immunoregulation in experimental autoimmune myasthenia gravis-about t cells, antibodies, and...

10
++

Upload: independent

Post on 29-Nov-2023

0 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

���

�������������� ������������������������������������������������� ���� �

�����������!"����# ���$%����

&��'����('#�)�������*+,������)�#�

�')����'���-�� ).�����/��0� 1�2�')�

3�4�## 5���)�2���� 5�����*��,#�)�

����������������������� ��������������������������

������������� ������������������� �������������������

�������������������������� ��������������������������

�6 37�43�� *+,������)�#� �')����'��� ��� ).����� (��0� � �*�-/�� ��� 2����'��� ��� �� #��(�� �'�2��� ��� �����#� ,��� � 2�� �)�0�� ���'��8�)���� ��&�

�4.75�2��,� �0��)��� �����93�������)�:�4.7���)�2���� 5�2���')�#�(�' �2���

������� )��� ,#��)�)���� ���� �#� ,����� �6-3:4��5� ��� ,��)����' #��;�,�����(����).������#�' ��5���������)����'��#�(��#���.��� � ������,���:

)����#��&��).���&�����#5�).��3��##�� �,�0�)�#��������)��(�).����)�:�4.7���)�2���

,���')����)����� �,�).�(���5�).�)� � 5��� :#�����(�������,#����):��+��(��)�2���� ��&�<�)���������)�:�4.7���)�2���� ��#���� '���� �)�����'��*�-/5

�+#'���(�).����#����� ,������##:�����)������'����� ,�� � ����).������)��

,.� �����).���� �� ����(��������# ������� � )��)�)��).�����')��������&�����93

*�-/��3.� ��� � )����� �#��#�8����)�).��,� ) ���,)�����2�������)�����(����� �4.7:��.����(� ,��)��� 5� ��#'���(� :#������� ���� ��, ��� ��� �(��

�����# ��&��6-3:4���*�-/5����� ��('#�)�������).�� ���'��� � )������).�

�2 ����������'��8�)����� ��,�2#��������'��(���� ).������3.����#�����).� ������#�����# ������#�)����)��,�).�(��� � ��������'��).���,��� ��� ' ���

=*>?7; �� �+,������)�#� �')����'��� ��� ).����� (��0� � �*�-/�@� �����#����# @�3��## @�6��## @��4.7

&�37?;A43&?�

������������������������� �!�"�����#��$�!�%����&�'���(����)�'�)���������#�

���(����*��������!��'��!�( ��'��$��������+������%��&���",�( ���!!�$������!*��

%-�&� �*� ����.��",� ����(�)��!� ( � ������#��!� (���� �����/� ����!����������� ��)

' '��!������%���.� &����!���������!� �������)��#�����"����)����!�)�)�**�����

��������#�'�����'"���!�!����������������������"�������)����"����'�����!���$�������

)���'���#� �"�� ����.��",� ����(�) � ���)�'����� ��/��)!� ���"�#���'� �"��� �!� '��!!.

���0��#���)�'���������.*����#�����(�)��!����1�'������*�����.��",�����(�)��!������

!�**�'�!� ��� ��)�'�� ����� ��'��)��#� �"�� ����� �*� !��'�*�'� '���.��)����)� ������

��!���!�!� ��� �"�� �**�'���� �"�!�� �*� �"�� )�!��!����#�)� ������!� ���� ��!�!����� ��� �"�

��)�'������*������)�-���������"�!���!�!���'���!���'���+�)�����"����!�! �����'����.

(�����'��������#��������",.��'"����#��������!���'��)��#�.����������)����! ����

�))��!!� *��� '����!���)��'�2� ��� ��� ����!� ����������� �*� �������# � ��!������� *��� �����.!'���'��������3��$��!�� ��*����!���'"��-�� ������454�4677�������!���'"���"�����"�����)!�8��'�2�+95.:9.9;<=7=>?�*��2�+95.:9.9;<<7==�

�)(�@!�����+����

���;*�6�*3 ���������&--A�?7*/AB�3&?��?C�*�-/

�#�)�������!��������.� ���������) !��#���������*��"���������! !��������"���(.

!��'���*�������+�������!�'���(����*���)�'��#�� �!�"�������"��������*��"�!��������

��)��!�������������������"�#���!�!���)��������"���� ��!�)�!'�!!�)�%!���������5&�

*�-/��C3*7��43&D*�&--A�&E�3&?�

-����'0���)����)!�����������+�)���((��!�/��"�����*��)���",�*�����"�����'���'

��#����*����'���'����!�����(���������(�)��!�*����"����(��'"���'������� !�!��*���",�

����������!�(�'��������� +�)���)��$������� �)��)�5��'��$��������+�������*�������.

�������������!�%��'��)��#���((��!����!���'��#��������#!����0� !���)�#���!&�/��"

��",� /��"� ��� /��"���� �)1�$���� ��)�'�)� '"����'� ����� /��"��� 97� )� !� �*���

������+������� �"�� ������!� ������ ��� �'��$�� ������� ��!���!�� �#���!�� ��1�'��)

��",���"��)�!��!���!���)�'�)�( �����(�)��!�'��!!.���'���#�/��"��"��������!A��/�

��",������"�!���)������ ���������#�'����!��'�!��*����'���(��!��)��)�!�'"��!

