1

Diyalizör ve diyalizat:

Membran geçirgenliği ve diyalizat kalitesi

ne kadar önemli?

Dr. Gülay Aşcı

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nefroloji Bilim Dalı, İzmir

2

Diyaliz hastalarında yüksek kardiyovasküler mortalite

de Jager et al. JAMA. 2009; 302(16): 1782-1789

Diyaliz

hastaları

Genel

popülasyon

Risk > 10 kat

ERA-EDTA verileri, 1994-2007

n=123407 Diyaliz hastası

Genel popülasyonda 49 yaşındaki kişinin yaşam beklentisi 33

yıl

Diyalize başlayan 49 yaşındaki hastada yaşam beklentisi 7 yıl

ABD, USRDS

3

Geleneksel risk faktörleri

Değiştirilemeyenler

• Yaş

• Erkek cinsiyet

• Ailede KV hastalık öyküsü

• Diyabet

Değiştirilebilenler

• Hipertansiyon

• Yüksek LDL kolesterol

•Sigara kullanımı

Diyalizde ek risk faktörleri

Hiperfosfatemi

Beta-2 mikroglobulin

Enflamasyon

Anemi

Hipervolemi

Diyaliz hastalarında kardiyovasküler risk faktörleri

4

Orta moleküllü toksinler / proteine bağlanan toksinler ve klinik birliktelikleri

Beta-2 mikroglobulin: Diyaliz amiloidozu; mortalite

AGEs: Enflamasyon

p-krezol: Mortalite, hastaneye yatış sıklığı

Homosistein: Ateroskleroz

Leptin: Malnütrisyon

Eritropoez inhibitorleri: Anemi

5

102 103 104 105

Klire

ns

(L

/haft

a)

Böbrek nakli

HDF

HD – low flux

HD – high flux

Moleküler ağırlık (Dalton)

Urea Createnine Vitamin B12 β2-microglobulin Albumin

60 113 1355 11.818 66.000

104

103

102

101

0

Renal replasman tedavilerinin üremik toksin

klirensi

6

High-flux HD ile daha iyi hasta sağkalımı (gözlemsel çalışmalar)

• 253 HD hastası, tek merkez (Amerika), 1987-1991

— HF ile mortalite riskinde %76 azalma

Hornberger JC, J Am Soc Nephrol 1992

• 819 HD hastası,tek merkez (Japonya), 1968-1984

— HF ile KTS riskinde %50, mortalitede %39 azalma

— HF ile daha düşük beta-2 MG düzeyleri Koda Y, Kidney Int 1997

• 4055 HD hastası (USRDS), sentetik membran

(çoğunlukla HF) & sellüloz membran

— Sentetik membranla mortalite riskinde %20 azalma Bloembergen WE, Am J Kidney Dis 1999

7

High-flux HD ile daha iyi hasta sağkalımı (gözlemsel çalışmalar)

• 14.000 HD hastası (USRDS), reuse ve diyaliz membran

etkisi

— HF’a göre sentetik LF ile mortalitede %24 risk artışı Port FK, Am J Kidney Dis 2001

• 4D çalışması (Almanya), 648 tip 2 diyabetik HD hastası,

4 yıl izlem

— HF’ a göre mortalite riskleri: LF-sellüloz 4.14, LF-

semisentetik 2.24, LF-sentetik 1.59 Krane V, Am J Kidney Dis 2007

8

HEMO Çalışması (2002)

• 1846 prevalan HD hastası (Amerika)

• 1995-2001 yılları arasında

• 2x2 faktöriyel:

— Yüksek doz (spktv 1.65) & standart doz (spktv 1.25)

— HF & LF diyalizer

• Ortalama izlem 4.48 yıl

• Primer sonlanım: Tüm nedenli ölümler

• ANA SONUÇ:

— HF ile mortalite riskinde %8 azalma (RR: 0.92, %95 GA

0.81-1.05, p=0.23

— Yüksek doz grubunda mortalite riskinde %4 azalma

(RR:0.96, %95 GA 0.84-1.09, p=0.53)

