoce, tardiva)
SECREZIONE SECREZIONE INSULINA:INSULINA:•BASALEBASALE
•POSTPRANDIALEPOSTPRANDIALE
(precoce, tardiva)(precoce, tardiva)
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Figure 49-5 The relationship between the timing of the introduction of an intravenous glucose infusion (t = 0 min) and plasma insulin concentrations. A rapid first phase of insulin secretion is followed by second phase secretion (From Pratley RE, Weyer C: The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of type II diabetes
mellitus. Diabetologia 44:931, 2001.)
Downloaded from: Endocrinology (on 24 October 2005 02:50 PM)
© 2005 Elsevier
![Page 67: Classificazione del Diabete Mellito. Aristotele ARISTOTELE: Le categorie sono essenziali per prendere decisioni pratiche e costituiscono la base del](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081515/5542eb4d497959361e8bbc8b/html5/thumbnails/67.jpg)
Figure 56-5 First-phase insulin release in response to the intravenous administration of glucose in normal and type 2 diabetic (non-insulin-dependent diabetes [NIDD]) subjects. Mean fasting plasma glucose concentrations were 83 ± 3 mg/dL in normal subjects and 160 ± 10 mg/dL in type 2 diabetic subjects. (Reproduced with permission of the American Diabetes Association, Inc., from Ward WWK, Beard JC, Halter JB, et al: Pathophysiology of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes
mellitus. Diabetes Care 7:491-502, 1984.)
Downloaded from: Endocrinology (on 24 October 2005 02:50 PM)
© 2005 Elsevier
![Page 68: Classificazione del Diabete Mellito. Aristotele ARISTOTELE: Le categorie sono essenziali per prendere decisioni pratiche e costituiscono la base del](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081515/5542eb4d497959361e8bbc8b/html5/thumbnails/68.jpg)
HOMA=homeostasis model assessment.UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249―58. Adattata da Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21―5.
Il declino della funzione della -cellula determina la natura progressiva del DMT2
Fu
nzi
on
e d
ella
-cellu
la
(% d
el n
orm
ale
con
HO
MA
)
Tempo (anni)
0
20
40
60
80
100
―10 ―8 ―6 ―4 ―2 0 2 4 6
Momento della diagnosi
?
Funzione pancreatica= 50% del normale
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INSULINO-RESISTENZAINSULINO-RESISTENZA
•Fattori geneticiFattori genetici•Fattori ambientali:Fattori ambientali:
- adiposità viscerale- adiposità viscerale
- sedentarietà- sedentarietà
- iperglicemia- iperglicemia
INSULINO-RESISTENZAINSULINO-RESISTENZA
•Fattori geneticiFattori genetici•Fattori ambientali:Fattori ambientali:
- adiposità viscerale- adiposità viscerale
- sedentarietà- sedentarietà
- iperglicemia- iperglicemia
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Figure 56-7 Model of cellular insulin action. IR, insulin receptor; IRS-I, insulin receptor substrate-1; IRS-II, insulin receptor substrate-2. (Source: Kruszynska YT, Olefsky JM: Cellular and molecular mechanisms of non-insulin dependent diabetes mellitus. J Invest Med 44:413-428, 1996.)
Downloaded from: Endocrinology (on 24 October 2005 02:50 PM)
© 2005 Elsevier
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Altre conseguenze dell’ insulino resistenza
Arterie
Insulino resistenza
PiastrineAlterazioni
procoagulanti
Produzione diTG nel fegato
TG=trigliceridi.Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:22.122.19.