��",����'�!!��#��-�����!����������"��������*�������'����!�(!��!���)�' ��0���!

%!�����*��6&��!�/�����!���� ����������.��)����)������'�����!��"�����������$������

"��������

B�� ��)�'�)������ ��� ��#!� ��� !��) � �"�� �"����'�0�����'!� �*� ���)�������+��#

��!'��� ��������!� %��'�������&� ��)� )�$�����)� �� '����������)��� ��� '��'������ �"�

)�!���*���'������������ �!�"�������"�����(����*���",���������#��!�����������*��

�"��'��'���������*��"���"����'�0�����'.) ����'���������!"��!�*�����'�������������#!

C)�����!�������6779��!��������������%5&��599D5:6E�

9� &D*�37�� C*7�*�-/

��1�'������*������������!������������'������ ����(�)��!� �#���!�� �"������

������#���'���#����%��,&�����#���!���"����"�(��)��#�!���!�����������������������!

��)�'�!����/��"���"���!����)� !�%!�����*��9&������(�)��!��#���!���"����"�(��)��#

!���!���)�'����'�����.��0���**�'��/��"���5=−97�����:�����.��",�(��)��#�!��������(�)��!

(��'0��"�� ��#��).��)�'�)�������#��*� �"�� ����'"�����������(�)��!��#���!�� �"����,

��)�'��� �!�"�����/��"���;D:;�"�)����)��#�����"��)�!����)��**���� ��*��"������(�)

*��� ��",�� �"�� ���������"���#�'��� ��'"���!�!� ���� ����#���'� ��)�������� ��)

'���������.��)����)�*�'���� !�!��*��"����!�! �����'����(�����*�������.��,�����.

(�)��!�=��"�!���!!�$������!*�����)����!�����$����*�����������)������!��) ��"���**�'���

�"�!���*��"��)�!��!��

3�6B* �� *�-/�����#

������*�����'��$��������+�����

-�!!�$������!*�������

������*����(���������/�����!����������

������*�����" ��!�#��*���#

���������!�� �!�"����

������������!#���'�������!

��� ����B ��*>�?7=��4�;*-�?C� 4&*�4*

*�-/��C3*7�6?�*�-�77?>�37�� 9B��3�3&?�

�*���� (���������/� ����!����������� %���&� "����!� ��)� ������������� ������!

)�$�����)���#��*��$��!�!�"�!��)�!��!����)��''�!������ ����������������)������#�����

)�$�����)� ( � ��!!� ��)� '�����#��!� %��$��/�)� ��� ��*�� 4&� ��/�!� ���!� ���� ���"���

����)����)���)���!'��)�( ���! �#����'�������"��������!�������1�'��)�/��"�����/�)�!�

�*�' '��!��������*���:�/��0!���/��/��0!��*����!������#�' '��!���������"��������!

)�$����� �� !'����)����.��0�� !0��� )�!��!��� ��� �"�� '���!�� �*� �"�!�� !��)��!�/�� "�$�

�(!��$�)� �/�� ������!� ���� �*� !�$����� "��)��)� �"��� !���������!� � )�$�����)���

/��"������1�'������*��� �����#�������)1�$��������"����!�"�)�'��'������#�����.������",

����(�)��!� ��'���!�)� 1������ ��)� !��#��.*�(������� ��)���",� ��!!� %�����!��� ��"

����(��!"�)��(!��$�����!&���"����'"���!���*��"�!������������)�!��!���!��"����!���

�*�)�*�'��$����'����)�$�����������'��)��#��(�������!���'���������"���" ��!���)�)�!.

���(�)���'����(����'�!�����"�������"�� ��� '��!���������!���F����)�*����"��������" ��'

#�����������*��������'��$��'���!��G�/���'����'��� �" ��' ��!�����!��$�$��#���!���$�

!���'�������)�*�/�����)����� ��" ��' ��!��������������)�)����#���#���$��!���'����D

��)�'�)����������������!���*��"����:+ ��)���;+�)��(��.��!���$���" ��' ��!�4

�"�!�������)����!����(�(� �����$����*�������*����������)�*����"��!��) ��*��"�

������*��"���" ��!��������3�*��������� ��"����'�)��'���*����������"�!���)����!

������/�*����������! !������'�!��) �

*�-/��C3*7�3F-A �/7�C3&�/

�" ��!��������!�*��������������!�/��"�*����'�����" ������!���(��������" ����

��)�'�����/"�������!������)���)����"��0�)�� �'��!�������������'�������."����

��",�����(�)��!����)�'�)�( ��"���" ��'�����!������'��!!.���'��/��"����!����",

/"�'"�'��!�!���",���!!���)���!'���/��0��!!���"���" ��!�'������!�����'��������!