9

HEMO Çalışması (2002)

• HF ile daha iyi beta-2 MG klirensi (HF kolunda 33.8

ml/dk, LF kolunda 3.4 ml/dk)

• Alt grup analizlerinde

— HD süresi >3.7 yılın üstünde olan hastalarda HF diyaliz ile

mortalite riskinde %32 azalma (p<0.001)

Eknoyan G, N Engl J Med 2002

10

Dünyada high flux kullanımı

11

2010 yılında high flux kullanımı

12

Kanıtlanmış klinik üstünlükler

Daha iyi düşük molekül ağırlıklı toksin klirensi

Daha iyi ORTA molekül ağırlıklı toksin klirensi

Daha düşük beta-2 mikroglobulin düzeyi

Daha iyi anemi tedavisi

Daha iyi lipid profili

Daha iyi sağkalım bildiren pek çok gözlemsel ve retrospektif çalışma

Bloembergen WE, Am J Kidney Dis 1999

Hornberger JC, J Am Soc Nephrol 1992

Koda Y, Kidney Int 1997

Port FK, Am J Kidney Dis 2001

Krane V, Am J Kidney Dis 2007

13

HEMO eleştirileri

• Prevalan hastalar

• Diyalizer reuse kullanımı (beta-2 MG klirensi etkisi)

• Serum albumin <2.6 g/dl dışlama kriteri, kilo<100 kg

dışlama kriteri

• Bazalde %60.2 HF kullanımı

• %63 afrika-amerikalı

• %44.6 diyabetik

• %80 KVH, %29 Kalp yetmezliği

• %94 hipertansiyon

14

MPO çalışması (2008)

• 647 diyalize yeni başlayan hasta (Avrupa)

• Başlangıçta serum alb <4 g/dl içleme kriteri, sonradan

alb >4 g/dl olanlar ilave (%24)

• Minumum izlem süresi 3 yıl, 1998-2003 yıllarında

• HF ve LF gruplarına randomizasyon

• Primer sonlanım: Tüm nedenli ölümler

• ANA SONUÇ:

— HF kullanımı ile mortalite riskinde %24 azalma (RR: 0.76,

%95 GA 0.56-1.04, p=0.09)

— HF ile daha az beta-2 MG birikimi (Delta beta-2 MG: HF

kolunda 4.4 mg/L, LF kolunda 8.0 mg/L)

15

MPO çalışması (2008)

• Alt grup analizlerinde;

— Serum albumin < 4g/dl olanlarda HF kullanımı ile mortalite

riskinde %39 azalma (RR=0.63, %95 GA 0.45-0.90,

p=0.01)

— Diyabetik grupta HF kullanımı ile mortalite riskinde %38

azalma (RR=0.62, %95 GA 0.38-1.01, p=0.056)

Locatelli F, J Am Soc Nephrol 2008

16

HEMO MPO

Primer sonlanım Tüm nedenli ölüm Tüm nedenli ölüm

Gruplar 2x2 (HF&LF; YD&SD) HF& LF

Sayı 1846 647

İzlem süresi 3 yıl 3 yıl

Yer Amerika Avrupa

Hastalar Prevalan

>2.6 g/dl albumin

İnsidan (başlangıçta

alb<4 g/dl)