Malattia ateromatosa delle arterie
Dislipidemia
diabetica
Aumentata rigidità, ipertensione,disfunzione endoteliale
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DiabeteDiabete
ObesitàObesità
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SoggettoSoggetto
InsulinoresistenzaInsulinoresistenza
Inadeguata Inadeguata secrezionesecrezioneinsulinicainsulinica
Diabete Mellito Diabete Mellito tipo 2tipo 2
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Risk of developing diabetes mellitus 1967-1980(% ) by initial BMI and WHR ratio for men aged 54 at entry
15,2
9,1
2,9
9,1 9,1
2,90,50,5
0,5BMI tertiles WHR tertil
es
Olshon et al , 1985
![Page 75: Classificazione del Diabete Mellito. Aristotele ARISTOTELE: Le categorie sono essenziali per prendere decisioni pratiche e costituiscono la base del](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081515/5542eb4d497959361e8bbc8b/html5/thumbnails/75.jpg)
ADIPOSITA’ ADIPOSITA’ VISCERALEVISCERALE
Adiposità viscerale e IR: Adiposità viscerale e IR: FFAFFA
FFA FFA circolanticircolanti
Ossidazione muscolare Ossidazione muscolare FFAFFA
AcetilCoAAcetilCoA CitratoCitrato
Inibizione Inibizione
piruvato-deidr.piruvato-deidr.Inibizione Inibizione
fosfofruttochinasifosfofruttochinasi
Utilizzazione glucosioUtilizzazione glucosio
Randle, Randle, 19631963
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ADIPOSITA’ ADIPOSITA’ VISCERALEVISCERALE
Adiposità viscerale e IR: Adiposità viscerale e IR: FFAFFA
FFA FFA circolanticircolanti
Ossidazione epatica FFAOssidazione epatica FFA
AcetilCoAAcetilCoA NADH e ATPNADH e ATP
Attivazione Attivazione piruvico-piruvico-carbossilasicarbossilasi
GluconeogenesiGluconeogenesi
Boden, 1997Boden, 1997
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OBESITAOBESITA’’
Obesità e IR: LeptinaObesità e IR: Leptina
LeptinaLeptina
INSULINO-INSULINO-RESISTENZARESISTENZA
In studi di popolazione, la leptinemia In studi di popolazione, la leptinemia correla con l’indice HOMA di insulino-correla con l’indice HOMA di insulino-resistenza, anche dopo aggiustamento resistenza, anche dopo aggiustamento per BMIper BMI
(adj. R= 0.30 in M, 0.23 in F; p<0.05).(adj. R= 0.30 in M, 0.23 in F; p<0.05).De Courten et al., De Courten et al., Diabet Med Diabet Med 1997, 14:200.1997, 14:200.
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TNF- TNF-
TNF-TNF- e IR e IR
SfingomielinasiSfingomielinasi
INSULINO-INSULINO-RESISTENZARESISTENZA
Ser-Fosforilazione IRS-Ser-Fosforilazione IRS-11
P-Ser- IRS-1P-Ser- IRS-1
Inibizione tirosin-Inibizione tirosin-chinasi recettore chinasi recettore insulinicoinsulinico
Hotamisgil, Hotamisgil, 19951995
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Interleuchina-6Interleuchina-6
Attivazione asse HPAAttivazione asse HPA
IL-6IL-6
ObesitObesitàà
IRIR
RischiRischio CVo CV
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IperinsulinemiaIperinsulinemia
Glicemia e FFAGlicemia e FFA
IperinsulinemiaIperinsulinemia
Down-regulationDown-regulation recettori insulinicirecettori insulinici
AppetitoAppetito
InsulinoresisteInsulinoresistenzanzaObesitObesit
ààL’iperinsulinismo senza insulino-L’iperinsulinismo senza insulino-resistenza potrebbe indurre aumento di resistenza potrebbe indurre aumento di peso e riduzione della sensibilità peso e riduzione della sensibilità all’insulina.all’insulina.
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400
300
200
100
0
WHR
0,8 0,9 1,0 1,1
Small Dense-LDL
R=0,52p<0,0001
400
300
200
100
0
WHR
0,8 0,9 1,0 1,1
HDL 2
R=0,52p<0,0001
Correlazione tra distribuzione del grasso corporeo (WHR) e frazioni lipoproteiche
Terry et al., 1988
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Obesità e cardiopatia Obesità e cardiopatia ischemicaischemica
NormaleSovrap.Obes IObes II
Obes III
0
5
10
15
20
M
F
Prevalenza di cardiopatia ischemica per classi Prevalenza di cardiopatia ischemica per classi di obesità.di obesità. Must et al., 1999Must et al., 1999
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Perdita di peso e IRPerdita di peso e IR
Burstein et al., Burstein et al., Int J ObesInt J Obes 1995, 19:558. 1995, 19:558.
0
5
10
15
20
0 50 150 250
Insulina (µU/ml)
MCR Glucosio
(ml/kg min)
post
pre
By-pass gastrico; -54 kg a 12 mesiBy-pass gastrico; -54 kg a 12 mesi