����**�'������� �!�"�������'��)��#���",.�����!!��#�� ��)�'���!�����#��.���!�����#

'���!���)�����)���'���!�<;��"�!������)����!�����$����*����"��!��) ��*��"��������*��"�

�" ��!���)���!�'��������'��������!�

9?�3��*?A �-� 3F*�&�

���!���������!� ��''��!����'��!�)�#!���)�"��!�!�������������"��"�����)�!��!�

�" ��'��(����������!�����!������)�'��'������#�����.��",�����(�)��!�'���(��)���'��)

( ���)���������!!� �>��"����������#�'�����'"���!�!�����������������"�!����)��!

�������(�(� ��)����'������"����������"��!��) ��*�!���������!�������������!��!

$�� �����$����*���"���������3�*��������� �*�/�������!������$����(���*���������.

������� !��)��!� ��!�� � (�'��!�� �"�� �/���!� )�� ���� ��0�� ��� )������ �"���� ���!� *��

!'�����*�'�!��)��!�

*�-/�&��37�� /*�&4���&-�B

�����)�'��#����!����'��#���������#�'�������$����#���!������'�����������������.

+������/��"���",�'�������������"��������*��"�!��#���!�����������)������������.

������*��"��#���!��"�����������$����*����-�H��'����������'�������'��)��#����������)

��:���!���!��������!!��*�!�!'����(���� ����)�!��!�������"���(!��'���*�����;�����'���

��'�� )�$����� ����� /"�'"� ��)�'���!� �"��� ' ������'� �� '���!� ���� ���(�(� � ���

���;*�6�*3 ���������&--A�?7*/AB�3&?��?C�*�-/

��$��$�)� ��� �"�� ���"�#���!�!� �*� �"�� )�!��!����I��0��'0������'�� *���� ��� )�$����

�����6

��'������!#���'�*����"��"�������������'���57���������$����*����"��!��) ��*��"�

!��'�*�'�� ��*��"����'������!���!����)��"��!�!'����(���� �����"��)�!��!���3�*���������

�"�!��������!�)�����������!!�"�������'������'����������'���!����'������!#���'�*����"�

"������#��#��������/��!����!��) ��"��������*�"�����������#��(����!���������55

��� ����"��������)��� ��� ������+������ �!� ��F����)�� ���#����#� �"�� �����*����#

γ #��������"����!�! �����'����(������!��#��"������������*��"��γ�!�(������*���",��!���!��������'�����*�����������*��"����)��������)���!'�����/��0��!!�56��"��������!

����"�!���)���)�$�����!���������(�)��!��#���!�����;<.0���������������"����)�����!

(��������#���!����",���"���*�����"�!���)����!�����!����(���*����"��!��) ��*����

&--A�?7*/AB�3&?���3�3F*�3�4*BB�B*D*B

�����)����������� ��'�������(�) .��)����)�)�!��!�!�(����"�����)�'������*��"�

���"�#���'�����(�)��!�( ���'���!�)����)!������"������'���!���"��)�#�����*��������'����

(��"�����)���'����'����������!��!�)����)����������"��'��'�����������*��"��!��*.����.

#�������"����'����$�����������*��"��'��'�����������*��"��!��*.����#���*�������������.

(����� �!� "�#"� (��"��� ��)��� '���!� ���� ���������� �*� �"�� '��'���������� �!� ��/� �!� *��

�" ��#��(�������� ���'���!��������������59�������+�������*���'��/��"����!���" ��#��.

(�����/"�'"��!�������� �'��'������#��������#����������!5:�)��!�������!�����������'���

�����*�����$����!���!����"�����!�����������'���*��"��!��*.����#����!�����'��'������#�����"�

��'����$����������!��!��"��'�!��*�����",����� �����(�!�'���������%��-&����)��)���.

1�'������*�����#����������!��*�! �#����'�������",������/�!����!���)�'�!���$�#����!

���������!���!���!�1�)#�)�( �����'���������*���������!!� �%������6���)�9&�

�"�!���������!�������������*���",����'��!!.���'���#�����#����!�!�**�'��������!����

�"�����������!���!���B"�������(�)��!����'"��"����)�����!��"����'���)�(��!��*���",

����(�) �'�������!��!�����$�)�����"��)������#�� ��"���)�!�/"�����"������������

��!���!���!����������)���"����!'���'��������#�����!��"����",�! ��"�!�!5=���)��"�!