Diyalizer

Reuse var

Sentetik veya modifiye

sellüloz

Reuse yok

Sentetik veya modifiye

sellüloz

Bazalde HF (%) 60.2 -

17

HEMO MPO

Yaş (yıl) 57.6 59.8

Cinsiyet (%, K) 56.2 35.9

Irk %63 afrika-amerikalı Beyaz

HD süresi 3.7 yıl 30 gün

Diyabet (%) 44.6 24.2

KV hastalık (%) 80 (KKY %29) 26.9

Hipertansiyon (%) 94 85.3

AVF sıklığı (%) 34 80

Yıllık mortalite (%) 16.6 8.2

18

Hemen tümü pozitif gözlemsel, retrospektif çalışmalar

HEMO Çalışması’nda minimal ve istatistiksel olarak

anlamsız sağkalım avantajı

MPO Çalışması’nda daha belirgin, istatistiksel anlamlılık

sınırında sağkalım avantajı

HEMO’da diyaliz süresi >3.7 yıl olanlarda bariz avantaj

MPO’da albümin <4 g/dl olanlarda ve ayrıca

diyabetiklerde bariz avantaj

HF ve hasta sağkalımı

19

Ülkemizde HF ve LF kullanımı ile klinik sonuçlar

100

84,5

75

80

85

90

95

100

105

FMC Türkiye TND Registry

URR >0.65 hasta oranı (%)

5,4

11,7

0

2

4

6

8

10

12

14

FMC Türkiye TND Registry

Albumin <3.5 g/dl hasta oranı (%)

%100 HF kullanımı

olan merkezler %25 HF kullanımı

olan merkezler

%100 HF kullanımı

olan merkezler %25 HF kullanımı

olan merkezler

HF kullanımı ile daha yüksek üre temizlenme oranı ve

daha az hipoalbüminemi

20

11,55

10,97

10,6

10,8

11

11,2

11,4

11,6

FMC Türkiye TND Registry

Hb (g/dl)

57,2

62,7

54

56

58

60

62

64

FMC Türkiye TND Registry

Epo kullanan hasta oranı (%)

%100 HF kullanımı

olan merkezler %100 HF kullanımı

olan merkezler

%25 HF kullanımı

olan merkezler %25 HF kullanımı

olan merkezler

Ülkemizde HF ve LF kullanımı ile klinik sonuçlar

HF kullanımı ile daha yüksek hemoglobin düzeyi ve

daha az Epo kullanan hasta oranı

21

DİYALİZAT KALİTESİ

Standard

Su

Standard

Diyalizat

Ultrapür

su

Ultrapür

diyalizat

Steril

diyalizat

Bakteri limiti (CFU/ml) <100-200 <100-200 <0.1 <0.1 <106

Endotoksin limiti *(EU/ml) <0.25-2.0 <0.25 <0.03 <0.03 <0.03

* LAL yöntemi

* Çift RO la üretilen yüksek dirençli su (>1-1.5 megOhm veya siemens)

Standartlara ne kadar uyuluyor ?

— 30 HD merkezi (Avrupa)

— Diyaliz öncesi ve 2. saatte

— Su örneklerin %17.8’de bakteri sayısı >200 CFU/ml

— Diyalizatta %11.7’de > 200 CFU/ml

— Suda endotoksin 0-95, diyalizatta 0-487 EU/ml

— Suyun %12.2 ve diyalizatta %27.5 endotoksin >5 U/ml

22

Bambauer R ASAIO J 1994

• Bakteri ürünleri

— Endotoksinler 1000 kD (backfiltrasyon)

— Peptidoglikanlar (bakteri duvar içeriği): aseptik peritonit

epidemisi (icodextrine ile)

— Kısa bakteri DNA parçaları….inflamasyona katkı !, yüksek

CRP ve IL-6 düzeyleri

• Aylık RO sonrası ve hat sonu bakteri ve endotoksin

analizi

• Diyalizatın 6 ayda bir kontrolü (LAL, mantar kültür)

• Su deposu varsa depo çıkışı

23

Kan endotoksin düzeyi ve KBY

• 249 Evre 3-5 KBY hastaları, diyaliz ve kontroller

• HD hastalarında (n=120) ve 1 yıl izlem

• Kan endotoksin düzeyi (LAL) (HD hastalarında pre ve

postdiyaliz)

• PWVk-f ve femoral vasküler kalsifikasyon (CT) ve HD

grubunda EKO

• Çift revers osmos

• Hipotez: Diyaliz hastalarında diyaliz olmayanlara göre

daha yüksek endotoksin düzeyi (en az %50 fark)