��!���!���'��������!�!���� ��*�!��*.����#�����������'�������!�'��������#���",

��)�����.��",�����(�)��!�����$�� ��**�'��������!���������#��"�����������!���!��54

�� '���!� '���(��)�$�)�)� �������"�����.���� %��5&� ��)���"�����.�/��'���!� %��6&

)����)��#� ����� �"���� ' ��0���� ���*����� ��� �������'�� �"�� ���"�#���'� ����(�)

��!���!���!���5.)����)����������'����������������*��"��(����'�����*�$����*���6

3�6B* �� �4.7: ,�����,��#�����)����������'���#��,.�������##

� ��2����!!.���'������*� �"�������*������#���!���!���*� � ��"���)��'���!�*�������!� ������+�)/��"�#�����*�����'��*����������",���)�!��������)�/��"�#�����*�����'��*����������",���*���!�����������/��"�! �#����'���",���'���!����������*������#�!�##�!���#�����(!��'���*��������'�*���������",��C��)�*��)�*�����������!�������5>;6��$"��� ��"����%=&��666;D669=�E

-�����#�����#��

�������������)��

#������", G�����'��*���", ,�����",

#������", 66> 6: 69

G�����'��*���", = 577 ��

,�����", 5 67 67

��� ����B ��*>�?7=��4�;*-�?C� 4&*�4*

'���!������'�!��#���!�������5<�������!�"�/�$���(��"���5���)���6�'���!������(�����

��)�'�� ���"�#���'� ����.��",� ����(�)��!��������������� �*� �"�� ��5H��6� (����'�

)��!� ���� �**�'�� �"�� !�$���� � �*� )�!��!��5;� �"�� )�**������ ��F��������!� *��� ��5.

)����)������!���!�!�������!���)���'��'���(�!��(����������)�( �)�**����'�!����'��.

��������*����������)H����'��$������( �����(�) �!�('��!!�!�������!���)���'�����)��)

����0�����!���#��!�('��!!�!�(��"���5.���)���6.�!!�'����)������#�!�('��!!�!����

'���(����*�(��)��#� '����������� ���"����!� (��"���5���)���6�'���!� ���� �(��� ��

��)�'�� �"�� ���)�'����� �*� '���������.(��)��#� ����(�)��!�5>� ��� '��� (�� '��'��)�)

*�����"�!��!��)��!��"��������������)��!��������������$����*����"��!��) ��*����

��3&:�4F7���3&6?;&*

�"����1���� ��*�����.��",�����(�)��!���������)������%���&�����)���'��)�����"�

��,� ��� �"��α� !�(��������������� � ���'�����!�� ��� �"�� ��!���'��)� !��'�*�'�� ��*� ����.��",� ����(�)��!� �"�� ���#��� �*� !����67−66� ��)� ��)������ ����(�) � �!� ��� '�������)�'����#� �"��� �� ���#�� ������������*� ���!��� '���!� ���)�'�� ����.��",�����(�)��!�

�F���'������ !�!��*�����'����������(�)��!����������+�)�*������'���!��*�����

������!���$���!���"�#"����(����*�!�����'���������!���"�!��*��)��#!���)�'�����"����"�

���������!���!���!�����#��.)��$�����)������"����!�����*�!�����''�)���������������

����#����"�#���'�����(�)��!���"�#"�!�F���'��"�����# �%>>7J&�"�!�(����*���)

(���������*��"�!������(�)��!�/�����)����'���69

��� ��$�!��#���� �"�� ��)�$�)���� '�����(�����!� �*� ����."�������",� ��!���!�!� ��

��� /�� )�!!�'��)� �"�� ������� ��!���!�� ����� ����'������ ����(�)��!�� �� �"�#�.

)�!��� ���'"��F���/�!��!�)�������������+���"������.��",�!�'�����#�'����!�*�����"�

�" ��!��*�� �!�"���'��������!��G����"���������'����������(�)��!�/�����!�����)�(

�!���)�/����!�������(��)�"�������",�������''������ ��#���!���"����,���"������.

(�)��!�/�����(��������"�(��� �"��(��)��#��*�"��������!�������"�������",������

;7J���"� �/���� ��!�� �(��� ��������'�� �#���!����",� ��!!�( �����#���'���)�������

��)�'�)�( ����!������0��#� �"������������� �"��������'� ����!� *����������!�/��"� �

� �!�"���'�'��!�!�����������5;�G�(!�/�����!�����)�( ��"����)�**������#����!���"��;

��(��!"�)� ������ �'�)� !�F���'�!� /���� ���� )�**������6:−64� G���� �"�� ��(��!"�)

!�F���'�!�*�������(�)��!�*���������������!���)�����������!����'���(��'��'��)�)

�"������"�#���'�����(�)��!���������!���'������ �������)����������.��,�����(�)��!��"��

��'�#��+����!�����)�'������)��α4<D<46<�����"�������*��"�����������!�)���*�α !�(����!

3�6B* �� 3.���(#�2'#��: ,�����,��#�����)����������'���#��,.�������##

������ -�����#�����#��

�������������)��

��$�����# ���!���#

���������# ��$�����# == 7�:

���!���# 9�5 =<

�������!� ��$�����# 5; 6

���!���# 5�< 9

� ��2����!!.���'������*��"�������*�����$����!���!���*�!������� ��"�' ��!�*������'�����#�������#!�������+�)�/��"�(�$����������!���" ��#��(�����%�#&���)�!��������)��������/��"��"��!�������#����������"�����'���!��*���'�������)�/��"����!���#��������������*���!��*.�#�

���;*�6�*3 ���������&--A�?7*/AB�3&?��?C�*�-/

���� !���'������ � )�**������� ��)��)� ����(�)��!� ��� #������� ��'�#��+�� ����������)�!