24

McIntyre CW Clin JASN 2011

25

Kontrollere göre 6 kat daha yüksek düzey

GFR azaldıkça kan düzeyi artıyor

26

Diyaliz olmayan grupta GFR ile endotoksin düzeyi arasında

lineer bir ilişki yok

— PWV ve vasküler kalsiikasyon ile ilişki yok,

— Çalışma sırasında HD başlayan evre 5 hastalarda kontrol

endotoksin düzeyleri: 0.13 EU/ml’den 0.34 EU/ml’ye artış

— Diyalizde kan basıncı düşüşü ile endotoksin düzeyi arasında

pozitif ilişki

— Volüm durumu ile (LAV ve BNP) ilişki yok, CRP ile pozitif ilişki

— Polisülfon membran kullananlarda diyaliz sırasında endotoksin

düzeyi azalıyor

— HD grubunda UF ile postdiyaliz endotoksin düzeyi ilişkili

27

28

Sirküle endotoksin ve sağkalım

• 306 HD hastası (Davita)

• maksimum 42 ay izlem süresi

• Plasma endotoksin düzeyi (LAL), min 0.1 EU/ml

• Ortalama endotoksin seviyesi: 2.31 EU/ml (0.26-22.9)

• CRP ile pozitif korelasyon

• Yüksek endotoksin düzeyi hasta sağkalımı için RR: 1.83

(0.93-3.6) P=0.08

29

Feroze U, J Ren Nutr 2012

30

Ultrapür diyalizat & faydalı etkiler

Standart diyalizata kıyasla ultrapür diyalizat ile

daha düşük IL-6 ve CRP düzeyi

rezidüel renal fonksiyonları koruma

kuru ağırlık, serum albumin, IGF-1ve nPCR’ da artış

Schiffl H. NDT 2001

Ultrapür diyalizat ile,

CRP ve beta-2 mikroglobulin düzeyinde azalma

Hb düzeyinde artma Arizono K. Blood Purif 2004

Ultrapür diyalizat ile daha iyi lipid profili

Trigliserid düşüşü, HDL artışı Schiffl H. Ther Apher Dial 2010

31

Diyalizatta bakteriyel

üreme (CFU/ml)

2

(0-25)

385

(130-1000)

0

(0-1)

o o

o

o

o

o o

o

o

o

o

o

o

o

o o

o

o

0

20

40

60

80

100

120

140

160 p<0.05 p<0.05

Diyaliz kalitesi: Ultra-pür Standart Ultra-pür

Wh

ole

Blo

od

IL

-1ß

p

g/m

l

Re: G Lonnemann et al.,

Blood Purif; Suppl. 2: 6-10 (1997)

Ultrapür diyalizat kullanımının sitokin üretimi

üzerine etkisi (IL-1ß)

Ultrapür diyalizat kullanımı ile IL-1 üretimi azalıyor

(low-flux diyalizer)

32

20

24

28

32

36

40

ß

2-m

m

g/l

IL-

6 p

g/m

l

Standart diyalizat

Ultrapür diyalizat

2

3

4

5

6

7

8

0 2 4 0 2 4

ß

2-m

m

g/l

20

24

28

32

36

40

Standart diyalizat

Ultrapür diyalizat

Diyaliz saatler Diyaliz saatler

Ultrapür diyalizat kullanımının sitokin (IL-6) ve

ß2-mikroglubulin sentezi üzerine etkisi

33

0

25

50

75

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Standart diyalizat

n = 103

Ka

rpa

l tü

ne

l s

en

dro

mu

olu

şu

mu

(%

)

0

25

50

75

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Ultrapür diyalizat

n = 84

J. Berland et al.,

NDT, 10 (Suppl.10): 45-47 (1995)

Ultrapür diyalizat kullanımının karpal tünel

sendromu gelişimi üzerine etkisi

34

Ultrapür diyalizat & Hasta sağkalımı

• 60 HD hastası (38 SD, 22 UD), 3 yıl gözlemsel çalışma

• Birincil sonlanım: Anjio ile desteklenen yeni kardiovasküler

olay gelişimi

—Her iki grubun CRP düzeyleri arasında fark yok

—CRP düşük olanların %87’de UD kullanılmış !