/"�'"�����!��"����"� �'�����'�#��+��������!��=��������� ��$��������#��������!�( ��"���

������� ������ �'�)� !���'������ �����$��� �"�� ��,� (���#� "�#"� � '��*�����������

)����)���������!!�!��))���������������!��"���'���(����'�#��+�)�( ��"������!��'��$�

����(�)��!���"��������*�����(�)��!��#���!�����.��,��������!��"����!���"���!�(����!

��)�' �����!��'�)�����!� ����"�����"�#���!�!��*�� �!�"�����"�!�����(�������$��

!��'����� �����'����������(�)��!��#���!���"����,�����'���(����*���)�'��#������

7*/AB�3?7�-*4F��& - ��3�3F*�*�;9B�3*

������ ��)� ����� �"�� ��������#�'��� ����'0� �!� )���'��)� ��� �"�� ��!�! �����'

���(������*��"���������!'�����1��'�����/"����*������#������ ���'"���!�!�������

�����������!������"��)���#��

���������� �������������� ������������������������

��!'���'���!������(����������#�������"��! ��"�!�!��*�'������������#������ ����.

����!�%��==���=>���)�$������'���&��!���)�*��!�$����'"���!���#���!��'���������.

��)����)�)���#��6;�B"�������.��",�����(�)��!�(��)�����"�������*��"����!�! �����'

*��)!��"��'��!!�'���'�������������"/� ��!��'��$���)���"�!���!���!�����"��*����������*

�"�� ���(����� ����'0� '������� %���&� �**�'���#� *�'��� � !�!� �*� �"�� ��!�! �����'

���(����������������.��)����)� *�'��� � !�!� �*� �"�� ��!�! �����'����(����� ��!�

����$�!��"��' ��!0���������!������!�����"����",!���)�*�'�������!����������+��������)

)�#��)������

������'����� ��� �"�!����'�!!�)�'� .�''��������#�*�'����%��G���==&� ��"�(��!��9

���)�'�������)���=>���"�(��!� �"��*����������*���������"���==���)���=>����

���)�'�)�( ���!'���*�(���!��'�*�'��� �����"����!�! �����'����(��������G.)�*�'����

��'�� ���� !�(1�'�� �������� !�$���� ����� �"���/��).� �����'�� %���I����!0�� �"�!

$�����&�� ����������.)�*�'����� ������!� ���� �����'��)� �#���!�� �����6>97� ,��!

/��"���'���!�)�'������������$��!���)�'�)�( ��"��/��0� �$�����+��#����(���'�!�����)

���)�������!"�/�)������!�$����!�#�!��*���!!�$������!*����������)�"�#"�����!!��*

��",�'������)������������)������������!�95

���$��/��*� �"�� ���������� ������*�'���������� ��� �"��)�!��!����)� �"��(���*�'���

�**�'�� �*� '���������� ��"�(����!� ��� ����� �"�!�� ��"�(����!� ��� ���'���������.

*����#�����.��,�����(�)��!�'���)�(���!�)��!��"��������'��#���!��������)� ���$��!���

� �!�"���'�'��!�!�

����������� �������������

�����!���!������"������(�) .��)����)�����'0���� �"���������!'����� 1��'�������)

�"�� �����!�� �*� '���������� '��������!� ��'��)��#� �9�� ��)� �=�� ��'���"�#�!

��#����� ��� �"�� ��)������ ��#������"��F��!����� �!�/"��"��� �"�!����'���"�#�!����� �

������ �'��!���*���",���!!�����������"���*����/��)������)���'���"�#�!�������!

( �����!��*�����)���������*������)�'������*������/��"�����.��,�����'����������.

(�) �9=���!'�����/��0��!!�)�$�����)������!�������������������'���"�#�.)������)

������!��!����'�������������!�96���",���)�'����������)���!�����!�/����!���������

(��"�#����!����/�$��������*��������#���'���"�#�!�/����!�����������)����)�������!�

�"�!���'���"�#��)���������)��!����������*����/��"��"����)�'������*��'���������(

��% ����B ��*>�?7=��4�;*-�?C� 4&*�4*

��1�'������*�����'����������(�) �9=���"����'���"�#����*����������!��������"�����.

)������)� ������!��� �(�� !�'��)�� � ��� �"�� *�'��� )���#�� ��� �"�� ��)������� �����

��'���"�#����*���������!��������!���������!'����������!!����������(�����!�� �������

�"��$�'���� ��*���)�����!��������*��"����*�������� �'���!������������"����!'���*�(��

������"����)����������'�����!����!�������)�'�����#��!��(!��$�)�!������'���"�#�!

��� �"����)������ ��#�������!�)���� �"�� ��!���!��*������!��)��!�"�/�$��� ��� !���!

����0�� ��"�����'���"�#�!���� �������������)������)���#��(�'��!����)�����.(���)

����.��",�����(�)��!���)�'����������)���!������!�**�'�������)�'����",���!!�

�����������������

��)�'������*���!!�$�� ����!*����������!���!� �����)�'���!���*����(����.(���)

��",���$��!���)�'�����!���� ���'���!���*���",��,�����$��!��*�������",�!�(.