—CRP yükseklerde daha fazla KVO gelişimi (UD faydalı ?) Lederer SR. Nephron 2002

35

High-flux HD ve backtransport riski (?)

• Backdifüzyon (konsantrasyon gradiyentine göre

diyalizattan kana geçiş)

• Konvektif fenomen: diyalizer sonunda ters ultrafiltrasyon

veya backfiltrasyon-basınç gradiyentine bağlı

— KAH 200-300 ml/dl, diyalizat akımı 500 ml/dk, IDKA

2.5 kg durumunda low-flux HD ile backfiltrasyon yok,

1.5 L backfiltrasyon HF ile

— Diyalizatın mikrobiyolojik kontaminasyonu !

Schiffl 2011

• High-flux membranlar ile endotoksin absorbsiyonu

Jaber 1998, Lonnemann 1992

36 36

Hemodiyaliz hastalarında

membran geçirgenliği ve diyalizat kalitesinin

kardiyovasküler sağkalım üzerine etkisi

Asci G ve ark. J Am Soc Nephrol 2013

37 37

Prospektif, randomize ve kontrollü çalışma

High-flux & low- flux membran kullanımı

Ultrapür diyalizat & standard diyalizat

2x2 faktöriyel

704 prevalan HD hastası, 4 yıl izlem

Primer sonlanım: Fatal ve nonfatal KV olay

gelişimi

38

• Örneklem büyüklüğü tahmini:

• Üç yıl izlem süresi,

• Yıllık primer sonlanım oranı %10

• Kontrol grubunda 3 yıllık olaysız sağkalım %72.9; tedavi

grubunda (HF) olaysız sağkalımda %15’lik artış öngörüsü

(güç %90, iki-yönlü alfa riski %5)

• Gerekli örnek büyüklüğü: 704 hasta (%15-20 erken

sonlanım oranı)

39 39

Bazal klinik, laboratuar ve ilaç kullanımı

özellikleri gruplar arasında benzer

Ortalama yaş 58.6±14.2 yıl, %46 bayan,

Diyabet ve KVH sıklığı %23

AVF oranı %82

SKB 125±16 mmHg, DKB 75±9 mmHg

Anti-HT ilaç kullanımı %8

Bazal özellikler

40 40

Diyaliz tedavisi

HF

n=352

LF

n=352

UD

n=352

SD

n=352

Seans süresi (dk) 236 ± 4 236 ± 5 235 ± 5 236 ± 5

Kan akım hızı (ml/dk) 360 ± 32 359 ± 30 358 ± 31 361 ± 31

Diyalizer Helixone high-flux (Fx60 and Fx80) ve sentetik low-

flux (F7 HPS and F8 HPS) (FMC, Germany)

Reuse yok

Diyalizat akım hızı 500 ml/dk

Diyalizat kompozisyon Na 138 mmol/L, K 2.0 mmol/L, Ca 1.5 mmol/L

Ultrapür diyalizat: polysulfone yapısında filtre (Diasafe, FMC Germany); her 3

ayda değişim; düzenli olarak bakteri ve endotoksin ölçümü (LAL assay; Coatest

Endotoxin Chromogenix, Mölndal, Sweden)

• Ortalama izlem süresi 35.2 ay (1-50 ay)

• Fatal ve non-fatal KV olay sıklığı 5.03 / 100 hasta yılı

(n=104)

• Tüm nedenli ölüm sıklığı 8.32/ 100 hasta yılı (Yaş, DM,

kalıcı kateter ve CRP mortalite ile ilişkili)

41

42

Primer sonlanım

43 43

Diyalizer gruplarında β2 mikroglobulin

0

25

50

HF LFβ2

mic

rog

lob

uli

n (

mg

/L) Baseline Final

* *

Flux gruplarında *:p<0.001 and 0.007

HF ile β-2 mikroglobulin düzeylerinde azalma, LF

grubunda artma

44 44

UD (n=352) SD (n=352) p

Eritropoietin dozu (IU/hft) 2213 ± 2006 2523 ± 2021 0.04

• UD kolunda diyalizat endotoksin düzeyinde azalma (0.16±0.26

EU/ml’ den 0.01±0.01 EU/ml’e düşüş (p<0.001); SD kolunda

benzer düzeyler (0.14 ± 0.23 EU/ml ve 0.15 ± 0.22 EU/ml, p=0.87)

45

HF kullanımı ile birleşik KV olay riskinde %39 azalma

(p=0.03).

46

UP diyalizat kullanımı ile birleşik KV olay riskinde

%45 azalma (p=0.04).

N=399

47 47

Diyabetik hastalar (n=160)

HF LF p

KV-olaysız sağkalım (%) 73.9 58.0 0.05

Tüm sağkalım (%) 60.5 41.6 0.02

KV sağkalım (%) 81.0 60.2 0.01

HF kullanımı ile birleşik KV olay riskinde %51 azalma

(p=0.03) (Yaş, cinsiyet, KVH öyküsü ve HD süresi ile düzeltilmiş Cox-

regresyon analizi)

Diyabetik hastalarda HF kullanımı ile daha iyi sağkalım

48 48

AVF olan hastalarda HF-UD kullanımı ile sağkalım en iyi

49

Çalışma öncesi HF ve LF kullanımı ile ilişki

Çalışma öncesinde de LF kullanıp, çalışma süresince

de LF kullananlarda en düşük sağkalım

50 50

High flux & low flux membran

HF kullanımı ile daha iyi beta-2 MG klirensi

AVF olan grupta HF kullanımı ile daha iyi hasta sağkalımı

HF kullanımı ile diyabetik hastalarda daha iyi sağkalım

Ultrapür & standard diyalizat

Ultrapür diyalizat kullanımı ile Epo ihtiyacında azalma

HD süresi 3 yıldan fazla olan hastalarda daha iyi hasta sağkalımı

AVF olan hastalarda HF-UD kullanımı en iyi sağkalım

51

KDOQI 2006 ABD 2003 High-flux (öneri)

CARI 2005 Avustralya 2005 -

KDIGO -

EBPG 2002 Avrupa 2007 Uzun dönem komplikasyonları

önlemek için high-flux

2009’da Yüksek riskli gruplarda

high-flux (MPO 2008)

Renal Association İngiltere 2009 High-flux (öneri)

Meta-analiz 2012

Çalışma No N RR (%95 GA)

Tüm nedenli mortalite 10 2915 0.95 (0.87-1.04)

Enfeksiyon ilişkili mortalite 3 2547 0.90 (0.71-1.14)

KV mortalite 5 2612 0.83 (0.70-0.99)

Prediyaliz beta-2 MG 6 2071 -12.1 (-15.8- -8.5)

Cochrane 2012

1948-2011, RKÇ, high-flux ve low-flux

Ultrapür diyalizat- metaanaliz (kontrollü)

53

Değişken Çalışma No Hasta no Değişim (%90 GA) P değeri

CRP (mg/L) 9 414 -4.38 (-7.47- -1.49 0.006

IL-6 (pg/ml) 9 278 -11.61 (-17.74- -5.49) <0.001

OxLDL (U/L) 2 166 -14.0 (-21.6- -6.83) <0.001

Albumin (g/dl) 4 176 0.25 (0.02-0.48) 0.03

Hemoglobin (g/dl) 5 206 0.13 (0.00-0.26) 0.05

Epo doz (U/hft) 5 206 -1188 (-2371- -4) 0.05

Susantitaphong P. NDT 2013