����!��!�/�����!��,���!��'�*�'�*���� �#���'�����!'��������*�'���!5=99���'��)��#

C&/A7* �� ,��! ��#���� �"���� � ���������,�����!'��� *�(��!�/�������'���������(�.��+�)�/��"������! �������!!����$�'�������������(����!�������������/��"�!����������"����"�����#������/�!���)�'�)�( ���(�9=���1�'�����%��������%���&����"��*��*��"��������!����6�/��0!��!�#�����"���� ���/��)� !��*�����"����!!�$�����������!*����"����",�'��'���������!��*�"����!'��!�/����)��������)�( �,�����"��#�����"���� D������)���!'��!�%���! �&�"�$���"�#"�����",�'��'����������'������)�������������)���!'��!�%'������&�)���������! ���$��.�����!!�����,��! �.������)���!'��!��*����!�!�**����#�*���������!"�/�)������",���!!���'�����!��������������)���!'��!��*��"��!�������!�

��$;*�6�*3 ���������&--A�?7*/AB�3&?��?C�*�-/

� �#�������)��,G�:����$�� �!�$�����������!����#�! �����'�)�'���!���*�α ��)�ε��",��,����''��!�99

�"�����������'�� �*� "�#"� ���(��!� �*� ��",� ��� �"�� ��)������ ��F����!� ��!���$�

!�#���!���'��)��#�"���#����!�9:���!���'������*��"����)�����!����������� ������*���

/��"���!���$��!�#�����#���)��� �!�(!�F����� �)�'���!����",��,�������!'��������

�*�����"��)���#����!�! �����'����(������!���!����)���)���/���",!�����! ��"�!�+�)

��)���!����)�����"�����(�����

�������������������������

��",��''�������!�����"�������*���!�! �����'�*��)!����$�� �"�#"�)��!����!���$����

�������!��*��"��(�!������������)��"����!�! �����'�!0�������������$��$�)��������������#

��",!����"�#"�)��!�� �����"��! ���!����"��! �����'�(�!����������'������!�!�$����

! ���!�.!��'�*�'� ����'���!� ��'��)��#� �#���� ��)� .��������� �"�� ��!�! �����'

' ��!0���������!��'������!���",.��'"����#��������!�!�'"��!����! �������"�����'�

��'��0��'0�)�����*�����'"����������!�"�$���(����������!�����"��)�$����������*

�"���������!'�����1��'������"�����(����*���",!�����"����'��!�����#�9=

���������"����������*����! ���!�)�'���!�)���)��"��! ��"�!�!���'���!�)�94�������

�����!��)��!�/�� *���)� �"��� �#�)���� ���!� ���� ��!�!����� ��� (��"�-���������)

�������)�'�)�( ������"����1�'������*���(�9=�%�����#�5�'����������*����#&�)��!

������)�'����!'�����/��0��!!�����'����'���!�#�!��*����������#�)�������!�9<��"�!

��!�!���'��'���)�����(����������)�( �)�*�'���������(�) �����0����'���!�)�����(�)

'������'�� ���''�!!�(���� � �*� ��",� *��� ����(�)��!� ��� �#�)� ������!� ���� )�*�'����

'�����������'��$�����������'���!�)�'������������#������ ��������!�9;��"����",

)�#��)����������!������)�������!���1�'��)�/��"���(�9=�/����'������(�������"�!���*

�#�.���'"�)�'�������������!���"�!���!�!���'���*��"����",�����'���!��������(�) .

��)����)�)�#��)��������!����0�� ���!�)�!�����"����$����*��"����!�! �����'����(�����

���F���������$�����!���������*�!�$������������!��*��"����!�! �����'����(�������

�#�)����!���$����)������'���!�����.����������)����! ����"�!������������!�����#�)

������!�!�##�!�� �"��� �"��!�!'����(���� ���)�'����'���'���!���*��������)���!!�(�

����!�)��������)�������� �( ��"����$����*��"�������������'0�(�����!��( ��"����#�)��

��)��"�����(����*���",���'"����������!�����"����!�! �����'����(�����99

�����)��������!���"�!�" ���"�!�!�/����'���!�)��"�������!!�����*����! �������!'���*�.

(��!���� ���#�������!�( ���1�'���#������! �������!!����! !������)�������8���������

�������!'��� *�(��!�( �����!��*����'��������������%��'"��F���)�!'��(�)�( �������)

'�����#��!9>&��,��! �������!!����/�!���'���!�)�����"��!��'���������)��"��' �����!�

�*�����!*�'��)�*�(��!���"�!���'���!��'���'�)�!�/��"���:7J���'���!���*��"��'��'���������

�*���",������!'�����*������1�'������*���(�9=�%67�����H577�#�(�) �/��#"�&������",

��!!�/�!��(!��$�)�����"������!*�'��)���!'���%��!'���!���(����!���������&����'�����!����

��:6J���!!�����"���������!*�'��)���!'�����"�!������������!��**��!���/��"��������'

���!��'�!�*�������������!��� ��������!!�����*����! ��������'�������!'��!��*������.

�����!�'���)���)�'�������#.���������!!�����*��"�����!�!�(�'��!���"�����'�������������*

������!���!������������#�)������!!�����*��������!������!'���

�4=�?>B*;/-*�3

B�� �"��0� �"�� -���!�!� �������� G��)!� ��)� �A�!!�'������� G���K��!�� '������ ��!

� ����"��!�

��! ����B ��*>�?7=��4�;*-�?C� 4&*�4*

7*C*7*�4*

5� -��,��I� L��M� L�� �����, ��� 5><9������������� ��!���!�� ��� �'�� �'"������ ��'������'���'�������;<5−;<6�

6� ��,���� �-�����- 3���M����������6777�����������)��!��*�� �!�"�����#��$�!�����������������%��<=−;<�

9� � ������I�,������-�L��8����,����8,������M���������������5>><��� �!�"����#��$�!��!��������� ����������������'������)�!��!������������,�!���!��9:5−9=:�

:� ��������N������������������N�����"�5>>9���)����*�'�������*���"��������)���"������'!���'��*��������.)����)����(��)��#�!�����*��'�� �'"��������'������( ��!���*���"�#�.����������(��� ��-��'���������'�)��'���3������5749;−574:6�

=� �����, �� L���� 6777�� �'�� �'"������ ��'�����!� ��)� � �!�"������ ��!'��� ���$�� ���:=9−:<<�

4� ��� ���3�� L���������� 6776�� � '��!������ �D��)�'�)� ����������� � ��� �"�� ���2'�������$��!�!������"������������'��������L�����������"����-"����'�����$��;5−;<�

<� �� ����I� �� G�� -����,�� ,�� � ��G���� �� ��"� 5>>6�� ����!����������� �*� �" ��'�������������'����$������������!�$����'��(���)�������)�*�'���' ���'�2�����/��)����*�� �!�"�����#��$�!��L����������$�!�������6:=−6=7�

;� � �G�,��������������������� ���������"�6776���)����$�������'�����*����������.�������� �!�"�����#��$�!�/��"���'���!�*������'��������)���!��� �/��"��'�� �'"�������'�������������!��L���������������������569−59:�

>� ���� �������6776��� �!�"�����#��$�!���)�)�!��)��!��*��������!'���������!��!!����8��������������"����������������-��'�������5;>−674�

57� N����������� �3�I ������8�������"�6776��������#�� �!�"�����#��$�!D�!!�'����)��'���� �������!����"������'�� �'"������ ��'�����!� �����������!#���'���'��� L���������$�!��������5555−5567�

55� ���������B�� �� ���� 6779�� ������������� ������������ �!�"����� #��$�!� �����'������!!��#�"�����������#��(�������'���L������������������$��=4D45�

56� �3���� ���B ���������������3��� �� ��"� 5>>=��� �!�"����� #��$�!.��0�� ! �)������)�'�)�( ������!!�����*� �����*�����#����� ��� �"���������!'����� 1��'������ L��������)�������=:<−==<�

59� B������ B� �� 5>;7�� ���� !�!� �*� ����������� � �"���#"� ������������� ��)��!� �*�" ���)���!���)������#�'���'��"���� �����!���)$���������������5=>−5<9�

5:� ������������������L����������, ����������"�5>;9������)���������!!� �*����������" ��#��(��������!����2��#�.������)���'���!���*�!������" ��#��(�������$��!����I,HL���'�����)�'������# ������5<;;−5<>=�

5=� ���,� �� B���� I3�� 8�� B��������� �� ��"� 5>>9�� ��'���!�)� #���� �����!!���� �*�'�� �'"������ ��'������ ��)�� �#���'� *�'���!� ��� ��!!�$�� � ����!*����)� ������������������������ �!�"�����#��$�!��L������������$���4::6−4:=7�

54� ��������,��B���,��B���G��I���I�,���� ��"� 5>>9����'�*�'� ������� '�������!��#�������������'�� �'"��������'�����D!��'�*�'��.'���������*����������������# �%��=;9−=;;�

5<� � � ������G����������������,��� �����"�5>>;����.56��!���$��$�)�����"����)�'������*������������������������� �!�"�����#��$�!��������(�) .��)����)�)�!��!��������L��������������6:;<−6:><�

5;� � 3��� ��� ��� ��,��,�� ��� � ������I�,� �� ��"� 5>>>�� ������������� ����������� �!�"�����#��$�!��� ��''�������"��'��������*���������+�)��"5.�����"6.� �����������!���!��������!��L������������!���<5;>−<5><�

5>� � 3������L�����3�,N�M�������������6777���!����"�#���'�"������������������ ���"5���!���!�O������������)� �����974−97<�

67� �� ���������������������L�����,� �����"�5>;:����'���� ��'����� !�!��*�����.(�)��!� ��� �'�� �'"������ ��'�����!� ��� ������������� ����������� � �!�"����� #��$�!���������������������$���:5−=7�

65� ��G8�,����I��M�I����,��, ���5><;���'�� �'"��������'����������(�) ����� �!�"����#��$�!2�����*�'��������)�'"���'����+�������'��)��L��������������=6=−=99�

66� �� �- ��-����M�I����I, ���I��5>>6���'�� �'"��������'�����D���'��$������(�)��!���������������������������� �!�"�����#��$�!�)�**����#� ���)�!��!�.'��!��#����������2

���;*�6�*3 ���������&--A�?7*/AB�3&?��?C�*�-/

!�(!�����#� �*� !����� ����(�)��!� ( � ���������$�� �!����'���'� *�'�!��#�������� �����������������"����!���5>>−67>�

69� �,�3�N����M�������������5>>:������'�������)�!���'������'"���'����+�������*�����.�'�� �'"������ ��'������ ����(�)��!� ��� ������������� ����������� � �!�"����� #��$�!��)$����������������%��:=<−:<:�

6:� �,�3�N�G�������������������"�5>><������������.��'�����'��'�� �'"��������'�������'��(������ G�(� *��#����!� �!�����)� *���� �" ��!.)���$�)� �"�#�� )�!��� � ��(�����!*����� �!�"�����#��$�!��������!���*��'�����)��������!��'�*�'����!����!�������)�(��'0�"���'������*����"�#���'�!���������(�)��!��L������������$���5>5>−5>6>�

6=� G�,,�,� L����- ,� ��� ����B���� ������"� 5>><����$��!��G�(� !��'�*�'� *��� �'�� �.'"������ ��'������ �������!� *���� �� � �!�"����� #��$�!� �" ��!� '��(���������� ��(��� ������������������5955−595;�

64� ,�N�����������������,�����������6777���"���'����+�������*�"���������.�'�� �'"�������'����������'��������������(�)��!�*�����"�������"�����(���)��*���� �!�"�����#��$�!���������!��#�'��(������������(�����!������������������!��64>−6<>�

6<� ���,� ��L�������,I��������3�������"�5>>;�������� ��*��"������#���'�!���'�����*��� ���#�����(�������������#��� �"����!'��.� �����'�����'��'�� �'"������ ��'���������������,�$���!���;>−567�

6;� � ������I�,� ��� N�� �,�3� -�� 8��� �,����8,������ �� ��"� 5>><�� �#�.� ��)� !��.������)� ��!�!���'�� ���'"����'�������������������������� �!�"�����#��$�!� %����&������/�����/� ����!���������������������������5;>−5><�

6>� ���� ��8����������N� ���L���������, ������"5><;��,�����*�'��������������"����"�#���!�!� �*� ������������� ����������� � �!�"����� #��$�!�� L�� ����� ��)�� �%��><9−>;9�

97� ��,���� � -�� 5>;>�� ������#�����'!� �*� ������������� ����������� � �!�"����#��$�!��������,�$��������������6:<−6<;�

95� �������������L��8�,��33,�����,�����������"�5>;;���**�'�!��*��"��������*��'�� �.'"������ ��'������ ! ��"�!�!���� �"��!�$���� ��*�������������������������� �!�"����#��$�!�����������,�!�����677−655�

96� � ������I�,����N���,�3�������L��8��������"�5>><����'���"�#�� ��*�������������"�� �������!'����� 1��'����� )��!� ���� '�����(���� ��� ��",� ��!!� ��)� �#�.������)��!�!���'�����������L�����������������$��5:<−5==�

99� � ������I�,����L�������,��3�N���,�3�����"5>>;��,�����*��"�����#�����#�����)���������#�!�!'����(���� ����������������������������� �!�"�����#��$�!��L�������.�������������595−5:5

9:� ���, �I���B�������,N�,�I����, �������"�5>><�����������'���*��'�� �'"�������'���������(���( ������#����!�����"���������!'�����1��'������������'���'����!�=>>−479�

9=� ��3�����������"�5>>>����!���'���"���� ��!��*����������'����'0��#��#������I������! ���������,�!����$��������,�!����%��5<5−5;9�

94� ���,� ����G3���M������ 3, 3L ���5>>:���'�� �'"��������'��������)�� �#���'*�'����#���������!!�������#�������(� ���'�)�$����������������������$��5=;5D5=;:�

9<� �,�3�N���G��L�L������8�,��33,���G��-��������"�5>>9���#�.������)���!�!���'����������������������������� �!�"�����#��$�!�������!��L������������$���:7>9−:579�

9;� � ������I�,� ����� L�L�� 8�,��33,��� G�� -���� �� ��" 5>><�� �#�.������)!�!'����(���� � ��� ������������� ����������� � �!�"����� #��$�!2� ��������#�'��� ��)���'����" !����#�'����!��'�!����!'������$������57>5−559;�

9>� ��,����������"�5>>>����#".�**�'���' �#��������!*��������!0���������!'�����)����)�( ���'���'����!�!��-��'���������'�)��'���3���!��:646−:64<